Anlisis de medicamentos

Guillermo Daz Araya

Abril 2011

1.- Anlisis de aminas aromticas

2.- Formacin de pares inicos

1.- Aminas aromticas

..
AR-NH2

Grupos aminos aromticos en

frmacos
Es uno de los de mayor significacin en el
anlisis funcional de frmacos
Comportamiento qumico de la funcin amino
aromtica, posee una reactividad especial
Conservan una hibridacin sp3 en el nitrgeno,
permaneciendo uno de sus orbitales hbridos
ocupado por un par de electrones no enlazante
y el cual est conjugado con la nube de
electrones del anillo

 Caractersticas qumicas
pH levemente bsico
Nucleofilia

Las aminas y sus pKa

pKa Aminas alifticas primarias

10.7
pKa Aminas alifticas secundarias 11.1
pKa Aminas alifticas terciarias
10.5
pKa Aminas aromticas
4.6
Amonio cuaternario

Anlisis principales de aminas aromticas

1.1.-Reacciones de identificacin
Diazocopulacin (cualitativa)

1.2.- Volumetra
diazoacin
nitrosacin

1.3.- Espectrofotometra
diazocopulacin (cuantitativa)

Qu frmacos con aminas aromticas se pueden analizar?

1.- Frmacos a analizar directamente

Sulfonamidas
Anestsicos locales (procana)
Clenbuterol
Bromhexina
etc

2.- Frmacos que requieren una derivatizacin previa para la obtencin de

una amina aromtica:
-obtenidas por hidrlisis (benzodiazepinas no sustituidas en N1)
-obtenidas por reduccin previa (cloramfenicol)

3.- Frmacos que pueden actuar como agentes copulantes (nucleoflicos)

-paracetamol
-salbutamol
-oxifenbutazona

1.1.- Reacciones generales de

identificacin de aminas aromticas

1.- Reaccin de diazocopulacin

O

O
C O CH2

CH2 NH2

Cl
C O CH2

CH2 NH2

HN

NH2

NaNO2
HCl
NH2

N N

O
C O CH2

N N

H2N

NH

CH2 NH2

Precipitado
Coloreado
Amarillo-rojocaf

1.2.-Valoracin de aminas
aromticas

Valoracin de aminas aromticas

1.- reaccin de diazoacin
2.- reaccin de diazocopulacin
3.- reaccin de nitrosacin

NH2

R N H

NR"

Aminas primarias
En cuanto a las aminas primarias alifticas: las
aminas alifticas reaccionan con el cido nitroso
para dar un alcohol con desprendimiento de
nitrgeno y agua.
H3C

NH2

Metil amina

+ HO NO
c. nitroso

CH3 OH
metanol

N2

+ H2O

Las aminas primarias aromticas al reaccionar

con cido nitroso a temperatura elevada en
presencia de cido sulfrico diluido se
comportan como las aminas alifticas,
Pero si la reaccin ocurre a 0C se produce
una sal de diazonio soluble en agua.

Formacin de especie activa

Consideraciones:
- titulante nitrito de sodio 0.1 N
- formacin in situ de cido nitroso
- especie activa: ion nitrosonio cido

HO NO

+
H

HO NO
H

N2O3
NO+Xnitrosonio
Inin
nitrosonio

El cido nitroso se descompone en medio cido, dando lugar al

catin nitrosilo, fuertemente electrfilo.

Aminas primarias
Los dos hidrgenos de
la amina primaria
permiten la eliminacin
de una molcula de
agua. As se obteniene
una sal de diazonio
muy reactiva, que
pierde nitrgeno con
facilidad, dando lugar a
un carbocatin que
reaccionar con
cualquier nuclefilo que
exista en el medio

 Las sales de diazonio alifticas son muy inestables,

incluso a baja temperatura, y se descomponen
rpidamente. El carbocatin resultante reacciona de
forma descontrolada con los nuclefilos presentes en el
medio (agua y cloruro) produciendo una mezcla de
alcoholes, cloruros de alquilo y tambin alquenos por
eliminacin.
Las sales de diazonio aromticas, derivadas de
anilinas, son ms estables y pueden reaccionar de
forma controlada con una gran cantidad de nuclefilos.

