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ACTUALIZACIN
Regulacin
y desarrollo de la
respuesta inmune
A. Prieto Martna, J. Barbarroja Escuderoa, J. Monserrat
Sanza y M. lvarez-Mon Sotoa,b
a
Mecanismos de mantenimiento
de la tolerancia a antgenos propios
La tolerancia a antgenos propios es un proceso activo y requiere la presencia del autoantgeno. Los mecanismos que la
mantienen son redundantes y se producen a distintos niveles
de la diferenciacin en los linfocitos T y B.
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PUNTOS CLAVE
Mecanismos de mantenimiento de la tolerancia a
antgenos propios. La autotolerancia es un
proceso activo de diversos niveles de
diferenciacin en los linfocitos T y B: delecin
clonal, anergia clonal y difernciacin a clulas T
reguladoras negativas.
Expresin de molculas coestimuladoras de
membrana y solubles. Determina si el linfocito
que reconoce el antgeno responder al mismo y
cmo. Es inducida en las clulas presentadoras
de antgeno por la estimulacin de sus receptores
para patrones moleculares asociados a patgenos
(PAMP). Las molculas solubles son las citocinas
y quimiocinas, que son mediadoras de la
inmunidad natural y participan activamente
en la seleccin de la respuesta inmune
especfica.
Linfocitos T efectores. Se clasifican en linfocitos
Th1 productores de IFN-, Th2 productores
de IL-4 y Th3 productores de TGF-.
Linfocitos T supresores o reguladores negativos.
Cuando son activados a travs de su receptor
para el antgeno suprimen la activacin y la
proliferacin de otros linfocitos T. Son importantes
en la patogenia de enfermedades autoinmunes
y en la patogenia tumoral.
Delecin clonal
Las clulas B y T inmaduras, cuyos receptores reconocen autoantgenos en los rganos linfoides primarios (mdula sea
y timo, respectivamente), inician procesos de suicidio celular
por apoptosis1,2. Este proceso denominado seleccin negativa elimina las clulas T y B autorreactivas frente a autoantgenos de distribucin ubicua. Sin embargo, hay antgenos de
expresin tisular restringida (por ejemplo, la protena bsica
de mielina) que, al no ser expresados en clulas de estos rganos linfoides, no provocan la eliminacin de los linfocitos
T capaces de reconocerlos.
Medicine 2005; 9(33): 2189-2198
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Anergia clonal
Cuando las clulas B y T maduras autorreactivas reconocen
antgenos en ausencia de seales de coestimulacin se vuelven anrgicas y pierden la capacidad de respuesta frente al
antgeno3. Estas clulas anrgicas expresan molculas de Fas
en su superficie y cuando interaccionan con clulas que expresan FasL sufren apoptosis4. De este modo, la delecin
clonal tambin puede ocurrir en la periferia y afectar a clulas previamente anergizadas.
Molculas coestimuladoras
de membrana
Las APC proporcionan seales que coestimulan la activacin
de los linfocitos T a travs de la interaccin directa entre
molculas de su membrana citoplasmtica con las del linfocito T. Existen numerosas parejas de molculas que permiten la comunicacin bidireccional directa entre distintos tipos celulares. Dentro de las interacciones entre linfocitos T
y APC podemos destacar las de los correceptores CD4 y
CD8 con las molculas de histocompatibilidad, las uniones
entre CD80 y CD86 con CD28 y CTLA-4, y las uniones de
CD58 con CD2. Las interacciones de las molculas coestimuladoras de membrana con sus ligandos en el linfocito T
contribuyen a decidir si ste responder frente a los antgenos presentados o no, y tambin a la polarizacin del tipo de
respuesta de este linfocito T y su progenie clonal. Por tanto,
estas molculas son un mecanismo importante para el mantenimiento de la tolerancia a los antgenos propios, as como
en la polarizacin de las respuestas inmunes frente a patgenos.
Las APC, adems de presentar el antgeno estimulador
en sus molculas de histocompatibilidad, aportan seales coestimuladoras que son necesarias para la activacin y proliferacin del linfocito que reconoce el antgeno. Las seales
mejor caracterizadas son los ligandos de CD28, un correceptor de los linfocitos T. Estos ligandos son B7.1 (CD80) y
B7.2 (CD86) y son expresados por las APC profesionales8.
En ausencia de las seales coestimuladoras, el reconocimiento antignico no inducir la diferenciacin hacia linfocitos T
efectores, producindose de este modo la tolerancia a antgenos propios. Este mecanismo de seguridad previene la activacin de los linfocitos con autoantgenos que podra provocar respuestas inmunes inapropiadas que daaran los
tejidos propios.
Los distintos tipos de APC polarizadas, o un mismo tipo
de APC activadas por distintos patgenos, presentan diferentes patrones de expresin de molculas coestimuladoras
de membrana (por ejemplo, OX-40) y de secrecin de citocinas (por ejemplo, IL-10 e IL-12) que dirigen la diferenciacin de los linfocitos T reconocedores de antgenos en su superficie hacia una funcin cooperadora en la sntesis de
anticuerpos, o bien hacia una funcin proinflamatoria. As,
las clulas dendrticas (DC) activadas en presencia de la prostaglandina E2 (PGE2) tienden a inducir la activacin de linfocitos Th2.
