Cr08.Pg FN Reproductiva

Clases de Residentes 2008
Prostaglandinas y funcin reproductiva
Servicio de Obstetricia y Ginecologa

Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
PROSTAGLANDINAS Y FUNCION REPRODUCTIVA

M del Mar Snchez Gila
INTRODUCCIN
El nombre de prostaglandina proviene de la glndula prosttica ya que fue
aislada por primera vez en el lquido seminal en 1936. Los bioquimicos
Bergstrm, Samuellson y Vane recibieron en 1982 el Premio Nbel en
Fisiologa y Medicina por sus investigaciones sobre prostaglandinas.
Se encuentran en todos los lugares del organismo, se sintetizan cuando hay
necesidad y se degradan rpidamente tras hacer el efecto. Las PG que
intervienen durante el embarazo y el parto se sintetizan en los tejidos uterinos.
BIOQUIMICA Y METABOLISMO
Las prostaglandinas (PGs) son metabolitos del acido araquidnico. El acido
araquidnico es un cido graso que ingresa en el organismo procedente de la
carne o de su precursores, el acido linolico que se encuentra en los
vegetales.
Existen dos vas principales de sntesis:
-
La PG sintetasa o ciclooxigenasa (COX)
La lipooxigenasa
La va COX es la que produce las PGs. Estas sustancias ejercen su efecto

sobre las clulas que lo sintetizan y las adyacentes, ejerciendo una labor
autocrina y paracrina.
Dra. Snchez Gila/ Dra. Lpez Jurado
-1-
El progresivo conocimiento de su bioqumica, ha permitido la utilizacin en la

prctica clnica de las PGs, anlogos y derivados, as como inhibidores de su
sntesis, con variadas indicaciones que han supuesto importantes avances
terapeticos.
MECANISMO DE ACCION
El mecanismo de accin no se conoce completamente dada su rpida
metabolizacin, su ubicuidad y su efecto dependiendo del receptor donde
acte2. Las principales formas de actuacin son:
liberacin de calcio del retculo endoplsmico,
apertura de los canales del calcio dependientes de receptor y,
estimulando o inhibiendo el sistema adenil-ciclasa (produciendo tanto

relajacin como contraccin miometrial).
INHIBICION FARMACOLOGICA DE LAS PROSTAGLANDINAS

Existen algunos compuestos inhibidores de la sntesis de prostaglandinas y
eicosanoides
como
son
los
glucocorticoides,
la
indometacina,
los
antiflamatorios no esteroideos, el acido etacrnico.

La aspirina es un inhibidor reversible de la COX. La COX tiene dos formas: la
COX1 y la COX2
La inhibicin de la COX1 se asocia a efectos secundarios significativos como su
efecto ulcerognico sobre la mucosa gstrica, mientras que la inhibicin de la
COX2 se relaciona con efectos terapeticos.
El cido acetil saliclico, la indometacina y el ibuprofeno son ms potentes
inhibidores de COX1 que de la COX2. El diclofenaco, el paracetamol y el
naproxeno inhiben por igual a ambas.
As mismo se han sintetizado algunas molculas anlogas de las PGs que van
a sustituir a las PGs naturales ya que estas se sintetizan y degradan
rpidamente.
-2-
FUNCION DE LAS PROSTAGLANDINAS

Se conocen acciones de las PGs a distintos niveles del organismo. Sobre el
sistema circulatorio inhibe la agregacin plaquetaria, en aparato renal tiene
accin antagonista sobre hormona antidiurtica, en el aparato circulatorio tiene
efecto vasodilatador manteniendo el ductus permeable tras el nacimiento,
acta regulando la motilidad y secrecin del aparato digestivo y respiratorio.
Modulan los procesos inflamatorios y la fiebre a travs del sistema nervioso
central y perifrico, as como participan en la inmunidad y el cncer.
En el sistema reproductor femenino tiene funciones especficas que vamos a
analizar detalladamente:
Facilita la ovulacin
Induce la luteolisis
Modula la motilidad tubrica
Produce contracciones uterinas
Interviene en la patogenia del inicio del parto
Interviene en la patogenia de las dismenorreas
Existen diferentes tipos segn su accin y se describen en el siguiente

