Evidencia y prctica clnica de los probiticos para el

profesional de la salud

Tema de revisin

Dra. Virginia
Guarner

Robles,

Dr.

Francisco

Introduccin
Los recientes avances en secuenciacin gnica
nos han permitido explorar en profundidad la
estructura de las comunidades complejas que
colonizan el ser humano. Esta vida en comn
entre animales superiores y bacterias, fuente de
beneficios mutuos, se remonta a ms de tres mil
millones de aos. La estabilidad de dicha
simbiosis entre microorganismos y animal
hospedador lo largo de la evolucin se debe a la
ganancia que obtienen ambos miembros, en el
caso de que se trate de una relacin mutualista, o
slo uno de ellos en el caso de una relacin
comensal. En cambio, las relaciones de
parasitismo o infeccin, que entraan perjuicio o
dao para uno de los miembros en beneficio del
otro, no suelen ser estables en la evolucin de
las especies.
La lucha contra las infecciones mediante el uso
de antibiticos y vacunas, junto con las medidas
de higienizacin microbiana, sin duda deben
considerarse entre los mayores avances en la
historia de la medicina, refrendados por el
impacto sobre la esperanza de vida con un
descenso global de la mortalidad por causa
infecciosa. Sin embargo, estas medidas de
higienizacin ambiental, junto con otras como el
cambio de patrones dietticos, el aumento de la
tasa de cesreas o el descenso de la lactancia

materna, han supuesto un cambio en la

composicin y, en consecuencia, en la relacin
que mantenemos con el ecosistema que nos
coloniza. La relacin de simbiosis entre
microorganismos y animal hospedador est
siendo objeto de estudio, de forma que en los
ltimos aos se han adquirido suficientes
conocimientos para poder afirmar que las
comunidades microbianas que colonizan el
intestino desempean un papel importante en el
desarrollo de funciones de nutricin y defensa.
Por tanto, la microbiota intestinal podra
considerarse un rgano ms, perfectamente
integrado en la fisiologa del individuo. Se
sospecha que la prdida de diversidad bacteriana
puede estar en relacin con el aumento en la
incidencia de determinadas enfermedades
crnicas, ms notorio en pases desarrollados,
emergiendo un potencial abordaje, no slo
teraputico, sino preventivo, tratando de
restablecer el terico disbalance microbiano
perdido.

Funciones de la microbiota
intestinal
Las funciones primarias que desempea la
microbiota en el anfitrin se clasifican en
metablicas, defensivas y trficas. Los estudios
llevados a cabo con animales germ-free o con
colonizacin intestinal controlada proporcionan la
mejor evidencia cientfica sobre la contribucin de
la microbiota en la fisiologa del organismo
anfitrin u hospedador. Los animales axnicos o
germ-free
son
cepas
de
laboratorio,
generalmente murinas, que crecen y viven en
ambientes completamente estriles, y por tanto,
sin contacto con microorganismos ni colonizacin
microbiana de ningn tipo.
Las
funciones
metablicas
consisten
principalmente en la recuperacin de energa y
nutrientes de los alimentos. Si comparamos los
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ratones axnicos con los convencionales1,

podemos observar cmo los primeros presentan
menor desarrollo corporal, con rganos ms
pequeos, a pesar de una mayor ingesta de
alimentos. Estos cambios son reversibles al
realizar
trasplantes
de
microbiota
fecal
procedente de ratones convencionales. A nivel
humano, es conocido tambin que la colonizacin
bacteriana nos provee de una serie de rutas
metablicas para la sntesis de componentes
nutricionales elementales, incluyendo vitaminas y
aminocidos esenciales, que nuestro organismo
no tiene capacidad de sintetizar2. La microbiota
intestinal se compone mayoritariamente de
anaerobios estrictos, que extraen energa de la
fermentacin
sacaroltica
de
substratos
metablicos no digeribles, como carbohidratos
complejos
vegetales.
Derivado
de
esta
fermentacin se generan cidos grasos de
cadena corta (acetato, propionato y butirato) que
son utilizados directamente por los colonocitos,
obteniendo as entre el 60% y el 70% de sus
requerimientos nutricionales de estos productos
de fermentacin3. Los cidos grasos de cadena
corta permiten adems la acidificacin del medio
colnico, impidiendo el crecimiento de patgenos
bacterianos.
Las funciones defensivas aportadas por la
microbiota constituyen el denominado efecto
barrera: la presencia de bacterias comensales
que ocupan los nichos ecolgicos accesibles
previene la invasin de elementos microbianos
exgenos al ecosistema y evita su potencial
infectividad. Otro aspecto del efecto barrera es la
prevencin de sobrecrecimiento de especies
comensales con potencial patgeno. Es el caso
del Clostridium difficile, que es un comensal
saludable habitualmente, pero que despus del
uso de algunos antibiticos que desequilibran la
diversidad global de la microbiota, puede adquirir
una posicin dominante y producir toxinas que
alteran la barrera intestinal y generan lesiones de
la mucosa.

