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TUTOR brigada cubana

AUTOR DR miguel blandn

TITULO polineuropatia

ROTACION especialidad de medicina general integral

FECHA 21 de junio del 2014

Patognesis de la polineuropata diabtica


RESUMEN
La polineuropata es la complicacin ms frecuente de la diabetes mellitus; su
prevalencia oscila entre el 5 y el 80 % de los diabticos examinados, en
dependencia de los criterios diagnsticos utilizados. Las lesiones estructurales
ms frecuentemente demostradas se caracterizan por la prdida de fibras
nerviosas, atrofia y lesiones estructurales especficas. La secuencia de
fenmenos patognicos parece comenzar con tumefaccin nodal y paranodal,
prdida progresiva de los complejos axogliales, desmielinizacin y formacin
de nueva mielina intercalada, lo que ocaciona la aparicin de nodos
escasamente mielinizados. Se han demostrado diferencias estructurales en las
lesiones de la polineuropata en relacin con el tipo de diabetes.
Funcionalmente, se han sugerido varias alteraciones en el metabolismo
nervioso: 1. Incremento de la va de los polioles, 2. Disminucin del
mioinositol, 3. Alteraciones en el metabolismo de los fosfoinositidos, y 4. En
la actividad de la enzima ATP asa Na + K +. La teora isqumica y las
alteraciones hemorreolgicas constituyen alteraciones importantes en la
gnesis de esta complicacin. Los estudios experimentales han demostrado
asociacin entre las alteraciones estructurales, funcionales y la disminucin de
la velocidad de conduccin nerviosa en modelos animales y humanos de
polineuropata diabtica. Recientemente, se han evidenciado trastornos en la
secrecin o respuesta de algunos factores de crecimiento nervioso con
disminucin del tono neurotrpico. Estos conocimientos constituyen el
fundamento para futuras estrategias de prevencin y control de esta
complicacin.
Palabras clave: DIABETES MELLITUS/complicaciones; NEUROPATIAS
DIABETICAS/etiologa; NEUROPATIAS DIABETICAS/epidemiologa.
INTRODUCCION
La neuropata diabtica es la complicacin ms frecuente de la diabetes
mellitus. Sin embargo, en la actualidad, no se han definido su verdadera
incidencia y prevalencia, debido a la falta de consenso para emplear una
metodologa estandarizada para su diagnstico, las diversas formas de
presentacin clnica de la entidad y los diferentes criterios para seleccionar las
muestras.1,2

Considerando estas limitaciones, los diversos estudios clnicos y


epidemiolgicos realizados sealan una prevalencia de neuropata diabtica
que oscila entre el 5 y el 80 % de los pacientes examinados. 3,4 Ziegler et
al.5 han demostrado un ligero incremento en la frecuencia de polineuropata
(PNP) en diabticos tipo II al compararlos con diabticos tipo I. Adems, esta
complicacin puede ser detectada en un escaso nmero de pacientes desde la
presentacin de la enfermedad.6 En diabticos tipo I, los estudios de velocidad
de conduccin nerviosa (VCN), pueden predecir la aparicin a posteriori de
PNP diabtica desde los estadios tempranos de evolucin de la enfermedad. 7 A
pesar de estos conocimientos, en el momento actual, continua siendo objeto de
estudio la verdadera patognesis de esta complicacin.
CLASIFICACION
Existen mltiples clasificaciones para estudiar la PNP diabtica. 7-10 A
continuacin mostramos los criterios y estadios de la clasificacin propuesta
por Dyck,11 la cual se distingue por su fcil aplicacin en la investigacin
clnica, sobre la base de diversos estadios de severidad, segn criterios
clnicos, estudios sensoriales y electromiogrficos de gran utilidad, sobre todo
con fines investigativos.
CRITERIOS PARA DEFINIR LOS ESTADIOS DE POLINEUROPATIA
DIABETICA
I.

Disminucin de la velocidad de conduccin nerviosa en 2 o ms de los


nervios examinados.

II.

Elevacin del umbral de percepcin vibratoria y/o trmico en las manos


y/o en los pies.

