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Genetica Psiquiatria PDF
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Introduccin.
La idea de la heredabilidad de las enfermedades y trastornos mentales est
presente desde los albores de la Psiquiatra y, particularmente, en el
momento que sta se integra como una rama del saber mdico. Ya Esquirol y
Baillarguer haban planteado que las enfermedades mentales, tal y como
eran concebidas en su tiempo, tenan o podan tener un componente hereditario aunque fue Benedict August Morel (1809-1873) el autor que, con su teora de la degeneracin, promueve la idea de la importancia bsica de la
herencia en la aparicin de estos trastornos.
Morel public su "Trait des dgnerescences..." en 1857. En este libro, y a
propsito del aumento de enfermedades mentales que observa en Francia,
plantea una relacin entre este hecho y la aparicin de "rasgos degenerativos" en la poblacin (sana y enferma) que hay que atajar si no se quiere que
se extienda sin remedio.
Las ideas de Morel tienen su antecedente en la obra de Prosper Lucs,
"Trait de l'heredit naturelle" publicada en 1847-1850. Para Morel, en resumen, las enfermedades mentales son expresin de una constitucin anormal
del organismo condicionada por una herencia cargada de rasgos defectuosos. Estos rasgos pasaran reforzados a la generacin siguiente y se produci-
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ra una lenta pero inexorable degeneracin que afectara cada vez a capas
ms amplias de la poblacin. La enfermedad mental sera, por tanto, algo
orgnico, hereditario y progresivo en su extensin y en su profundidad.
Tras Morel, uno de los primeros tratados de Psiquiatra que plantean la
predisposicin hereditaria como una de las causas bsicas en la etiologa de
los trastornos mentales es la obra de Henry Maudsley (1835-1918) titulada
"The Physiology and Pathology of Mind", publicada en 1867.
Para Maudsley una parte sustancial de las enfermedades mentales es de
causa hereditaria o, al menos, pueden detectarse en ella factores hereditarios. Citando a Morel hace buenas las cifras de ste de que la proporcin
puede llegar a ser de nueve de cada diez casos. Pero matiza a) que esta
herencia es compleja y que, en lo que hoy llamaramos "factores de riesgo",
pueden hallarse antecedentes de otras enfermedades (no especficamente de
la enfermedad mental heredada), b) que lo que se hereda va a aparecer en
muy diversos grados de intensidad y c) que para que esta "predisposicin"
se actualice como trastornos mental concreto han de actuar circunstancias
(adversas) que lo desencadenen, aunque en ocasiones la locura aparecer a
pesar de que dichas circunstancias ambientales sean perfectamente favorables. Maudsley considera que el hecho de que los antecedentes familiares
pudiesen presentar patologas mentales o nerviosas que no eran las que despus aparecan en los descendientes era una seal ms de que la naturaleza
de la enfermedad mental era nica y que las formas clnicas solo eran variaciones patoplsticas de este nico trastorno.
En 1871 y 1872, Theodule Ribot (1839-1916) public una monografa que
abordaba el problema de la relacin que podra existir entre la herencia fisiol gica (entendiendo por tal el hecho de que "todos los seres vivos tienden a
repetirse en sus descendientes", constituyendo as lo que Ribot denomina la
"identidad de la especie", complementaria a la identidad del individuo) y la
herencia psicolgica. Esta ltima estara constituida por "la transmisin hereditaria de las facultades mentales, considerada en sus fenmenos, en sus leyes,
en sus consecuencias y sus causas".
La herencia psicolgica est, para Ribot, ntimamente ligada a la herencia
fisiolgica. Aunque se deba a la herencia fisiolgica la transmisin de la conformacin externa e interna del cuerpo humano, las formas de ser, la idiosincrasia particular de cada individuo, los rasgos de su carcter, sern algunos
de los aspectos psicolgicos que pasarn de padres a hijos igualmente por
va seminal. De esta forma los dficits y las alteraciones estructurales y funcionales se transmiten de generacin en generacin. Asimismo Ribot pensaba que se heredaran los rasgos patolgicos adquiridos en vida de los
padres, propugnando de esta manera una especie de lamarckismo ingenuo,
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de Psiquiatra de Berln, en el primer cuarto del siglo xx. La interaccin herencia-ambiente propugnada por Luxemburger estaba, como es sabido, representada grficamente por una curva asinttica a un eje de coordenadas en el que
el eje de abscisas representara al ambiente y el de ordenadas a la herencia.
