Biosealizacin

Capitulo 12. Lehninger: Principios de bioqumica / Lehninger, Albert L.; Nelson,

David L.; Cox, Michael M. Lenhinger

Biosealizacin : Generalidades
La capacidad que tienen las clulas de censar y dar una respuesta ante
un estimulo mas all de su membrana plasmtica es fundamental para la
vida
El crecimiento, la diferenciacin y metabolismo de diferentes tejidos y
rganos de nuestro organismo dependen de los estmulos que recibe la
clula

Biosealizacin : Generalidades
Componentes de la va de sealizacin

1. Fase intercelular: Una clula efectora libera

una sustancia portadora de un mensaje (primer
mensajero) que llega a otra clula (aceptora o
diana) que va a dar respuesta al mensaje.

2. Fase intracelular: todos los procesos y las

substancias implicadas en la produccin de la
respuesta celular (segundos mensajeros,
enzimas, protenas estructurales, genes etc)

Biosealizacin : Generalidades

Naturaleza del Primer Mensajero:

Protena: hormona del crecimiento
Pptidos: Hormona antidiurtica
AA: GABA y derivados (NE; E;
Tiroxina)
Acidos Grasos: Prostaglandinas, TBX
Esteroides: Hormonas sexuales
Gases: NO
Naturaleza del Segundo Mensajero:
Nucletidos: cAMP; cGMP
Productos de la degradacin de
fosfolpidos: I3P
Iones: Mn 2+ Ca2+

Biosealizacin : Generalidades
1. Especificidad: La molcula seal se acopla al
sitio de unin de su receptor complementario y no
a otros
2. Amplificacin: Luego de la
deteccin de la seal por la
molcula receptora se produce
un segundo mensajero que
incrementa geomtricamente la
cascada de sealizacin.

Biosealizacin : Generalidades
3. Desensibilizacin/adaptacin : La activacin del
receptor pone en marcha un circuito de
retroalimentacin que desconecta el receptor o lo
elimina de la superficie de la clula.

4. Integracin: Cuando dos seales tienen

efectos opuestos en una caracterstica
metablica tal el resultado regulador proviene
de la informacin integrada de ambos
receptores

1.Son los traductores de seales mas sencillos. Ej: Canal inico de receptor de Ach
2.El receptor al ser estimulado por un ligando cataliza la produccin de un 2do mensajero. Ej: receptor de Insulina
3. Receptores serpentinas que estn acoplados a una protena G que cataliza la produccin de un 2do mensajero. Ej:
receptor b- adrenrgico.
4. Receptores nucleares que directamente se unen a una zona especifica del gen y lo modulan
5. Receptores sin actividad enzimtica propia, atraen enzimas citoslicas y activan una cascada de sealizacin hacia el
ncleo . EJ. Receptor Epo
6. Receptores de adhesin que interaccionan con por Ej el colgeno y llevan al citoesqueleto instrucciones para migrar.
Ej: receptor de integrinas

1. Canales inicos de compuerta regulada: Generalidades

Los canales inicos de compuerta regulada por ligando o por potencial de membrana son de
gran importancia para la sealizacin de neuronas y de la placa neuromuscular
El receptor de acetilcolina de las neuronas y miocitos es un canal inico de compuerta
regulada por ligando
Los canales inicos de Na+ y K + de compuerta regulada por voltaje de las membranas
neuronales transportan el potencial de accin a lo largo del axn en forma de onda de
despolarizacin (entrada de Na + ) y repolarizacin (salida de K + ).

La llegada del potencial de accin desencadena

la liberacin del neurotransmisor desde la clula
presinptica. Entonces el neurotransmisor
difunde en la clula postsinptica se une a su
sitio especifico en la membrana plasmtica y
produce el cambio de voltaje.

Potencial elctrico de transmembrana (Vm)

a)La ATP asa Na+/K+ electrognica
produce un potencial elctrico de
transmembrana de -60mV (negativo
hacia el interior)
b) Existe un gradiente electroqumico
de iones a desplazarse hacia el
interior de la clula despolarizndola
(Na+ y Ca2+). Y un gradiente de
hiperpolarizacion de salida de Cl- y K+
(en contra de su gradiente de
concentracin)

Mantener la osmolaridad
Impulso elctrico
Traduccin de seales

1. Receptor nicotnico de acetilcolina

El receptor de Ach se localiza en la neurona

postsinptica o miocito
La Ach se libera a la hendidura sinptica o la placa
neuromuscular por la secrecin de vesculas inducida por
la entrada de Ca 2+ producida por la despolarizacin de
la membrana
Esto produce un nuevo potencial de accin y la apertura
de canales inicos regulados por voltaje (impulso
elctrico) o la contraccin del msculo
Luego acta la acetilcolinesterasa (enzima que degrada la Ach)

Impulso neuronal
3 tipos de canales inicos regulados por voltaje
1. Canales Na+ regulados por voltaje ubicados a lo largo
de todo el axn. Estn cerrados cuando la membrana esta
en reposo (-60 mv), cuando la membrana se despolariza,
se abren localmente por accin de la Ach.