En relacin con las funciones trficas, cabe

destacar el papel de la colonizacin bacteriana
como motor fundamental de la induccin del
sistema inmunitario adquirido y de sus
mecanismos de regulacin, segn se ha venido
reconociendo a lo largo de las ltimas dos
dcadas. Los animales criados en condiciones de
asepsia estricta muestran atrofia del sistema
inmune de las mucosas (folculos linfoides de
tamao pequeo, escasez de linfocitos
intraepiteliales y de la lmina propia) y tambin
del sistema inmune sistmico4 (ganglios linfticos
de
menor
tamao,
bajo
nivel
de
inmunoglobulinas). Por tanto, parece que la
presencia de microbiota en el intestino interviene
de forma decisiva en el desarrollo y maduracin
del sistema inmune. El intestino humano
constituye la principal barrera de contacto con el
medio externo, sobre cuya superficie tienen lugar
los fenmenos de reconocimiento inmunolgico,
en base a los cuales el sistema inmune ser
capaz de distinguir entre patgenos potenciales o
flora comensal o saprofita. Por otro lado, sobre
esta barrera tiene lugar el contacto con los
antgenos del medio externo, entre ellos, los
alimentarios.

Composicin y estructura de
la microbiota intestinal
humana
A lo largo de los ltimos aos, se han introducido
diversas tcnicas de biologa molecular para
identificar y caracterizar las bacterias no
accesibles mediante cultivo. Las nuevas
tecnologas estn proporcionando informacin
muy novedosa sobre el ecosistema del intestino.
La ventaja de las tcnicas de secuenciacin de
alto rendimiento es su independencia del
aislamiento y cultivo en medios de laboratorio,
permitiendo una visin global a travs del anlisis
del material gentico presente en el medio que se
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quiera estudiar. Esta visin ms amplia permite

una descripcin detallada de los diferentes
miembros que forman la comunidad bacteriana y
de su abundancia relativa5. Antes de la llegada de
las citadas tcnicas de secuenciacin, el estudio
de la composicin bacteriana mediante
aislamiento y cultivo nos aportaba una visin
limitada de la diversidad de especies en la
microbiota
intestinal
(figura
1).
El
desconocimiento
de
los
requerimientos
nutricionales de determinados subgrupos de
bacterias y, por ende, la dificultad de cultivarlos
imposibilita en gran manera su identificacin y
caracterizacin taxonmica. Los nuevos mtodos
de abordaje han llevado a acuar el trmino
metagenmica, ya que permiten el estudio directo
de todo el material gentico contenido en las
muestras que se obtienen de un determinado
nicho ecolgico6, y por tanto obvian la necesidad
de aislamiento y cultivo individual de los distintos
miembros. El metagenoma se describe como el
conjunto de todo los genes de distintos individuos
que influyen una comunidad ecolgica.

Figura 1. El estudio del ecosistema intestinal por cultivo y

aislamiento de bacterias ha sido el enfoque tradicional, pero
proporciona una visin muy incompleta sobre el perfil gobal de las
comunidades microbianas del intestino humano. Las tcnicas de
metagenmica superan esas limitaciones (Foto obtenida por la Dra.
Alicia Murcia, VHIR - Barcelona).

