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disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

Aspectos bsicos de la Fibrosis Qustica*

Luis E. Vega-Briceo, Ignacio Snchez
Departamento de Pediatra.
Pontificia Universidad Catlica de Chile.
Resumen
Los avances en torno al conocimiento de la protena de regulacin de transmembrana de la fibrosis
qustica (CFTR) han permitido entender mejor la fisiopatologa de sta enfermedad y la compleja
relacin genotipo-fenotipo. Los diversos fenotipos clnicos estn influenciados no slo por la clase
de mutacin registrada, sino tambin por factores ambientales y probablemente otros genes
reguladores. CFTR regula la composicin y cantidad de lquido en el epitelio de la va area,
primariamente por su accin sobre el cloro, pero tambin regula diferentes canales y transporta otras
molculas. Adems, CFTR regula una respuesta inflamatoria frente a bacterias como Pseudomona
aeruginosa y Staphylococcus aureus. Es probable que todos estos factores influyen en la historia natural
de la FQ de cada paciente. El entendimiento de los aspectos bsicos y sus implicancias clnicas podra
brindar futuras y nuevas aproximaciones terapeticas.
Palabras Claves: Fibrosis Qustica, fisiopatologa, inflamacin, nios.

INTRODUCCION
La Fibrosis Qustica (FQ) es la enfermedad autosmica recesiva
letal ms frecuente en la raza caucsica; de evolucin crnica,
progresiva y compromiso multisistmico, presenta grandes
variaciones fenotpicas segn los diversos grupos tnicos
estudiados. Si bien es cierto que existe un incremento en el
nmero de casos reportados en Chile, el promedio de
sobrevida an no es ni siquiera la mitad de lo reportado en
Estados Unidos, en donde se estima cercano a los 40 aos;
ello representan el doble de lo que fue hace 20 aos(1). La
incidencia de FQ en el hemisferio norte es alrededor de
1/20001/2500 nacidos vivos, siendo el 50% de los pacientes
diagnosticados a la edad de 6 meses y el 90% a la edad de
8 aos(1,2). En Chile se estima alrededor de 1/5000-6000
nacidos vivos, aunque este dato es slo una aproximacin y
probablemente no represente la realidad epidemiolgica.
Existen al menos 316 pacientes con FQ registrados, de los
cuales 17,4% son mayores de 18 aos (CIPP, Montreal 2006).
El objetivo de la presente revisin es brindar una actualizacin
en torno a algunos aspectos bsicos de las interacciones
moleculares y la fisiopatologa de la FQ.

Figura 1.- Representacin grfica de la protena

CFTR en la membrana celular
RNA mensajero

Transcripcin

5 UT

3 UT

AAAAAAAA

1000
nucletidos

Protena CFTR

Traduccin
ATP

ATP

NH2

Enrollamiento
e insercin
en membrana
Glicoprotena
de superficie

Regiones
hidrofbicas
Probables
sitios de
unin de ATP

Protena CFTR
en la membrana
celular

ASPECTOS GENETICOS
Un avance crucial en el entendimiento de FQ fue sin lugar
a dudas la clonacin del gen en 1989(3). Este gen de 230 kb,
se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 7

Correspondencia: Luis E. Vega-Briceo. Pediatra Broncopulmonar.

Hospital Josefina Martnez. Departamento de Pediatra. Pontificia Universidad
Catlica de Chile. E-mail: levega@puc.cl
*Tomado con autorizacin de Rev Chil Pediatr 2005;76(5):464-70.
Agradecimiento al Dr. Francisco Cano
ISSN 0718-3321

Protena
CFTR

Bicapa lipdica
de la membrana
celular

Dominio R

Sitios de
unin de ATP
Tomado y modificado de Science 1992;256:774-9.
NEUMOLOGIA PEDIATRICA

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Aspectos bsicos de la Fibrosis Qustica

Figura 2.- Expresin de la actividad normal de la protena

CFTR en relacin con el tejido comprometido

Tejido afectado

Actividad CFTR
100% protena
normal

Sin compromiso
clnico

50% protena
normal (portador FQ)