1
2
3

2. La despolarizacin inducida por la apertura de canales

Na+ produce la apertura de canales K+ voltaje
dependientes con la resultante salida de K+ y
repolarizacin de la membrana (local).
Un pulso corto de despolarizacin atraviesa el axn a medida que
la despolarizacin-repolarizacin local origina la apertura de
canales vecina de canales Na+ voltaje dependientes y es
unidireccional porque el canal tiene un periodo refractario durante
el cual no puede volver a abrirse

3. En el extremo distal del axn hay canales de Ca2+ regulados por voltaje. Cuando la
onda de despolarizacin los alcanza se abren y el Ca 2+ (acta como 2do mensajero)
entra y desencadena la liberacin de Ach

2. Enzima Receptor: ej Receptor de Insulina

La insulina regula el metabolismo en general (glucosa)
,el crecimiento y desarrollo celular
Estos tipos de receptores tienen un sitio de unin
a ligando hacia el espacio extracelular y un sitio
activo enzimtico de cara al citoplasma celular
La unin del ligando en la superficie del receptor
produce la autofosforilacin de residuos de
tirosina en el sitio activo (actividad tirosina
quinasa).
Esta autofosforilacin permite la apertura del sitio
activo permitiendo que la enzima fosforile
residuos tirosina de otras protenas diana.
Una de esas protenas diana es el IRS-1
(sustrato-1 del receptor de insulina)

Cuando el IRS-1 se fosforila en sus residuos

tirosina, se produce la nucleacin
La nucleacin involucra un complejo
de protenas que transmiten el
mensaje desde el receptor de
insulina a otras protenas diana
finales del citosol a travs de una
cadena de protenas intermedias:
Grb2 (Growth factor receptor-bound
protein 2 , por el dominio SH2), que
a su vez recluta a Sos y a su vez a
Ras el cual libera GDP y el sitio de
unin se sustituye por GTP
As Ras unido a GTP puede
activar a Raf-1
Raf-1 es la primera de 3 protenas quinasas (Raf-1,
MEK, ERK) que son miembros de la familia de las
MAPK (mitogen activated phosphorylate kinase) que en
definitiva luego de las cascadas de fosforilacin
producen un efecto mitgeno en la clula a nivel gnico

La Gbr2 no es la nica protena asociada a IRS-1

El IRS-1 fosforilado puede

activar a PI-3K a travs
del dominio SH2 y dicha
enzima convierte al PIP2
en PIP3 (localizado en la
membrana plasmtica)
PIP3 fosforila a la PKB
que a su vez fosforila a
la GSK3 (glucgeno
sintasa quinasa 3). La
forma activa de la GSK3
es no fosforilada.
Entonces al
fosforilarzarse se inhibe.
Entonces la sntesis e
glucgeno se mantiene
activa

Existe un mecanismo de inactivacin de esta cascada comandado por PTEN

(fosfatasa especifica de PIP3) desfosforila al PIP3 en posicin 3 para dar el PIP2

5. Receptores sin actividad enzimtica propia

No tienen actividad enzimtica propia pero cuando son ocupados por ligandos unen a una tirosin
quinasa soluble (JAK, Janus kinase). Cuando JAK se une al receptor de la Epo y fosforila varios
residuos Tyr se une a STAT (traductores de sealizacin y activadores de la transcripcin) por
medio de su sitio de unin a residuos P-Tyr.