La aproximacin ms comn consiste en la

extraccin del ADN de una muestra biolgica,
seguida de la amplificacin y secuenciacin de
los genes que codifican la subunidad 16S del

ARN ribosomal. El gen 16S es comn a todas las

bacterias y contiene regiones constantes y
variables; por tanto, las similitudes y diferencias
en la secuencia de nucletidos del gen 16S
permiten la caracterizacin taxonmica precisa
de las bacterias que componen una comunidad.
La caracterizacin del perfil taxonmico se basa
en la comparacin de las secuencias del gen 16S
en la muestra a estudiar con las secuencias de
referencia en bases de datos. De este modo, las
secuencias se pueden clasificar a nivel de
gnero, especie y cepa, y con ello se determina
la biodiversidad de especies en la muestra y, por
tanto, la riqueza en formas de vida del
ecosistema del que proviene la muestra.
Existe un abordaje todava ms complejo y
completo, que consiste en la secuenciacin de
todo el ADN presente en una muestra. El
abaratamiento del coste de las tcnicas de
secuenciacin, junto con el desarrollo de la
genmica computacional, ha hecho posible el
anlisis de mezclas complejas de ADN. De la
informacin generada se puede inferir no slo
informacin taxonmica (biodiversidad), sino
tambin
las
propiedades
funcionales
y
metablicas presentes en una comunidad
bacteriana mediante transcriptmica.
A pesar de que antes del nacimiento nuestro
organismo permanece en condiciones estriles,
poco despus de nacer comienza la colonizacin
bacteriana del mismo, que va a forjarse hasta
aproximadamente los 2-3 aos. A partir de
entonces, cada individuo posee un microbioma
nico, y estable a lo largo del tiempo. El patrn
de colonizacin es un proceso dinmico, que
viene determinado en parte por el genotipo
individual, ya que se sabe que la microbiota de
dos gemelos que no conviven posee ms
semejanzas entre s que entre dos individuos que
conviven juntos. Por otro lado, existen factores
epidemiolgicos y ambientales, como el
nacimiento por cesrea o por va vaginal, la
lactancia materna y factores meramente
probabilsticos o estocsticos.
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Diversidad de la microbiota intestinal

humana
Durante los ltimos aos, dos grandes proyectos
a gran escala han llevado a cabo la tarea de
descifrar la estructura y funciones de la
microbiota intestinal humana, as como sus
relaciones con la salud y la enfermedad. El
Proyecto MetaHIT, financiado por la Unin
Europea bajo el amparo de The International
Human Microbiome Consortium, ha estudiado la
microbiota intestinal en 700 individuos abordando
su implicacin en trastornos metablicos
(obesidad, diabetes tipo 2) y en inflamacin
intestinal. El Human Microbiome Project,
subvencionado por los National Institutes of
Health Norteamericanos ha estudiado la
microbiota en diversas localizaciones (boca,
fosas nasales, piel, tracto genital, intestino, etc.)
de 300 individuos definidos como sanos.
Se sabe que, de las 55 divisiones a nivel de phyla
del domino Bacteria identificadas en el medio
terrestre, nicamente entre 7 y 9 colonizan el ser
humano7, aunque encontramos tambin Archaea,
Virus y formas eucariotas (levaduras y
protozoos). La gran mayora de las bacterias
(90%) pertenecen a dos divisiones, Bacteroidetes
y Firmicutes, y el resto son Proteobacteria,
Actinobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobia y
Cyanobacteria
(figura
1B).
Bacteroides,
Faecalibacterium y Bifidobacterium son los
gneros ms abundantes en la microbiota
humana, aunque su abundancia relativa es muy
variable entre individuos. Dentro del dominio
Archaea encontramos representacin de muy
pocas especies, en su mayora pertenecientes a
Methano brevibactersmithii.
Si estudiamos estratos taxonmicos ms
profundos, a nivel de especie, encontramos
mucha ms diversidad a expensas de una gran
variabilidad bacteriana interindividual, de forma
que podemos considerar que cada individuo es
anfitrin de un perfil bacteriano nico7. Adems,
el espectro de comunidades bacterianas de la luz