Los sistemas de coestimulacin basados en molculas
de membrana y en factores solubles estn interconectados
entre s. La interaccin entre las molculas de superficie de
la clula accesoria (CD80 y CD86) con su ligando del linfocito novato (CD28) promueve la transcripcin del gen de
la IL-2 y estabiliza el ARNm de esta molcula9. En ausencia de coestimulacin a travs de CD28, el linfocito T no
produce IL-2 y se energiza, con lo que no se produce respuesta inmune frente al antgeno reconocido por el linfocito T.
La molcula CTLA-4 es expresada por los linfocitos T
despus de su activacin. Esta molcula compite con CD28
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por unirse a sus ligandos comunes CD80 y CD86, antagonizando las seales de coestimulacin transducidas por
CD28. Ha sido demostrado recientemente que el balance
entre CTLA-4 y CD28 unidos a CD80 o CD86 determina
si el linfocito tendr una respuesta reactiva (cuando predomina la unin de CD28) o se anergizar (cuando predomina la unin de CTLA-4). A travs de este mecanismo
CTLA-4 desempea un importante papel en el mantenimiento de la tolerancia a los antgenos propios en la periferia. Los ratones deficientes en CTLA-4 desarrollan enfermedades autoinmunes mortales. La neutralizacin de
CTLA-4 con anticuerpos no agregantes es capaz de inducir inmunidad antitumoral en animales de experimentacin
que han sido trasplantados con clulas tumorales. Recientemente se ha descubierto otro receptor coestimulador negativo o coinhibidor, la molcula PD-1, cuyo ligando es la
molcula macrofgica B7-H1.
Existen otras molculas de membrana que participan en
la coestimulacin de linfocitos T pertenecientes a subpoblaciones o estados de maduracin especfica. As, la expresin de OX-40 favorece la polarizacin de las clulas T reconocedoras de antgeno hacia un patrn de respuesta de
tipo Th210. En los ltimos aos se han encontrado molculas coestimuladoras de la familia del receptor de factor de
necrosis tumoral (TNF), como OX-40, y tambin otros de
la familia de las inmunoglobulinas, como la molcula coestimuladora inducible (ICOS) y los recientemente descubiertos receptor atenuados en linfocitos B y T (BTLA) y la
molcula de clulas T con dominios inmunoglobulina y
mucina (TIM-3)11.
El CD58 (LFA-3), otra molcula presente en las clulas
accesorias, interacta con el complejo CD2 del linfocito T y
provoca un incremento de la produccin de IL-1 en la clula presentadora y una coestimulacin de la respuesta inducida por la unin antgeno-receptor antignico en la clula T.
CD2 es la molcula responsable de que los linfocitos T y natural killer (NK) humanos formen rosetas con los hemates
de carnero.
Las molculas CD72 de la clula B son los ligandos de las
molculas CD5 de los linfocitos T y permiten la comunicacin entre estos dos tipos celulares. CD5 es un regulador negativo de la sealizacin a travs del receptor de clulas T
(TCR). Al disminuir la sensibilidad de la clula T a la estimulacin por TCR, el CD5 aumenta los umbrales de estimulacin necesarios para la activacin, asegurando as que
los linfocitos T con afinidad elevada por autoantgenos presentados por molculas de histocompatibilidad propias no
sean abiertamente autorreactivos. Dado que existe una subpoblacin de clulas B que tambin son CD5+, las uniones
CD5-CD72 permiten la comunicacin entre distintas clulas B.
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TNF
++
GM-CSF
++
IL-3
++
IL-4
++
IL-5
++
IL-10
++
IL: interleucina; IFN: interfern; TNF: factor de necrosis tumoral; GM-CSF: factor estimulante
de colonias grnulo-monocticas.
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. Los linfocitos Th1 productores de IFN- son los linfocitos con mayor potencial para cooperar con las clulas fagocticas.
Los macrfagos activados por linfocitos Th1 activan su
metabolismo oxidativo y producen agua oxigenada y especies
reactivas de O2 que peroxidan las molculas de los patgenos. Los macrfagos activados tambin producen xido ntrico y enzimas, y secretan citocinas y factores quimiotcticos que amplifican la respuesta inflamatoria reclutando a ms
clulas fagocticas para que penetren en el tejido infectado.
El macrfago activado presenta una gran actividad fagoctica
y procesa y presenta antgenos a linfocitos T efectores.