STAT-P en forma de dmeros promueve la transcripcin de genes

involucrados en la maduracin de los eritrocitos

Receptores con actividad GC

Receptores con actividad guanilato ciclasa, es decir,
producen GMPc a partir del GTP
Estos receptores pueden estar localizados en la
membrana plasmtica (ANF) o solubles en el
citoplasma celular (NO)
El GMPc como segundo mensajero
activa la protena quinasa dependiente de
GMPc (PKG) la que dependiendo del
tejido produce el efecto final:
-Excrecin renal de Na+
-Relajacin del msculo liso vascular
(vasodilatacin; aumento del flujo)
-Liberacin de Cl- al intestino estimulado
por la guanilina (pptido instestinal).
-Contraccin menos enrgica del corazn
Existen PDE (fosfodiesteresas especficas) que convierten al GMPc en 5`GMP
inactivo
Sildenafil (Viagra) es un inhibidor especifico de la PDE de vasos sanguneos

1.Son los traductores de seales mas sencillos. Ej: Canal inico de receptor de Ach
2.El receptor al ser estimulado por un ligando cataliza la produccin de un 2do mensajero. Ej: receptor de Insulina
3. Receptores serpentinas que estn acoplados a una protena G que cataliza la produccin de un 2do mensajero. Ej:
receptor b- adrenrgico.
4. Receptores nucleares que directamente se unen a una zona especifica del gen y lo modulan
5. Receptores sin actividad enzimtica propia, atraen enzimas citoslicas y activan una cascada de sealizacin hacia el
nucleo . EJ. Receptor Epo
6. Receptores de adhesin que interaccionan con por Ej el colgeno y llevan al citoesqueleto instrucciones para migrar.
Ej: receptor de integrinas

3. Receptores serpentinas acoplados a protena G

Componentes:

Un receptor de membrana de 7 pasos que serpentean a lo largo de la

membrana plasmtica, con su domino C-t hacia el citoplasma y el N-t al
exterior. (GPCR)
Una enzima localizada en membrana plasmtica que produce un segundo
mensajero intracelular (Adenilato Ciclasa, sintetiza AMPc a partir de ATP)
Una tercer protena que une un nucletido de guanosina (Protena G), que
establece el nexo entre el receptor y la produccin del 2do mensajero

3. Receptores serpentinas acoplados a protena G

La unin del ligando al receptor
produce un cambio conformacional
que ocasiona el reemplazo de
GDP por GTP en el dominio Gs (o
subuniddad (estimulatoria) de la
protena G
Las subunidades G y G se
disocian entonces G-GTP se
puede unir a la AC. Se desplaza
a lo largo del plano de la
membrana (se mantiene unida
por un grupo palmtico)
La AC cataliza la formacin de
AMPc . Es autolimitante, ya la
subunidad activa de la Protena Gs
al donar el Pi se inactiva. Y esta
disponible para actuar nuevamente
Protena G Ras (trimrica monomrica)
Existe un dominio o subunidad i (inhibitoria) que produce una inhibicin de la AC, bajos
niveles de AMPc intracelular (mecanismo de accin de algunas hormonas)

Luego de la generacin de AMPc

Este puede activar a la PKA (protein
quinasa dependiente de AMPc

Efecto contrario a la insulina

Receptores acoplados a Protena G

Utilizan como enzima a la PLC (fosfolipasa
C) que origina a partir del 4,5
fosfatidilinositol bifosfato de la membrana
plasmtica dos segundos mensajeros:
IP3 (inositol 3 P)
DAG (diacilglicerol)
La subunidad de la protena G involucrada
se llama Gq
El IP3 es hidrosoluble y disfunde desde la
membrana plasmtica hacia el retculo
endoplsmico, se une a receptores
especficos de IP3 y permite la apertura de
canales Ca2+. Esta salida del calcio al
citosol provoca la activacin de la PKC
El DAG coopera con el calcio en la
activacin de la PKC
Los cambios en los niveles de calcio
intracelular pueden activar a su vez a una
quinasa dependiente de Ca2+/calmodulina
(CAM quinasas

Receptores acoplados a Protena G

Existe una gran familia de receptores de 7 pasos de transmembrana. Al unir el
ligando el receptor cataliza el intercambio de GTP por GDP a una protena G
asociada. Esta subunidad viaja por la membrana y estimula/inhibe a una enzima
prxima a la membrana (AC, PLC) alterando la concentracin de un segundo
mensajero (AMPc; IP3, DAG, Ca2+)
En el caso del receptor beta adrenrgico al unirse la adrenalina a travs de la
subunidad Gs de la protena G activa a la AC que aumenta la concentracin de
AMPc. Este activa la PKA que a su vez esta fosforila otras protenas.
Algunos receptores estn acoplados a PLC que rompe el PIP2 en DAG y IP3, los
cuales liberan calcio y activan a la PKC que finalmente es la que por fosforilacin
de protenas diana especficas. Estas fosforilaciones en algunos casos pueden ser
mediadas por la activacin de la calmodulina.