Conducto
deferente

10% protena normal

Glndula sudorpara
Va area

4,5%
1%

Pncreas

60% CFTR con

15% actividad

10% CFTR con

<1% 15% actividad

Tomado y modificado de Science 1992;256:774-9.

y codifica una protena de 1480 aminocidos denominada

CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) situada en la
porcin apical de la membrana de las clulas epiteliales, que
se expresa en las clulas secretorias, senos paranasales,
pulmones, pncreas, hgado y tracto reproductivo. Consiste
en doce regiones de membranas hidrofbicas ligadas a dos
puentes nucletidos con su respectivo dominio y mltiples
sitios para fosforilacin (Figura 1). Desde que el gen fue
clonado hasta Junio del 2005, se han identificado al menos
1523 mutaciones(4).
Sin lugar a dudas, la mutacin ms frecuente es la deleccin
del codn que produce la prdida de un residuo de fenilalanina
en la posicin 508, denominada mutacin F508. Cerca del
70% de pacientes con FQ exhiben esta variedad, aunque
existen grandes variaciones geogrficas que oscilan entre 32
y 82%(2). Generalmente los pacientes homocigotes para
F508 expresan enfermedad pulmonar, insuficiencia pancretica, azoospermia obstructiva y universalmente tienen test de
sudor elevados. Sin embargo, la funcin pulmonar es variable,
lo cual sugiere la presencia de otros factores genticos y
ambientales. En un grupo de pacientes chilenos, nuestro
grupo describi una prevalencia de F508 cercana al 50%,
siendo la segunda mutacin ms frecuente la G542X. Otras
mutaciones encontradas fueron: W1282X, R1162X, R553X,
G551D, R334W y 3849+10kbC>T(5,6).
En la actualidad se han descrito seis clases de mutaciones.
La mutacin Clase I (G542X, R1162X) es resultante de un
defecto de inestabilidad del cido ribonucleico mensajero o

de una protena anormal, la cual es rpidamente degradada.

La mutacin Clase II resulta de una falla en el proceso de
sntesis de la protena o del transporte de la misma a travs
de la membrana celular; esta clase incluye a la mutacin
F508. La mutacin Clase III (G551D) resulta de una protena
correctamente localizada pero defectuosa en la actividad del
canal. En la mutacin Clase IV (R117H), la protena est
correctamente localizada y regulada pero tiene un defecto
en la conductancia del cloro. La mutacin Clase V (A455E)
resulta en una reducida sntesis de CFTR. Finalmente, en la
mutacin Clase VI existe un defecto en la regulacin de otros
canales (principalmente Na, Cl). Las mutaciones clases I-III
son las ms comunes y estn asociadas usualmente con
insuficiencia pancretica. Esta caracterstica est en relacin
con el efecto de la mutacin en la produccin de la protena CFTR; valores <3% se asocian a fenotipos ms graves
(Figura 2).
ASPECTOS MOLECULARES Y FISIOPATOLOGIA
Aunque es considerable el conocimiento molecular de CFTR,
an no se sabe exactamente cul es la conexin entre la
mutacin del gen y la enfermedad pulmonar(7). Existe un
considerable nmero de trabajos que muestran como el gen
que codifica CFTR es regulado y procesado. La expresin de
un gen defectuoso no es el nico determinante que contribuye
a los diferentes fenotipos clnicos, existiendo otros modificadores de canales tambin afectados. La tabla 1 muestra
algunos de los mecanismos propuestos. CFTR es ms que
un canal de cloro; es una protena compleja, responsable del
transporte de iones y otras molculas diferentes al cloro.
Funciona como un exportador de membrana dependiente
de AMP cclico regulando la exportacin de iones mediante
la rectificacin del canal, adems de autorregular los canales
de sodio sensibles (ENaC)(2,8).
Existen diversas teoras que tratan de explicar la fisiopatologa
de la FQ. El transporte de iones (especialmente sodio) a
travs de la porcin apical de la membrana genera diferencias
de potencial (DP) que pueden ser medidos in vivo en la
mucosa nasal o en la va area baja. La administracin de
amiloride a pacientes con FQ reduce los DP a niveles normales,
Tabla 1.- Funciones de la protena CFTR
Equilibrio del agua
Mecanismo de defensa
Propiedades de ligazn de Pseudomonas
aeruginosa
Accin sobre canales de ENAC*
Accin sobre la rectificacin de canales
de cloro
Accin sobre los canales de potasio
Accin sobre canales de bicarbonato
Accin sobre canales de acuaporina
Activacin de las defensinas humanas-1
*ENAC: Canales de Sodio Sensibles