III.

Disminucin de la variabilidad de la frecuencia cardaca en reposo o en


la prueba de las 6 respiraciones profundas.

IV.

Ausencia de los reflejos patelar y aquiliano, disminucin de la fuerza


muscular y/o trastornos de la sensibilidad.

V.

Sntomas neuropticos (escala de Dyck).

Dyck PJ. MuscleNerve 1988;11:21-32.


CLASIFICACION DE LA POLINEUROPATIA DIABETICA
Estadio 0 (sin neuropata): < de 2 hallazgos entre los criterios 1-4 con
ausencia de sntomas neuropticos.

Estadio 1 (neuropata subclnica = asintomtico): > 2 hallazgos entre los


criterios 1-4 con ausencia de sntomas neuropticos.
Estadio 2 (neuropata sintomtica): > 2 hallazgos entre los criterios 1-4 en
presencia de sntomas neuropticos.
Dyck PJ. MuscleNerve 1988;11:21-32.
BASES MORFOLOGICAS EXPERIMENTALES
En el paciente diabtico, la PNP se caracteriza por la prdida de las unidades
funcionales al nivel de las fibras nerviosas mielinizadas. 12 Las fibras nerviosas
que no han sido daadas, presentan un grosor disminuido, al compararlas con
las de los sujetos no diabticos de igual edad. Presentan lesiones estructurales
especficas al nivel de la unidad funcional del nervio. En las fibras nerviosas
mielinizadas, los impulsos nerviosos son generados en el nodo de Ranvier y se
propagan a travs del axn internodal. Por lo tanto, la presencia de una
velocidad de conduccin nerviosa (VCN) normal depende, bsicamente, de la
integridad funcional y esctructural del nodo de Ranvier y del segmento
internodal. Las lesiones nerviosas demostradas en estudios experimentales se
caracterizan por la prdida de fibras nerviosas, atrofia y lesiones estructurales
especficas, denominadas la trada de la PNP diabtica. 13,14
La secuencia de fenmenos patognicos en ratas BiobreedingWistar (BB/W)
diabticas, comienza habitualmente por tumefaccin nodal y paranodal. En
seres humanos, dicha tumefaccin parece ser consecuencia de la acumulacin
intraxonal de Na+. Posteriormente, se inicia la prdida progresiva de los
complejos axiogliales, con desprendimiento de las fibras mielnicas terminales
entrelazadas del axolema. Esto ocasiona una desmielinizacinparanodal con
ensanchamiento de la regin nodal. La desmielinizacin es reparada por el
organismo, mediante la formacin de nueva mielina intercalada, lo cual
condiciona la aparicin de nodos escasamente mielinizados. 15,16
En condiciones normales, las fibras mielnicas terminales entrelazadas estn
conectadas al axolema por los complejos axogliales. Estos complejos de
unin, forman un sistema de barrera que impide la migracin lateral de los
canales de sodio del nodo de Ranvier, a travs del azolema nodal. En ratas
BB/W y pacientes diabticos, las lesiones caractersticas de PNP estn
constituidas por la disyuncin y prdida progresiva de los complejos
axiogliales, lo cual origina migracin de los canales de Na+ en el
axolemainternodal. La disminucin en la densidad de los canales de Na+ se
correlaciona, con la prdida o disminucin en la generacin del impulso
nervioso en el nodo de Ranvier.17,18