intestinal vara desde el ciego hasta el recto, de

forma que hay diferente composicin bacteriana
dentro de un mismo individuo, segn analicemos
una u otra regin del colon. Sin embargo, cuando
estudiamos la microbiota asociada a la mucosa,
su composicin es relativamente estable desde el
leon terminal hasta el recto.
Adems de las diferencias interindividuales,
tambin se reconocen variaciones o fluctuaciones
de la composicin bacteriana en la muestras de
un mismo individuo. Se piensa que factores como
la dieta, la ingesta de frmacos, los viajes o el
mismo hbito deposicional, condicionan la
variabilidad de la composicin de la microbiota a
lo largo del tiempo. Un estudio8 recogi muestras
de tres ubicaciones diferentes del organismo
(intestino, boca y piel) de dos individuos sanos, a
lo largo de un perodo de 15 y 6 meses,
respectivamente. Las conclusiones revelaron que
la diferencia entre las tres ubicaciones tiende a
mantenerse estable a lo largo del tiempo, pero
dentro de la misma localizacin corporal se
detect una gran variabilidad en la composicin a
lo largo del tiempo. A nivel de especie, son muy
pocas las que constituyen un ncleo estable o
permanente, ya que nicamente el 5% de las
especies detectadas en muestras fecales se
mantenan presentes en todas las muestras
tomadas a lo largo del tiempo en un mismo
individuo8.
El anlisis del gen 16S en muestras fecales en
una cohorte de nios y adultos sanos
procedentes de tres reas geogrficas distintas
(zona amaznica de Venezuela, poblados rurales
de Malawi y poblacin urbana de Estados
Unidos) demostr grandes diferencias en la
composicin y biodiversidad bacteriana entre la
poblacin norteamericana y las otras dos
poblaciones con menos desarrollo econmico y
social9. El anlisis grfico de composicin por
coordenadas principales discrimina claramente
las muestras procedentes de Estados Unidos de
las de las otras dos regiones (Malawi y
Venezuela). Se constat adems en las tres
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poblaciones que la diversidad bacteriana se

incrementa con la edad, pero en las muestras
procedentes de Estados Unidos se alcanza
menos diversidad en comparacin con los otros
dos grupos. Las diferencias entre poblaciones
desarrolladas y no desarrolladas se relacionan
con diferentes factores de exposicin ambiental
(transmisin vertical y horizontal), as como con
patrones dietticos9.

taxonoma bacteriana, el perfil gentico funcional

expresado por la comunidad bacteriana es
bastante similar en individuos sanos11. Este
concepto parece clave a la hora de definir un
ecosistema bacteriano sano, es decir, un
ecosistema ser tanto ms normal cuanto ms
se parezca su perfil funcional a un patrn
definido.

El metagenoma y los enterotipos

El anlisis metagenmico practicado sobre
muestras fecales de una cohorte europea de
adultos identific un total de 3,3 millones de
genes no redundantes10. Dicho estudio permiti
adems establecer el primer catlogo de genes
microbianos procedentes del intestino humano
(figura 2). Se estima que cada individuo alberga
una media de 600.000 genes en el tracto
gastrointestinal, y 300.000 genes son comunes al
50% de los individuos. De los genes
identificados, el 98% son bacterianos, y se
describieron entre 1.000 y 1.150 especies
bacterianas, con una media por individuo de 160
especies10. Los genes descritos pueden
agruparse funcionalmente en razn a las
protenas que codifican, de manera que se
identificaron aproximadamente 20.000 funciones
biolgicas relacionadas con la vida de las
bacterias en el hbitat intestinal humano. Algunas
de ellas son necesarias para la autonoma
bacteriana,
como
las
principales
rutas
metablicas
(metabolismo
hidrocarbonado,
sntesis de aminocidos), o la propia expresin
gnica (ARN y ADN polimerasas, ATP sintasa).
Otros genes codifican protenas de funciones
necesarias para la vida de las bacterias dentro
del tracto gastrointestinal, es decir protenas
relacionadas con la adhesin a clulas del
husped (colgeno, fibringeno, fibronectina) o
con el aprovechamiento de azcares derivados
de los glucopptidos secretados por clulas
epiteliales. Curiosamente, a pesar de la gran
variabilidad interindividuo en trminos de

Figura 2. La composicin del ecosistema intestinal humano incluye

bacterias, arqueas, virus/fagos, protistas y levaduras. Aun as,
desconocemos la filogenia de un porcentaje importante de las
secuencias genticas que se obtienen al estudiar una muestra
humana (figura original elaborada con datos publicados por Qin et
al, Nature. 2010).