Pero la neurobiologa actual ha dejado claro que los mecanismos moleculares de la herencia son determinantes para poder comprenderla. La idea bsica
es que no se heredan las conductas, lo que se hereda es el ADN que codifica
protenas. Los genes que se expresan en las neuronas codifican protenas que a
su vez determinan el desarrollo, el mantenimiento y la regulacin de los circuitos nerviosos que constituyen la base de todos los aspectos de la conducta. Los
circuitos nerviosos estn a su vez compuestos de mltiples neuronas, cada una
de las cuales expresa un conjunto especial de genes que dirige la produccin de
protenas especficas. Este mecanismo presentar complejidades crecientes en
la medida que los circuitos neuronales implicados en la produccin de una
conducta sean ms complejos (y se supone que a conductas ms complejas se
corresponden circuitos neuronales ms complejos) y por tanto crecer el
nmero de protenas estructurales y reguladoras que debern ser codificadas.
As en animales simples un nico gen puede regular una sola conducta.
En el ser humano esto es impensable (tambin en los animales mas complejos) y los rasgos de la conducta es seguro que dependern de la codificacin
protenica llevada a cabo por mltiples genes. Adems podrn producirse
diferencias sutiles y matices, no solo por la presencia o ausencia de un gen,
sino por el grado en que los diferentes productos gnicos se expresen en un
individuo y en una situacin concreta (aqu tambin la influencia del
ambiente habr de ser tenida en cuenta).
De todas formas es preciso mantener una cierta prudencia cuando se
hacen afirmaciones radicales sobre la potencialidad explicativa de la conducta que tendr la investigacin gentica. Ya en 2000 Guillian, Kandel y Jessell aventuraban que la secuenciacin del genoma humano "modificara
radicalmente la teora y la prctica de todos los campos de la medicina
incluida la neurologa y la psiquiatra" y mencionaban, como un ejemplo
prometedor, que la variacin en el nmero de secuencias repetidas en el
seno del gen que codifica el receptor D4 de la dopamina aporta una contribucin importante a la varianza gentica global que caracteriza a la conducta
buscadora de sensaciones.
Efectivamente es un buen ejemplo de cmo la complejidad del fenotipo
definido "conducta buscadora de sensaciones", con muy serios problemas de
modelizacin animal, puede constituir un obstculo aadido a la exactitud
de interpretaciones lineales de la relacin entre expresin gnica y conducta
(aunque se excluya explcitamente la intencionalidad en la gnesis de sta).
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los genes sobre el fenotipo a nivel del organismo, comenzaron a desarrollarse a finales del siglo XX (Bilban y cols, 2000) y han sido analizados en
profundidad en cuanto a sus posibilidades en la investigacin de la genmica de las enfermedades mentales por el grupo de la Universidad de California y del Stanford Human Genome Center (Bunney y cols, 2003). Las
conclusiones a las que llegan son esperanzadoras y apuntan a que estas tcnicas podrn propiciar investigaciones que proporcionarn datos inestimables para el diagns tico precoz (o premrbido) de los trastornos
psiquitricos, identificar genes o caminos para objetivos especficos de
potenciales molculas teraputicas, predecir la respuesta de un individuo al
tratamiento (y por tanto el riesgo de resistencias) e, incluso, iniciar la posibilidad de prevenir la enfermedad mediante estrategias de prevencin adecuadamente fundamentadas y de terapia gnica.
Es en esta lnea en la que se inscribe la naciente farmacogenmica de los
medicamentos psicotropos. La farmacogentica, definida como "el estudio
de las diferencias interindividuales, genticamente determinadas, de la respuesta teraputica a los frmacos as como de la susceptibilidad, igualmente individual, a los efectos adversos de los mismos" (Lerer, 2002) va a
dar paso a la farmacogenmica de los psicofrmacos, en la cual la informacin obtenida tras la secuenciacin del genoma humano y el empleo de tcnicas es tad s ticas aplicadas a est a nu ev a s ituacin, q ue mejoran
sustancialmente las deficiencias de los estudios de casos y controles utilizados en la investigacin farmacogentica "clsica", ya nos ofrecen la posibilidad d e controlar los anteriores es tud ios m ed iant e un p ro ces o d e
estratificacin que determine la frecuencia de alelos de los marcadores, al
margen de los fenotipos, en cada grupo (casos y controles). Este procedimiento denominado "control genmico" no se ha utilizado an en estudios
de farmacogenmica pero no cabe duda que representa una importante
opcin de futuro (Malhotra, 2002).
En resumen puede decirse que la nueva generacin de estudios de gentica molecular en psicofarmacologa nos ofrece la posibilidad de recoger
DNA en pacientes incluidos en ensayos clnicos amplios, seleccionar los polimorfismos del nucletido nico (single nucleotide polimorphism o SNPs, que se
define como "la diferencia entre los individuos en una nica base de la
secuencia genmica, que es en la que ms frecuentemente se da la variacin
gentica") que ocurre en cada gen que se expresa en el SNC y comparar y
contrastar las frecuencias de SNPs en respondedores y no respondedores (o
en pacientes que presentan efectos secundarios frente a los que no los presentan). Las posibilidades que se abren, desde estas perspectivas, no cabe
duda que son apasionantes.