Aminas secundarias

La presencia de un slo
hidrgeno sobre la
amina hace que la
reaccin se detenga en
la N-nitrosoamina.

Aminas terciarias

Las aminas terciarias

no tienen ningn
hidrgeno sobre el
nitrgeno y la sal de Nnitrosoamonio se
descompone con
facilidad. La reaccin
no tiene utilidad
sinttica, ni analtica.

 resumen
Aminas 1
se genera sal de diazonio que es muy inestable
reacciona con cualquier nucelfilo presente en el
medio (agua)
formacin de alcohol y desprendimiento de N2

Aminas 2
se genera un N-nitroso derivado (no cuantitativo)

Aminas 3
Inestable reaccin sin utilidad sinttica

 Por lo tanto, se utiliza slo para las aminas

aromticas primarias y secundarias

Diazoacin
Reaccin con aminas Aromticas 1 (diazoacin)

+
N

NH2

NaNO2

X + H 2O

H+Xbaja T
Sal de diazonio

Nitrosacin
Reaccin con aminas Aromticas 2 (nitrosacin)

HNR

R N NO
NaNO2

H+Xbaja T
N-nitrosamina

H 2O

Aminas Aromticas 3

R NR"
NaNO2
H +X baja T

NO ES CUANTITATIVO

 Ej. Benzocaina 300 mg USP XXII

NH2

COOCH2CH3

Consideraciones
PM 165.19
PF 88-92C
Se seca en desecador y no en estufa

NH2

NaNO2

+
N N

H+ Xbaja T
COOCH2CH3

COOCH2CH3

HCl concentrado
100 mL de Agua

 Consideraciones
Se agrega nitrito de sodio desde una bureta y
la punta debe estar sumergida en la solucin
para evitar la oxidacin del nitrito a nitrato
La reaccin se debe desarrollar a baja
temperatura para evitar la descomposicin de
la sal de diazonio

 Indicador
Detecta el primer exceso de cido nitroso que
queda en la solucin
No existen indicadores internos
Indicador externo = papel de yoduro de
almidn
KI + almidn = KI 5%
almidn 1%

Se mezclan en volmenes iguales

 Reaccin del indicador

2KI +

I2 + 2NO2 + H2O

Colorea de azul intenso el almidn

Equivalencia
1mL de NaNO2 0.1 N = PM benzocaina /
10

Diazocopulacin (azo compuestos)

Fenoles
H
O

1.- fenol

orto y para

H
O

2.- Alfa-naftol

mezcla de compuestos

H
O

3.- Beta-naftol

Solo en posicin orto

Reactivo de Bratton Marshall

ptimo agente copulante
2

H
N

H
C
2
H
C

H
N

N-naftiletilendiamina

Metodologa general
-Formar sal de diazonio
-Agregar exceso de NaNO2
-Eliminar el exceso de NaNO2
-Agregar la N -naftiletilendiamina

 Por qu eliminar el exceso?

HNO2 + H2NSO3H

H2SO4 + N2

+H2O

Respuesta:
porque nitrosara al agente copulante

Formacin del diazocompuesto

2

H
N

H
C
2
H
C

H
N

Caractersticas
-solucin coloreada
-se puede determinar la concentracin por mtodo espectroscpico
visible (buscar longitud de mxima absorcin)
-sirve para determinar bajas concentraciones de frmacos
-se forma una sola especie qumica
-reaccin cuantitativa
-hacer curva de calibracin

2.- Pares inicos

Utilizacin de la formacin de pares inicos en

la valoracin de frmacos

Compuestos orgnicos disueltos y

ionizados en fase acuosa, que al estar en
presencia de otro compuesto con carga
opuesta, son capaces de formar
complejos moleculares solubles en
solventes orgnicos (pares inicos)