El ecosistema intestinal humano puede

clasificarse en torno a tres grupos de acuerdo la
abundancia
relativa
de
tres
gneros12:
Bacteroides (enterotipo 1), Prevotella (enterotipo
2) y Ruminococcus (enterotipo 3). Estos grupos
han sido denominados enterotipos y su
descripcin sugiere que las variaciones entre
individuos
estn
estratificadas.
Esta
categorizacin parece independiente de sexo,
edad, nacionalidad o ndice de masa corporal.
Dichos hallazgos han sido descritos en el seno
del proyecto MetaHIT y sobre poblacin europea,
americana y japonesa. La base para este
agrupamiento es desconocida; sin embargo, se
especula con que pudiera estar relacionado con
patrones dietticos de larga evolucin, ya que el
enterotipo con predominancia del genero
Bacteroides o tipo 1 ha sido asociado con dieta
rica en protenas y grasa, en contraposicin al
enterotipo tipo 2 (predominancia del genero
Prevotella), ms asociado al consumo de fibras e
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hidratos de carbono13. En el estudio basado en el

anlisis de muestras fecales en una cohorte de
nios y adultos sanos procedentes de la zona
amaznica de Venezuela, reas rurales de
Malawi y Estados Unidos9, se encuentra la misma
agrupacin por enterotipos en poblaciones
originarias de las reas subdesarrolladas; sin
embargo, al incluir la poblacin procedente de
Estados Unidos esta clasificacin pierde
consistencia,
aprecindose
predominio
abrumador del enterotipo Bacteroides sobre el
enterotipo Prevotella. Por otro lado, parece que
en la poblacin infantil la clasificacin por
enterotipos no tiene lugar9.

Disbiosis, enfermedad y
potenciales aplicaciones
teraputicas
La disbiosis se describe como una desviacin de
la normalidad en la composicin de la microbiota
intestinal. Distintas patologas se ven asociadas a
cambios en la composicin de la microbiota
intestinal, si bien el hecho de la asociacin no
implica necesariamente causalidad, pudiendo ser
estos hallazgos consecuencia de la propia
enfermedad. Para establecer un papel etiolgico
se precisa de estudios de intervencin y
seguimiento, con restauracin de la diversidad o
composicin tericamente perdida. Los estudios
con ratones gnobiticos proporcionan un
escenario idneo para profundizar en este tipo de
cuestiones. Distintas lneas de investigacin
sugieren el papel de la microbiota intestinal en
patologas muy diversas, incluyendo el sndrome
metablico, hgado graso no alcohlico, diabetes
tipo 2, dislipemias, obesidad, enfermedad
inflamatoria intestinal, sndrome del intestino
irritable, trastornos de la conducta tipo autismo,
etc. El espectro de posibilidades es muy amplio y
los datos todava son poco consistentes, pero a

corto plazo se espera tener informacin precisa

gracias a las nuevas tecnologas.
La identificacin de estados o rasgos de disbiosis
bien definidos, sean causa o consecuencia del
estado patolgico, proporcionar la informacin
necesaria para disear y desarrollar estrategias
de reparacin del ecosistema microbiano
intestinal con potencial teraputico. Los
abordajes que actualmente se consideran seran
mediante antibiticos, prebiticos, prebiticos, o
trasplante de flora fecal. Cualquier aproximacin
teraputica que intente devolver un orden
microbiolgico supuestamente perdido ha de
realizarse desde una ptica de ecologa
bacteriana, es decir, tratando de restaurar grupos
bacterianos y no cepas aisladas14, tal como se ha
demostrado en modelos animales15. Este
concepto se refuerza con el trasplante de flora
fecal, con evidencia de eficacia en ms del 90%
en casos de colitis por Clostridium difficile
refractaria, en comparacin con el tratamiento
estndar con vancomicina oral16.
Un estudio reciente llevado a cabo sobre
individuos con sndrome metablico y controlado
contra placebo, procedi a la infusin de flora
fecal procedente de individuos sanos de
constitucin delgada, y consigui mejorar el perfil
de resistencia insulnica a los pocos das de
dicho trasplante17. Las implicaciones clnicas de
estos cambios, as como su estabilidad a lo largo
del tiempo, precisan de ms estudios, aunque es
claro que este abordaje emerge como una nueva
va teraputica. En el caso de otras patologas,
como la enfermedad inflamatoria intestinal, existe
escasa evidencia de su eficacia, con nicamente
series de casos aplicados en su mayora a
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
tipo colitis ulcerosa. No estn definidas todava ni
la preparacin ni la va de administracin del
trasplante fecal en humanos, y est claro que no
es un procedimiento exento de riesgos. Sin
embargo, estos primeros pasos confirman la
nocin de que recobrar equilibrio en el
ecosistema intestinal puede servir para prevenir o
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combatir algunas patologas, y probablemente