esquema.
-3-
TIPO
RECEPTOR
PGD2
DP2
PGE2
FUNCION
Vasodilatacin
Inhibe la agregacin plaquetaria
Broncoconstriccin
Contraccin msculo liso gastrointestinal
Broncodilatador
Vasodilatacin
Relajacin msculo liso gastrointestinal
Disminucin de la secrecin acida gstrica
Aumenta secrecin mucosa gstrica
Contracciones uterinas durante el embarazo
Inespecficos
Hiperalgesia
FP
Contraccin uterina
Broncoconstriccin
EP1
EP2
EP3
PGF2
ACCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS

Como ya hemos mencionado antes estas sustancias han sido a lo largo de su
historia difciles de investigar por sus caractersticas metablicas ya que estas
tienen una vida media muy corta y no se almacenan.
Muchas de las investigaciones hasta ahora sobre su efecto en el aparato
reproductor femenino son controvertidas ya que no han podido ser
demostradas y los datos de los que disponemos son experimentales.
-4-
Ciclo ovrico
Este es el ejemplo del efecto de las PGs sobre el ciclo ovrico, ya que
conocemos su efecto confirmado porque conocemos que la aspirina y la
indometacina inhiben la ovulacin, lo que implica que las PGs estn implicadas
en la secrecin de la GnRH ejerciendo su accin a distintos niveles del eje
hipotlamo-hipfisis-gonadal.
A nivel hipofisario se cree que acta sobre la secrecin de LH debido al
estimulo estrognico. A nivel distal de este eje, es decir en el ovario podemos
destacar dos efectos fundamentales, el primero es su papel en la rotura
folicular, se conoce que las PGE2 y PGF2 estn aumentadas en el liquido
folicular pero su mecanismo de relacin con su ruptura no esta clara, se ha
relacionado con las proteasas y el activador del plasminogeno que podran
digerir la pared folicular ya que coincide en el mismo momento el aumento de
las gonadotropinas y el aumento de proteasa intrafolicular, este mecanismo
tambin implicara a la ciclooxigenasa (COX) en la rotura folicular.
El empleo de antiflamatorios no esteroideos AINEs podra bloquear la rotura
folicular pero parece que no afecta a otro procesos relacionados o inducidos
por la LH, como la luteinizacin y la maduracin del ovocito.
Una implicacin clnica practica es la recomendacin a las pacientes con
esterilidad
evitar
consumir
frmacos
inhibidores
de
la
sntesis
de
prostaglandinas durante el periodo periovulatorio.

El segundo papel que podran jugar las PGs a nivel gonadal es en la regresin
del cuerpo luteo, el cuerpo luteo produce PGE2 que estimula la sntesis de
progesterona y la PGF2 que inhibe su sntesis favoreciendo la luteolisis, a lo
largo de la fase lutea el cociente PGF2/PGE2 se va incrementando ya que los
estrgenos estimulan la secrecin de PGF2 favoreciendo el efecto luteoltico.
Estos datos no son del todo concluyentes, deben existir mas factores que
intervengan ya que administrando antiestrogenos no prolongamos la
supervivencia del cuerpo luteo. Si mantuviramos los niveles de LH, los niveles
de progesterona disminuyen independientemente y se produce la regla, as
como si administramos inhibidores de la aromatasa en fase lutea no se
produce retraso en las regla.
-5-
Ciclo endometrial
Las prostaglandinas tambin juegan papel importante sobre el ciclo
endometrial. En el endometrio se sintetizan PG bajo la influencia de los
estrgenos y la progesterona.
La disminucin de la progesterona por si sola produce un aumento en la
produccin de PGs, pero los estrgenos producen una estimulacin adicional.
La administracin intrauterina de PGF2 produce contracciones uterinas y
menstruacin a travs de tres mecanismos:
Primero: Los vasos tortuosos que irrigan la capa mucosa sufren espasmos y
vasoconstriccin
por
la
liberacin
de
sustancias
de
accin
local
vasoconstrictora como las prostaglandinas.