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desempear funciones de codificacin de protenas similares a las que intervienen en algunos procesos patolgicos humanos (protena precursora del
beta-amiloide, presenilina, proteina tau o neuroserpina). La facilidad que
plantean estas dos especies frente a la complejidad de los ratones (sin ir ms
lejos) hace de una mosca y de un nematodo modelos de investigacin tiles
y, sin duda, proveedores de resultados importantes. Pero como dice el
mismo Niremberg "solo en los seres humanos pueden explorarse los factores
psicolgicos y sociales que influyen sobre la conducta". Y hemos de tomar
esta declaracin como algo que expresa la sensatez y el sentido de la realidad de un cientfico pero al mismo tiempo como una seal, no por inequvoca menos clara, de la indigencia de una ciencia que an no puede definir
en trminos operativos (ni mucho menos con una definida coherencia y fundamentacin terica) que es eso de "lo psicolgico" y de "lo social".
No obstante, y referidos a campos especficos de la psiquiatra como es el
caso de las adicciones, estn pareciendo trabajos que proponen el desarrollo
de un aspecto de la gentica a la que se llamara "psicogenmica" y que abarcara los procesos de aplicacin de las herramientas de la genmica y la protemica buscando el mejor entendimiento de los sustratos biolgicos de la
conducta normal y patolgica (Nestler, 2000; Netsler, 2001). Las posibles
aplicaciones de la psicogenmica al estudio del substrato cerebral de las
adicciones se estructurara en dos reas: a) la identificacin de genes que
implican riesgo de adiccin; b) identificacin de genes y protenas que contribuyen a la regulacin de la recompensa, motivacin y cognicin en circunstancias normales y en los estados anormales que caracterizan al estado
de adicin. La transmisin gentica de la vulnerabilidad ante las adicciones
est bien documentada por los datos epidemiolgicos que ofrecen cifras de
entre el 40% y el 60% de riesgo para el alcohol, cocana y opiceos (Nestler,
2000) sin embargo no hay an pruebas genticas en relacin con el tabaco y
otras formas de conducta compulsiva (comida, sexo o juego). En cualquier
caso no se ha conseguido an la identificacin del gen responsable, probablemente porque se trate de varios (o muchos) actuando sinrgicamente y de
las cuales cada uno sera responsable de un pequeo porcentaje de la vulnerabilidad total resultante. Las estrategias de investigacin ms plausibles
parecen ser, o bien la investigacin de genes candidatos en modelos animales de adiccin, o bien la investigacin en poblaciones muy amplias de adictos y no controles no adictos. Una tercera va sera la investigacin de
posibles niveles anormales de RNA mensajero o protenas en tejidos cerebrales de pacientes (similar a lo que se ha intentado en la esquizofrenia).
En esta misma direccin se encuentra el ms reciente trabajo de Rohlff y
Hollis (2003). Estos autores sugieren que la investigacin de los mecanismos
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Los problemas y las posibilidades de la investigacin gentica en psiquiatra: los endofenotipos y el ambioma.
Es bien conocido que la investigacin de la heredabilidad de los trastornos
psiquitricos tropieza con dos dificultades principales que son, por as
decirlo, previas a los problemas de la investigacin en s. Estas dos dificultades son, en primer lugar, la falta de validez de los sistemas de clasificacin
de las enfermedades psiquitricas, problema complejo que no solo afecta a
las clasificaciones en cuanto tales, sino que apunta a una cuestin previa
como es el concepto mismo de lo que es o no es un trastorno psiquitrico y
en qu medida dicho concepto de "trastorno" es identificable o no al concepto mdico de "enfermedad" con el que opera la investigacin gentica en
medicina. La idea de que los fenotipos psiquitricos, en cuanto aspectos
observables de los citados trastornos, no son especficos remite a su vez a la
circunstancia (que he sealado en otras ocasiones como necesitada de una
cuidadosa investigacin) de que, en psiquiatra, los fenotipos estn basados
en la presencia de sntomas en cuanto fenmenos y no en la tipificacin de
signos en cuanto alteraciones orgnicas especficas y objetivables.
La segunda dificultad, aadida a la primera, es la presuncin probable de
que, para los trastornos psiquitricos, la relacin fenotipo-genotipo es compleja y no lineal y que no es posible establecer dicha relacin, en parte por la
mencionada complejidad y en parte porque operamos con fenotipos (incluso
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