En relacin con las alteraciones internodales, se ha demostrado que la atrofia


axonal constituye otra lesin caracterstica de la PNP diabtica. La
degeneracin axonal y la Walleriana siguen a la atrofia del axn y provocan
un incremento neto en la prdida de unidades funcionales del nervio
diabtico.18 Se han demostrado algunas diferencias estructurales en las
lesiones en relacin con el tipo de diabetes, lo cual evidencia mecanismos
patognicos posiblemente distintos.14 Sima et al.19 han estudiado las
caractersticas distintivas del dao de las fibras nerviosas en ambos tipos de
diabetes (Ver clasificacin de PNP).
En la actualidad, las alteraciones axonales y del nodo de Ranvier pueden
cuantificarse por biopsia de nervio sural, con fines investigativos y poseen
gran utilidad como endpoint durante los ensayos clnicos con nuevos
medicamentos para el tratamiento de la PNP. La atrofia axonal se cuantifica
mediante la determinacin del ndice mielina/axn; mientras que las
alteraciones extructurales especficas del nodo de Ranvier suelen expresarse
como el porcentaje de fibras mielnicas sin complejos axiogliales, del total de
fibras nerviosas mielinizadas. En su conjunto, las alteraciones estructurales
muestran una excelente asociacin con la disminucin de la VCN en estudios
clnicos y experimentales.19,20
METABOLISMO DEL NERVIO
Las alteraciones del metabolismo nervioso constituyen una atractiva
explicacin a las lesiones propias a la PNP observada en la diabetes mellitus.
En la actualidad, algunas de ellas an continuan siendo fuente de debate.
ALTERACIONES EN LA "VIA DE LOS POLIOLES"
La aldosa reductasa pertenece a una familia de enzimas reductoras de
aldehdos, con un amplia especificidad de sustrato. En condiciones
fisiolgicas, la glucosa es convertida en glucosa-6-fosfato por la enzima
hexoquinasa. En presencia de un exceso de glucosa, se produce una saturacin
de la hexoquinasa, por lo cual, la enzima aldosa reductasa convierte la glucosa
en sorbitol y posteriormente, en fructosa por accin de la sorbitol
deshidrogenasa. El incremento del sorbitol daa los tejidos que necesitan
insulina y en otros cuyo contenido intracelular de glucosa es semejante al
plasma (crnea, retina, nervios perifricos, glomrulo renal y cerebro). Se ha
postulado que las lesiones hsticas son consecuencia de la depleccin
intracelular de cofactores como el nicotin-adenosin-dinucletido fosfato. 21
DISMINUCION DEL MIOINOSITOL
La hiperglicemia y la acumulacin del sorbitol intracelular producen
depleccin de mioinositol. El sorbitol y el mioinositol son miembros de una

familia de osmolitos orgnicos intracelulares, cuya concentracin es regulada


en respuesta al flujo osmtico extracelular. Estudios experimentales
confirman, que la exposicin de clulas a un ambiente hiperosmolar provoca
un incremento significativo en el sorbitol intracelular, y reduce la
concentracin de mioinositol. Estos cambios pueden ser revertidos
administrando inhibidores de la aldosa reductasa 22,23 (figura 1).
METABOLISMO DE LOS FOSFOINOSITIDOS Y ACTIVIDAD ATP ASA
Na+ K+
La depleccin de mioinositol se acompaa de una disminucin en su
incorporacin a los fosfoinositidos.23 A pesar de lo anterior, esta observacin
no ha sido consistentemente demostrada en otros estudios
experimentales.24 Sin embargo, la actividad de la ATP asa Na+ K+ en el nervio
diabtico disminuye ostensiblemente, como consecuencia de la depleccin de
mioinositol, probablemente por la va del mecanismo de la proteinquinasa
C.25 La ATP asa Na+ K+, se localiza primariamente en la regin nodal y
paranodal de las fibras largas mielinizadas. La reduccin de la actividad ATP
asa incrementa la concentracin de Na+ de aproximadamente 4 veces, con
tumefaccin nodal y paranodal, disminucin del potencial de membrana de la
clula nerviosa y bloqueo selectivo de la conduccin nerviosa en las fibras
largas
mielinizadas.26,27
LA ISQUEMIA EN SU PATOGENESIS
MICROVASOS ENDONEURALES
La circulacin nerviosa perifrica est compuesta por un sistema intrnseco de
microvasos, orientados longitudinalmente en los fascculos endoneurales y un
sistema extrnseco, compuesto por arterias largas nutritivas, arteriolas, vnulas
y vasos epineurales. Se ha sealado, que los capilares endoneurales presentan
alteraciones en el dimetro y la distancia intercapilar. Adems, los
microvasosendoneurales exhiben duplicacin e incremento de la membrana
basal, con proliferacin de las clulas endoteliales. Estas alteraciones originan
disminucin del flujo y de la tensin de oxgeno en los microvasos, hallazgos
comprobados en seres humanos y ratas diabticas. 28-31
La disminucin de la tensin de oxgeno endoneural del nervio sural ha sido
observada tambin en diabticos con PNP. Otros argumentos sobre la
patognesis hipxica de la PNP, provienen de estudios experimentales que
demuestran una reduccin de la VCN en presencia de un ambiente
hipoxmico.32-34