Segundo: Por la necrosis propia del endometrio
Tercero: La extravasacin de sangre al espacio vascular forma zonas
hemorrgicas y la interaccin del tejido y la sangre provoca contracciones
uterinas.
Dismenorrea
Las prostaglandinas, como hemos visto se implican en la contractilidad uterina
y en el control de la hemostasia por ello se cree que son responsables de la
dismenorrea. La dismenorrea primaria se atribuye a la hipercontractilidad, la
hipertona y la isquemia uterina. Estudiando la fisiopatologa de la dismenorrea
se encuentran metabolitos del acido araquidonico implicados en este.
Los tratamientos usados clsicamente para disminuir los sntomas de la
dismenorrea han sido los AINEs y los anticonceptivos orales.
Se conoce que los anticonceptivos hormonales disminuyen la cantidad de
PGF2 del lquido menstrual mejorando la clnica de dolor, adems produce una
atrofia endometrial y por tanto disminuye las PG. Los AINE incluidos los
inhibidores de la COX2 inhiben la produccin de prostaglandinas, por ello los
AINEs se suelen utilizar en el tratamiento de primera lnea para la dismenorrea,
ya que poseen pocos efectos secundarios y no necesitan prescripcin.
-6-
Los beneficios clnicos del tratamiento con AINEs incluyen una reduccin
significativa de la produccin endometrial de PG, alivio del dolor y disminucin
de la cantidad y duracin menstrual.
Inicialmente se crea que los mejores resultados se obtenan con la
administracin 2-3 das antes al inicio de la sintomatologa, pero hay diferentes
estudio que han demostrado igual efectividad cuando se inician al comenzar el
sangrado.
Pruebas diagnstico y teraputicas
Existen
pruebas
diagnsticas
como
la
histerosalpingografa,
biopsia
endometrial, histeroscopia diagnostico y teraputica que hacen necesaria la

manipulacin del cervix para el acceso a la cavidad endometrial lo que conlleva
dolor para la paciente dependiente de la manipulacin cervical que provoca
descarga de prostaglandinas. Para contrarrestar estos sntomas se ha utilizado
misoprostol va vaginal previo a la exploracin para facilitar la permeabilidad
del cervix o simplemente frmacos con efecto antiprostaglandinico como los
AINEs.
Prostaglandinas durante el embarazo
Durante el embarazo normal hay cambios en la fisiologa y metabolismo
materno, as por ejemplo disminuye la resistencia vascular perifrica en
compensacin al aumento de la renina y angiotensina que aumentan, este
efecto se atribuye a las PGs (PGE2 y PGI2), ya que este efecto se anula con
aspirina3.
En un embarazo normal las prostaglandinas se sintetizan en las membranas
fetales, la decidua, el miometrio y la placenta. El amnios y el corion producen
principalmente PGE2, la decidua sintetiza PGE2 y PGF2, el miometrio secreta
sobre todo PGI2. la placenta produce grandes cantidades de PGI2 que protege
la circulacin a baja presin del espacio intervelloso contra la trombosis.
La produccin de estas sustancias se realiza en cantidades proporcionales a la
edad gestacional de forma que al final de la gestacin se producen ms
cantidades de PGs que en el primer trimestre. La inhibicin va disminuyendo a
la largo del tiempo. Esta es la razn por lo que en el tercer trimestre es ms
fcil inducir el parto que en el segundo y tercer trimestre.
-7-
Otro papel de las prostaglandinas es aumentar el nmero de receptores del