 Valoracin de pequeas cantidades de

frmacos (bsicos, amonios cuaternarios
y tensoactivos: hasta 20 mg)
Dos mtodos
Titulacin volumtrica en fase heterognea
Valoracin por absorbancia de los colorantes

 Anlisis en fase heterognea

Dos posibilidades de cuantificacin:
1. La adicin y medicin volumtrica de un titulante
capaz de desplazar al colorante del complejo
produciendo:
decoloracin de fase orgnica y/o coloracin de la fase
acuosa
cambio de color en la fase orgnica

2. Se cuantifica la absorbancia del par inico en la

fase orgnica (previamente se debe hacer una curva
de calibracin, solo para la reaccin de tipo 1)

 Titulacin volumtrica en fase heterognea

Reaccin de tipo 1
Dos fases acuosa /orgnica (agua/cloroformo)
Se trabaja a pH bsico
Colorante (generalmente derivado de fenol (azul de timol, azul
de bromofenol, prpura de bromo cresol), que quedan con carga
en medio acuoso y la colorean.
Analito: amonio cuaternario
Reaccin: formacin de un par inico entre el amonio
cuaternario y el colorante (carga neta cero y de carcter muy
lipoflico), pasando posteriormente al medio orgnico y
colorendolo
Titulante: de carcter aninico (lauril sulfato de sodio, tetrafenil
borato de sodio)
Punto final: El primer exceso de titulante desplaza al colorante
(del par inico formado con el analito) forma un par inico con el
analito, quedando el indicador libre, produciendo la coloracin
de la fase acuosa

Prpura de bromocresol

Azul de (bromo) timol

OH
O2N

Azul de timol

NO2

NO2
cido pcrico

A+

OH-

H20

T-

OH-

H20
A+

I- A+

CH3Cl

OH- A+ H20
[I- A+] CH3Cl

CH3Cl

Agitar vigorosamente

CH3Cl

H20

I-

OHI- A+

T-A+

H20

CH3Cl

Agitar vigorosamente

OH-

H20

OHA+T-

I-

H20

CH3Cl

H
C

4
1

H
C

Cloruro de cetil piridinio

Cl
+N
-

Ejemplo

Protocolo
20 mg en 75 mL de agua, 10 mL de cloroformo, 0.4 mL de azul de bromofenol
5 mL de bicarbonato de sodio
Titular con tetrafenil boro sdico 0.02 N
Desaparicin de color azul desde la fase orgnica

Reaccin de tipo 2
Dos fases: acuosa /orgnica (agua/cloroformo)
Se trabaja a pH cido
Colorante: naranja de metilo que queda sin carga en medio
orgnico y lo colorea
Analito: amina terciaria (que en medio cido queda protonada en
medio acuoso)
Titulante: de carcter aninico (lauril sulfato de sodio, tetrafenil
borato de sodio)
Reaccin: formacin de un par inico entre la base protonada y
el titulante (carga neta cero y de carcter muy lipoflico),
pasando posteriormente a la fase orgnica.
Punto final: El primer exceso de titulante forma un par inico con
el colorante produciendo un cambio de color de la fase orgnica

H20
A+

CH3Cl

Agitar vigorosamente

H+

CH3Cl

H20
H+
+
TA
TI

H+

CH3Cl

Agitar vigorosamente

CH3Cl

T-

H20

H+

H20

H+

A+

H20

CH3Cl

H+

H20

A+T-

I+TCH3Cl

Clotrimazol
(USP XX pg. 159-160)

Cl

Procedimiento
C
-Pese 20 mg de muestra
-30 mL de cloroformo, 20 mL de agua
N
5 mL de cido sulfrico, 1 mL de amarillo de metilo
-Titule con Lauril sulfato de sodio 0.04M
N
-cambio de color amarillo--- amarillo oro en fase orgnica

ejemplos
O3S

amitriptilina

NH(CH3)2

O2S

Bromuro
de propantelinio

CH(CH3)2
O

cido antraceno 2-sulfnico

N(CH3)2
N N

N CH3
CH(Ch3)2

anaranjado de metilo