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Control de la
intensidad de la
respuesta y de su
terminacin
En la regulacin de la intensidad
de la respuesta inmune intervienen
diversos mecanismos. En primer
lugar, la disponibilidad de antgeno
para la reestimulacin de las clulas
antgeno-especficas supone un
mecanismo de limitacin de la respuesta y adecuacin de sta a la
cantidad de antgeno que llega a los
Fig. 2. La diferenciacin terminal de clulas B requiere CDOL y es dirigida por citocinas. TGF-: factor transrganos linfoides secundarios. En
formador de crecimiento beta; IFN: interfern; IL: interleucina.
segundo lugar, los linfocitos con
distintas especificidades antignicas compiten entre s por los recursos necesarios para su crecimiento que actan tambin como
to T citotxico (Tc) reconocen antgenos simultneamente
factores limitantes de la expansin de las clulas antgeno-esen la superficie de la misma clula presentadora, el linfocito
pecficas. En tercer lugar, poblaciones especficas de linfociTh expresa CD40L que aporta seales al linfocito Tc a tratos T con funcin reguladora negativa pueden suprimir de
vs de su ligando CD40. El linfocito Th tambin produce cimodo antgeno-especfico a las clulas que responden frente
tocinas como IL-2, IFN- y TNF-. Los linfocitos Th1 son
a un determinado antgeno.
los que tienen mayor potencial para cooperar con las clulas
citotxicas. Las clulas DC1 son las APC con mayor capacidad para estimular la citotoxicidad, ya que la IL-12p70 es un
Control de la respuesta inmune
factor que, adems de promover la polarizacin de los linfopor la presencia de antgeno
citos Th hacia la secrecin de IFN-, tiene efectos estimuladores directos sobre los linfocitos T citotxicos.
Cuando al inicio de la infeccin el patgeno crece y el tejido
infectado se inflama, las clulas dendrticas transportan canCitotoxicidad celular
tidades crecientes de antgeno a los rganos linfoides secundarios que recogen antgenos del tejido infectado. Estas canLos precursores de linfocitos T citotxicos son activados por
tidades crecientes de APC que presentan antgeno y aportan
APC profesionales que presentan antgenos en molculas de
seales coestimuladoras surten las crecientes necesidades de
histocompatibilidad de clase I en los rganos linfoides
estimulacin antignica de los clones antgeno-especficos en
secundarios. Estos precursores proliferan y dan lugar a un
expansin. As, la expansin clonal de las clulas antgeno-reclon de linfocitos T efectores citotxicos que abandonan el
activas es soportada por la emigracin masiva de APC prorgano linfoide secundario y desde la circulacin sangunea
cedentes del tejido infectado cargadas con antgenos del pase extravasan a los tejidos inflamados para buscar clulas
tgeno.
infectadas.
Tras la expansin clonal de las clulas T antgeno-espeLos linfocitos T efectores citotxicos (mayoritariamente
cficas y su diferenciacin en clulas efectoras, la eliminacin
linfocitos CD8) reconocen pptidos antignicos presentados
del agente infeccioso hace disminuir el aporte de los antgepor la clula diana y responden a esta estimulacin induciennos del patgeno a los rganos linfoides. La limitacin de la
do la muerte por apoptosis de la clula que les presenta el aninflamacin tambin reduce la capacidad coestimuladora de
tgeno. La induccin de apoptosis se realiza mediante liganlas clulas dendrticas que aportan antgenos al ganglio. Esta
dos de membrana y secrecin de grnulos en respuesta a la
disminucin en aporte antignico y coestimulacin inteestimulacin antignica por la clula diana. La molcula de
rrumpe la generacin de nuevas clulas T efectoras antgemembrana de los linfocitos T citotxicos FasL entrecruza las
no-especficas. La disminucin de la cantidad de antgeno en
molculas de Fas en la clula diana e induce la apoptosis por
los tejidos infectados induce la apoptosis de la mayora de los
linfocitos T efectores, pues stos dependen crticamente de
activacin de enzimas cistena-aspartasas (caspasas). El linfola reestimulacin antignica para el mantenimiento de su
cito Tc tambin exocita grnulos con perforinas que se poliviabilidad.
merizan en la membrana de la clula diana y vehiculizan la
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Regulacin homeostsica
El mantenimiento de un sistema inmune equilibrado se
debe en primer lugar a la competicin de los linfocitos por
la estimulacin antignica y coestimulacin por las APC.
En segundo lugar, a la existencia de una subpoblacin especializada de clulas T reguladoras. Y en tercer lugar a
una competencia de los linfocitos por los recursos compartidos de los tejidos linfoides. Esta competencia entre los
linfocitos T por los recursos que mantienen su crecimiento
homeostsico no es dependiente de su especificidad antignica.
Bibliografa
Goverman J, et al. T cell deletion in high antigen dose therapy of autoimmune encephalomyelitis. Science. 1994;263:1139-43.
Bcl-2 regulate T cell responses to model self and foreign antigens. Immunity. 1998;8:265-74.
cell priming by type -1 and type 2 polarized dendritic cells: the concept of a third signal. Immunology Today. 1999;20:561-7.
7. Maillard RB, Wankowicz-Kalinska A, Cai Q, Wesa A, Hilkens CM, Kapsennberg ML, et al. a-Type-1 polarized dentritic cells: a novel immunization tool with optimized CTLinducing activity. Cancer Research.
2004;64:5934-7.
Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coff8.
man RL. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J
Immunol. 1986; 136:2348-57.
2197
Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
10. De Jong EC, Vieira PL, Kalinski P, Schuitemaker JHN, Tanaka Y, Wie
renga EA, et al. Microbial compounds selectively induce Th1 cell-pro11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
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