miometrio para la oxitocina.
Primer y segundo trimestre

El aborto en el primer trimestre es una patologa muy frecuente con una
incidencia de 10-15% de todos los embarazos.
Las guas de prctica clnica recomiendan la dilatacin cervical previo a
la evacuacin quirrgica para evitar complicaciones como la perforacin
uterina, la hemorragia, laceraciones cervicales y aborto incompleto5.
Para ello el sistema mas extendido es el uso de agentes farmacolgicos
previos como las PGs. El misoprostol es la PG mas comnmente usada,
es un anlogo sinttico de la PGE1, aprobada para su uso en la
prevencin y tratamiento del dolor gastroduodenal inducido por AINE
pero no aprobado para su uso en ginecologa. En las series de PG-E
son preferidas frente a las PG-F porque estimulan la musculatura uterina
mas que la intestinal o vascular, provocando menos broncoconstriccion.
Existen otras PG disponibles como la dinoprosona o mifepristona pero
no se utilizan en la prctica clnica habitual debido a su alto coste, difcil
manejo y baja disponibilidad en ciertos hospitales.
El misoprostol se puede administrar va oral, sublingual, rectal o vaginal.
La dosis recomendada es de 400 g cada 4 horas antes del
procedimiento quirurgico. Ha habido estudios que han comparado la
dosis y la va de administracin. Las conclusiones son que menos de
400 g el efecto sobre la maduracin cervical es insuficiente y con dosis
de 600-800 g aumentan mucho los efectos secundarios como
sangrado vaginal, dolor abdominal y fiebre. En cuanto a la va de
administracin, la absorcin vaginal es ms lenta y provoca menor pico
plasmtico sin disminuir los efectos cervicales significativamente.
Tercer trimestre
Las prostaglandinas juegan un papel fundamental en el comienzo del
trabajo de parto ya que estn ntimamente implicadas en la
contractilidad del miometrio, en el borramiento y dilatacin cervical1.
-8-
Esto se conoce ya que estas sustancias administradas exgenamente

provocan aborto y parto prematuro y conocemos sustancias como
aspirina e indometacina que retardan el trabajo de parto. Durante el
parto y en gestaciones a termino aumentan de forma fisiolgica las
concentraciones de PGF2 y PGE2 en liquido amnitico, plasma y orina.
Las prostaglandinas se utilizan para la maduracin cervical en la preinduccin de gestantes de >23 semanas, con test de Bishop
desfavorable e indicacin para terminar la gestacin6.
El mecanismo de accin de estas sustancias se realiza de diferentes
formas:
1. Disminuyendo el umbral uterino a la oxitocina.
2. Formar uniones GAP clula a clula y receptores de
oxitocina.
3. Estimulando la contraccin y coordinacin miometrial.
Durante todo el embarazo la produccin de PGs esta inhibida y es al
termino de esta por el efecto de los estrgenos, la distensin, la
oxitocina, la relaxina y dems factores lo que provoca que aumenten su
produccin y se impliquen en el desencadenamiento y mantenimiento
del parto.
Se cree actualmente y hay teoras que lo apoyan, que la oxitocina no es
eficaz si no va seguido de elevacin de PGF2, es decir la
hiperdistensin y la oxitocina estimulan la formacin de PG en el
miometrio, decidua, amnios y corion, de esta forma la oxitocina tiene
doble accin, excita por si sola la contraccin y aumenta la
concentracin de PGs que contribuyen a la contractilidad uterina.
El fenmeno de dilatacin mecnica del cuello y despegamiento de las
membranas (maniobra de Hamilton) se ha asociado a aumento del
metabolito de PGF2 en sangre por el reflejo de Ferguson.
Los cambios en el cervix uterino se producen en respuesta a la
proporcin de E2/D y a la liberacin local de PGE2.
-9-
La PGF2 no tiene ningn efecto a este nivel, la administracin de

preparados de PGE2 va vaginal resulta muy eficaz en la indicacin
farmacolgica de la maduracin cervical.
Puerperio
Las prostaglandinas adems de verse implicadas durante la gestacin
tambin forman parte activa del tercer estadio del parto. Se han visto
implicadas en la separacin de la placenta y la hemostasia uterina.
Las prostaglandinas exgenas tienen efecto uterotnico y normalmente
de usan cuando el resto de maniobras farmacolgicas no han dado
resultados. Tienen la ventaja de que su efecto es ms rpido que el
resto de los uterotnicos.
Para ello se usan la 15-metil-F2 Prostaglandina. HEMABATE, la
Prostaglandina
E2.
DINOPROSTONA
la
Prostaglandina
E1.
MISOPROSTOL
MANEJO PRCTICO DE LAS PROSTAGLANDINAS