llevarn a la seleccin de consorcios bacterianos
bien caracterizados para su uso en indicaciones
clnicas definidas.

Probiticos y prebiticos
Existe ya experiencia dilatada en el uso de
probiticos y prebiticos para determinadas
indicaciones de salud. Los probiticos y los
prebiticos pueden optimizar la relacin de
simbiosis entre la microbiota y el organismo
anfitrin u hospedador. Muchas cepas de
probiticos mitigan la inflamacin de la mucosa
intestinal modulando la respuesta a las
agresiones (figura 3). Este tipo de intervenciones
no pretende cambios radicales en el ecosistema
intestinal, pero s resolver problemas de salud
puntuales en relacin con complicaciones o
desequilibrios de caracter agudo, como por
ejemplo las diarreas infecciosas (virales o
bacterianas) y los trastornos inducidos por el uso
de antibiticos.

un lugar cada vez ms importante en nutricin y

medicina. Los expertos de Cochrane han
publicado ya 21 revisiones sistemticas sobre
este tema. Un rea principal de aplicaciones de
probiticos y prebiticos ha sido la prevencin y
el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
Hay amplia evidencia cientfica que documenta la
eficacia de determinadas cepas probiticas en
procesos agudos del aparato digestivo. Algunas
de estas indicaciones ya forman parte de la
prctica clnica. La Organizacin Mundial de
Gastroenterologa (WGO) ha publicado una gua
prctica sobre el uso de probiticos y prebiticos
en gastroenterologa. La gua de la WGO fue
elaborada
por
un
grupo
de
expertos
internacionales y traducida a distintos idiomas, de
modo que est disponible en la pgina web de la
organizacin en sus versiones inglesa, francesa,
espaola,
portuguesa,
rusa
y
china
(http://www.worldgastroenterology.org/globalguidelines.html). Es interesante resaltar que la
gua clnica incluye tablas con las indicaciones
concretas
que
pueden
beneficiarse
del
tratamiento con probiticos especficos a dosis
adecuadas, evitando por tanto recomendaciones
generalizadas que no tienen fundamento
cientfico.

Conclusiones

Figura 3. Diversas cepas de probiticos ejercen efectos

antiinflamatorios sobre la mucosa intestinal humana. La figura
muestra la expresin de genes inflamatorios en mucosa intestinal
humana control (primera tres columnas), mucosa inflamada (tres
columnas) y mucosa inflamada e incubada con cepas Lactobacillus
plantarum o de Bifidobacterium lactis (columnas restantes) (Seccin
de la figura publicada por Bauerl et al, Genes Nutr. 2013).

Las nuevas tcnicas de secuenciacin, junto con

el desarrollo de nuevas herramientas de anlisis
computacional, han permitido la descripcin en
profundidad de la composicin bacteriana del
ecosistema intestinal humano, as como el
conocimiento de las funciones que tal comunidad
aporta al husped. Los siguientes pasos incluyen
la identificacin de los cambios que puedan estar
asociados a determinados estados patolgicos,
con el objeto de restaurarlos y restablecer la
salud.

El uso adecuado de bacterias vivas capaces de

inducir efectos beneficiosos (probiticos) ocupa
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Bibliografa
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