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Vega-Briceo LE et al.

lo que sugiere que la "hiperabsorcin" de sodio est incrementada dos o tres veces en los pacientes con FQ. Es probable
que el defecto en ENaC sea secundario al defecto de la
protena CFTR (Figura 3). El transporte de electrolitos es
parcialmente responsable de la cantidad y composicin del
fluido en la superficie de la va area (ASL: airway surface
liquid)(9). El ASL es una fina capa de 20-25 m de profundidad
de los cuales slo 10 m es lquido y el resto moco. El ASL
provee una efectiva barrera defensiva frente a toxinas y
agentes infecciosos, adems de mantener un estado de
hidratacin normal. La relacin entre FQ, CFTR y alteracin
del ASL ha sido motivo de dos teoras opuestas (Figura 4).
Ambas teoras explican en parte, la infeccin temprana y
persistente de la va area. La hiptesis del volumen sostiene
que CFTR regula el equilibrio del ASL mediante un transporte
isotnico; bajo esta perspectiva, la deshidratacin de la va
area interfiere con el trabajo y limpieza ciliar, produciendo
un incremento de las bacterias e iniciando un proceso de
inflamacin. Existen trabajos que demuestran que el ASL
obtenido de nariz de pacientes con FQ muestra igual osmolaridad que los sujetos controles; por su parte la hiptesis de
la osmolaridad sostiene que en condiciones de salud, el ASL
es hipotnico y la desproporcionada absorcin de sal produce
un incremento en la concentracin de NaCl del orden de
los 50 mM. A estas concentraciones las molculas defensivas
anti-bacterianas (defensinas 1 y 2) son inactivas. Ya que los
pacientes con FQ pierden la funcin de CFTR, ASL es
relativamente inactivo, impidiendo la funcin de stas molculas defensoras, con una multiplicacin de P. aeruginosa en
cultivos celulares. No existe un consenso nico que determine
cul ni cmo es la tonocidad del ASL en los sujetos con FQ.

Existen serias limitaciones tcnicas en la recoleccin de las

muestras de ASL(10,12).
Es muy probable que las secreciones viscosas de los
pacientes FQ sea el resultado de la pobre hidratacin del ASL
secundaria a una secrecin anormal de cloro y una hiperabsorcin de sodio, por lo que los tapones mucosos resultantes
impiden la limpieza ciliar normal promoviendo la sobrecolonizacin con bacterias. Estas bacterias encuentran un medio
microaerfilo con condiciones favorables para crecer e inducir
una respuesta inflamatoria permanente, responsable de la
destruccin final del tejido pulmonar. Este medio pobre en
oxgeno, gatilla un cambio de la forma no mucoide a la forma
mucoide(13). Adems del ASL, la disfuncin de CFTR puede
predisponer la adherencia de bacterias a la va area y esto
puede resultar en un aumento de la actividad de clulas
inflamatorias. La funcin de estas clulas puede estar mal
regulada en los pacientes con FQ. Se ha visto, en modelos
in vitro, que las altas concentraciones de cloro y sodio inactivan
la -defensina-1 humana, un pptido natural presente en la
superficie de la va area(14). Se ha postulado que CFTR puede
actuar por s mismo como receptor de ligazn y endocitosis
contra P. aeruginosa, funcin que estara perdida en los
pacientes con FQ(15).
Otros genes involucrados
Algunos estudios interesantes, exploraron el efecto de otras
mutaciones en genes y el polimorfismo en los fenotipos de
FQ, tratando de explicar la variabilidad de los pacientes
homocigotes para F508(16). Por ejemplo, el gen de la 1antitripsina y sus mutaciones S y Z han sido involucrados en

Figura 3.- Actividad de la protena CFTR en la membrana celular del humano

NORMAL
Apical

FIBROSIS QUISTICA
Lquido en la superficie de la va area

Basolateral

Glndula
submucosa

Moco

Superficie
epitelial

ABSORCION

Na CI
H 2O

Tomado y modificado de News Physiol Sci 2001;16:167-170.