PG E1
El misoprostol acta sobre los receptores prostanoides de la musculatura
uterina estimulando su actividad y, a nivel del crvix, produciendo cambios
tisulares
en
la
composicin
del
tejido
conectivo
favoreciendo
su
reblandecimiento.
Aunque de forma algo ms lenta, la absorcin de los comprimidos de
misoprostol es buena por va vaginal y la respuesta contrctil del miometrio
con la administracin por esta va es ms gradual y mantenida. Frente a otras
prostaglandinas, el misoprostol es ms econmico, su empleo es ms fcil,
tiene menos efectos secundarios y no presenta actividad bronquial.
No esta aprobado por el Ministerio de Sanidad Espaol ni por la FDA
americana y el preparado no recomienda su uso en la gestacin pero debido a
su bajo coste y sus escasos efectos secundarios su uso esta protocolizado.
Induccin del aborto en el primer trimestre
- 10 -
400 g va vaginal al menos 6 horas antes del procedimiento
Induccin del parto. No esta aprobado para esta indicacin y en casos

de utilizarse debe hacerse con precaucin y a dosis pequeas.
25 g cada 8 horas
Induccin del parto en gestaciones con feto muerto 2 y 3er trimestre

2 trim: similar al primer trimestre
Final 2 trim y 3er 200-400 g cada 6 horas.
Control de la hemorragia puerperal

800 g por va transrrectal. Se puede utilizar en pacientes con
asma e HTA.
Preparacin cervical ante procedimientos diagnostico-teraputicos.

200-400 g va vaginal previo al procedimiento
PGE2
Se usa en la maduracin cervical, en la pre-induccin del parto cuando el
ndice de Bishop es desfavorable y existe indicacin de finalizar la gestacin.
Para ello existen diferentes preparados4:
Va intracervical 0.5 mg/6 horas hasta total de 2 o 3 dosis. Se puede

aumentar la dosis pero lo recomendado es 0.5 mg tras veces al da
durante 2 das. Debe esperarse al menos 6 horas la infusin de
oxitocina ya que puede producirse un efecto sinrgico y dar lugar a
hipertonas graves.
Va vaginal 1-2 mg cada 6 horas, hasta un total de tres dosis. No

disponible en nuestro medio.
Preparado de liberacin prolongada. Propess. Es un dispositivo con 10

mg de Dinoprostona que libera de forma constante y controlada a un
ritmo de 0.3 mg / hora durante 12 horas. Debe esperarse al menos 30
minutos para la infusin de oxitocina.
Prostaglandina E2 i.v. Disponible en ampollas de 0.5 ml. Diluir 1 ampolla

de 5 mg en 1.000cc de suero fisiolgico (que caduca a las 24 horas),
- 11 -
consiguiendo una dilucin de 5 g/ml. Se recomienda comenzar con 6

ml/h (0,5 g/min) en bomba de perfusin e ir doblando dosis hasta
alcanzar una dosis mxima de 60 ml/hora (5 g/min).
La dinoprostona i.v.se usa en el manejo activo del tercer estadio del
parto, pero su manejo es difcil por el alto numero de efectos
secundarios y estricta monitorizacin de la paciente para su uso. Se
debe evitar en pacientes con hipotensin.
Prostaglandina E2 extraamnitica: se coloca una sonda de Foley del

nmero 12-16 intracervicalmente, sobrepasando ligeramente el orificio
cervical interno y se fija rellenando el globo con 20-40 ml de suero. Se
diluyen 2 ampollas de prostaglandina E2 en 500 cc de suero glucosado
al 5% y se inyecta a travs de la sonda una dosis de prueba de 50 g
(2,5 ml) para valorar si aparecen efectos secundarios. A continuacin se
administra una dosis inicial de 200 g (10 ml) que se puede repetir cada
dos horas.
PGF2
Control de la hemorragia obsttrica: Ampollas con 250 g para uso

intramuscular o intramiometrial. Se usa una ampolla intramuscular cada
15-90 minutos hasta un total de 8 dosis, o 2 mg.
Induccin del parto cuando el resto de los mtodos han fallado o para
induccin del aborto en el primer trimestre. En el caso de que se use
para induccin del parto en gestaciones con feto muerto o aborto tardo
se utilizarn 250 g cada 3 horas hasta un mximo de 8 dosis.
Es eficaz en el 75-80% de los casos, su uso es por va intramuscular
aunque se puede utilizar intramiometrial e intravenoso, 0,25 mg cada
15-60 minutos hasta un mximo de 8 dosis. Esta contraindicada en
infeccin plvica activa, patologa renal, cardiaca pulmonar y heptica.
Hay que tener especial precaucin en antecedentes de glaucoma,
hipertensin intraocular, asma, hipertensin o hipotensin, ictericia
diabetes y cicatrices uterinas previas.
Una de las limitaciones de su uso es los efectos adversos como,
nauseas, vmitos, diarrea, hipertermia, brocoespasmo y menos
- 12 -
frecuente HTA, disnea, edema pulmonar y colapso circulatorio. Por esta

razn es recomendable administrar premedicacin 1 hora antes de la
administracin del frmaco, con antiemticos, antidiarreicos y sedacin
con haloperidol y dolantina.
Precauciones y efectos adversos
Se debern administrar con precaucin en pacientes con asma,

glaucoma, cardiopatas, enfermedad renal y/o hepatopata grave
acompaada de alteraciones metablicas.
Hiperestimulacin uterina. Afecta al 1% de las mujeres tratadas con

Prepidil, al 3% de las que utilizan Propess y muy frecuentemente con
el misoprostol, en cuyo caso es dosis-dependiente.
Los efectos secundarios ms habituales son: nuseas, vmitos, diarrea

y fiebre. Ms raramente pueden aparecen sntomas vagales transitorios.
Por va IV puede producir rubor, flebitis, arritmias cardiacas, hipotensin,
paro cardaco, edema, insuficiencia cardiaca congestiva, shock, fiebre,
hiperemia, neumopericardio, bloqueo cardiaco, convulsiones, apnea, dis
tres respiratorio, alteraciones gastrointestinales, etc
Contraindicaciones
Antecedentes de hipersensibilidad a las prostaglandinas.
Pacientes en las que los oxitcicos estn contraindicados.
- 13 -
BIBLIOGRAFIA
1. Cunninghm F, Gant N, Leveno K, Gilstrap L, Haulth J, Wenstrom
K. Trabajo de parto y parto normales. En: Williams Obstetricia.
21th ed. Madrid: Editorial Medica Panamericana. 2001.p.213-265.
2. De Toro A, Basanta A. Prostaglandinas y funcion sexual. En:
Cabero Roura L, Cabrillo Rodrguez E, Abad L, Bajo J, Calaf J,
Cararach V et all. Tratado de Ginecologa Obstetricia y Medicina
de la Reproduccin. Madrid: Editorial Medica Panamericana;
2003. 85-91.
3. Ruiz Len MD. Fisiologa del inicio del parto. Clase de residentes.
Hospital Virgen de las Nieves. Granada: Febrero 2007.
[Disponible
en
http://www.hvn.es/servicios_asistenciales/ginecologia/clases_residentes.
php ]
4. SEGO Protocolos Asistenciales. Frmacos uteroestimulantes.
Actualizado en 2004. [ Disponible en http://www.prosego.com]
5. Society of American Planning. Cervical dilation befote firsttrimester surgical abortion (<14 weeks` gestation). Clinical
guidelines. Contraception 76 (2007) 139-156.
6. Gonzalez Gonzalez A, Cabrillo Rodriguez E, Melchor Marcos JC,
Puertas Prieto A, Ucieda Somoza R, Usandizaga Calparsoro M.
Induccin del parto. En: Documentos de consenso SEGO 2005.
Madrid: Meditex; 2006. 111-43.
- 14 -
- 15 -

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Modula la motilidad tubrica

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