SECRECION

Na CI
H 2O

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Aspectos bsicos de la Fibrosis Qustica

Figura 4.- Representacin esquemtica de las hiptesis del volumen y la osmolaridad

A. Hiptesis del volumen
Na+

CI-

CI-

H2O

(A1)

Na+

(A2)
TJ

K+

B. Hiptesis de la osmolaridad
Na+

CI-

CFTR

Apical

(B1)
TJ

FQ

K+

Na+

H2O

CI-

(B2)

H2O
CFTR
TJ

BombaNa-K

ENa C

K+

CI-

H2O
TJ

ENa C

CFTR

BombaNa-K

BombaNa-K

ENa C

CI-

K+

FQ

Basal

Tomado y modificado de Am J Respir Crit Care Med 2003;168:918-51.

las formas leves. En contraste, el gen de la lectina ligadora de

manosa (MBL) esta asociado a peor pronstico(17). MBL es
parte del sistema inmune innato de todo ser humano y es
particularmente importante en los primeros meses de la vida.
Existe una asociacin entre los sujetos portadores de alelos
defectuosos con una peor funcin pulmonar, especialmente
los pacientes con FQ crnicamente infectados por P. aeruginosa.
El factor de transformacin de crecimiento (TGF-1) es
tambin un importante modificador de genes. Diversos
polimorfismos han sido asociados a fibrosis pulmonar y mayor
gravedad de la enfermedad. Estas reas de investigacin estn
actualmente en desarrollo y los genes que codifican citoquinas
como IL-1, IL-10 y el factor de necrosis tumoral (TNF) estn
siendo estudiados.
Microbiologa
Staphyloccocus aureus y Haemophilus influenzae son las bacterias
ms frecuentemente aisladas en el tracto pulmonar de nios
con FQ. A diferencia de otras enfermedades, la FQ exhibe
una clara distribucin de grmenes adquiridos en funcin de
la edad. S. aureus es usualmente el primer patgeno aislado
de la va area de los pacientes con FQ, con una tasa de
infeccin que disminuye con la edad, mientras que por su
parte la tasa de P. aeruginosa se incrementa. La presencia de
S. aureus en el tracto respiratorio en forma intermitente debe
obligar a su erradicacin completa por ser quien mayor
destruccin produce en la va area. A travs de este invasor
primario, la P. aeruginosa ve facilitada su entrada y posterior

colonizacin. Si bien ambas bacterias pueden coexistir, el

desarrollo abundante de P. aeruginosa puede inhibir el crecimiento de S. aureus(18).
H. influenzae, una bacteria muy difcil de cultivar por sus
requerimientos metablicos, puede producir colonizacin
crnica con deterioro significativo de la funcin pulmonar. La
persistencia de al menos, un cultivo positivo a S. aureus y/o
H. influenzae debe alertar al mdico hacia la sospecha de FQ.
P. aeruginosa produce la infeccin pulmonar crnica ms
severa y se asocia a un deterioro progresivo de la funcin
pulmonar; su aparicin por primera vez en las secreciones
bronquiales es indicacin de antibioticoterapia agresiva
aunque no exista ningn indicador clnico de exacerbacin.
En la mayora de los pacientes la infeccin por P. aeriginosa
es iniciada por cepas no mucoides y la transicin a la variante
mucoide se relaciona con el incremento de anticuerpos
antipseudomonas(19) . An con el empleo de terapias antibiticas
agresivas, la infeccin por la forma mucoide de P. aeruginosa
puede no ser erradicada, probablemente por la pobre penetracin del antibitico dentro del biofilm del ASL(18). Burkholderia cenocepacia (previamente denominada Burkholderia
cepacia, y antes de ello, Pseudomonas cepacia) emergi en
1970 como un patgeno en FQ. Debido a la evidencia de
infeccin cruzada y al impacto sobre la funcin pulmonar
(especialmente en adolescentes y adultos), todos los centros
tienden a aislar a aquellos pacientes colonizados con esta
bacteria. A menudo es muy resistente a todos los antibiticos
y fcilmente transmisible. Nuevos organismos, como la
Stenotrophomonas maltophilia, han sido descritos, aunque
aparentemente sin un impacto claro en las pruebas de funcin
pulmonar o en la sobrevida.

100

Vega-Briceo LE et al.

Figura 5.- Interacciones fisiopatolgicas entre inflamacin e infeccin

Incremento de
IL-8

Ruptura del
receptor de
complemento

Leucotrieno B4
IL-8

Secrecin de
macromolculas
Liberacin de O2 y
perxido de hidrgeno

Persistencia
de bacteria

Elastasa

Incremento de
PMN

Tapones en
va area

Ruptura de
Inmunoglobulinas

Degradacin
de elastina

Dao estructural
bronquiectasis
Tomado y modificado de N Engl J Med 1996;335:179-88.

Infeccin vs. inflamacin: el dilema

La interaccin infeccin e inflamacin en FQ es compleja
(Figura 5). Existe evidencia que muestra una respuesta inflamatoria exagerada an en ausencia de infeccin. La infiltracin
de neutrfilos y los niveles de IL-8 como respuesta a una
infeccin estn incrementados en la va area de FQ(20). Khan
y colaboradores mostraron que los nios con FQ tienen un
incremento en el nmero de neutrfilos y de interleukina
8 (IL-8) en lavado broncoalveolar (LBA) a las 4 semanas de
vida, an sin ninguna evidencia de infeccin(21). Por su parte,
otros grupos sugieren que la infeccin precede a la inflamacin. Los niveles de IL-10, un poderoso anti-inflamatorio
endgeno, en LBA permanecen inhibidos an despus de
erradicada la infeccin(22), lo cual hace ms susceptible a la
clula frente a una excesiva respuesta inflamatoria neutroflica
ante futuras infecciones principalmente por S. aureus o P.
aerurigosa (Figura 5).
Diferentes lneas celulares de FQ infectadas por P. aeruginosa
muestran incremento de los niveles de TNF, IL-6 y IL-8 en
comparacin con lneas celulares de sujetos normales. Existe
un defecto en la regulacin de diversas citoquinas. Los
neutrfilos provenientes de pacientes con FQ eliminan ms
niveles de elastasa y oxidantes y menos L-selectina que sujetos
controles, adems de una exagerada respuesta frente a
estimulacin con IL-8 y TNF(20). L a actividad neutroflica es
sensible a los niveles de concentracin de electrolitos mostrando una disminucin en medio hipo o hipertnicos. El
oxido ntrico (NO) tiene propiedades anti-microbianas e
influye en la actividad mucociliar modulando la actividad de
diversos canales. NO puede ser protector frente ala inflamacin. Una falla en el incremento de los niveles de NO puede

predisponer a la inflamacin de la va area. Los bajos niveles

de NO modulados por una deficiente actividad de CFTR es
un modelo atractivo para establecer una relacin en FQ(23).
En resumen, es muy probable que sean muchos los distintos
mecanismos que participan en forma simultanea en la destruccin de la va area. Todos esto procesos determinan la
expresin fenotpica de la enfermedad en diferentes grados.
Si bien el proceso inflamatorio se inicia en forma muy precoz
en la vida, la respuesta inflamatoria exagerada frente a infecciones posteriores por patgenos como S. aureus y P. aeruginosa
tiene una implicancia ms crtica en la injuria y remodelacin
del epitelio ciliar respiratorio. Esto pude tener un significado
importante para la pesquisa y el manejo cada vez agresivo
con antibiticos y drogas anti-inflamatorias. Aun existe mucho
por aprender acerca de estos procesos, pero indudablemente;
el comprenderlo ayudar a establecer conductas ms efectivas
en trminos de sobrevida.

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