CARACTERISTICAS
DISTINTIVAS
DE
ESTRUCTURALES EN LA DIABETES MELLITUS
Diabticos tipo I
Tumefaccin paranodal
Disyuccinaxioglial
Atrofia axonal

LAS

LESIONES

Diabticos tipo II
Degeneracin axonal
Degeneracin Walleriana

FACTORES DE CRECIMIENTO NERVIOSO


La PNP sensorial y autonmica pudieran ser expresin de una disminucin del
tono neurotrpico, a consecuencia de trastornos en la sntesis, secrecin o
respuesta de algunos factores neurotrpicos como el factor de crecimiento
nervioso (FCN), CNTF y IGF-I, imprescindibles para el desarrollo normal de
las neuronas y los axones.35 Se ha demostrado que la respuesta neurotrpica en
presencia de hiperglicemia crnica muestra diversas alteraciones que afectan
el funcionamiento neuroaxonal.36,37
ALTERACIONES DE LA RESPUESTA NEUROTRPICA EN LA
DIABETES EXPERIMENTAL
1. Disminucin de los factores de crecimiento
2. Disrupcin del transporte retrgrado axonal de los FCN al cuerpo
neuronal
3. Afectacin en los mecanismos de transduccin de seales de respuesta
a los FCN
4. Alteraciones en la produccin de FCN por las clulas de Schwann
ALTERACIONES HEMORREOLOGICAS
Diversos autores han demostrado la contribucin de los trastornos
hemorreolgicos en la gnesis y progresin de las complicaciones
microvasculares de la diabetes mellitus. 38,39 Sin embargo, en la PNP diabtica
los resultados de los estudios clnicos y experimentales continan siendo
polmicos.39 MacRury et al.40 no encontraron diferencias al comparar
diabticos con PNP y sin sta, aunque en todos los pacientes se demostr
incremento en la viscosidad plasmtica y reduccin en la
deformabilidaderitrocitaria.
En la figura 2 exponemos de forma esquematizada una visin global de las
teoras patognicas sobre la PNP diabtica ms frecuentemente comprobadas
en los estudios clnicos y experimentales.
En conclusin, en la actualidad existen conocimientos morfolgicos y
estructurales sobre la patognesis de la PNP diabtica que permiten una

aproximacin ms racional para su tratamiento. Estas alteraciones constituyen


el fundamento para las estrategias futuras de prevencin y control de la
complicacin ms frecuente de la diabetes mellitus.
SUMMARY
Polyneuropathy is the most frequent complication of diabetes
mellitus. Its prevalence ranges from 5 % to 80 % of diabetics,
depending on diagnostic criteria. The most frequently
demonstrated structural lesions are characterized by the loss of
nervous fibers, atrophy and specific structural lesions. The
sequence of pathogenic phenomena appears to begin with nodal
and paranodal tumefaction, a progressive loss of axoglial
complexes, dysmyelinization and formation of a new intercalated
myelin resulting in the occurrence of scarcely myelinated nodes.
Structural differences in polyneuropathy lesions related to the type
of diabetes have been demonstrated. From the functional point of
view, several alterations of the nervous metabolism have been
suggested: 1- An increased polyole via, 2- A decreased myo-inositol,
3. Alterations in phosphoinositide metabolism, and 4. On Ka+-K+ATPase activity. The ischemic theory and hemorhelogical
alterations constitute important alterations in the genesis of this
complication. Experimental studies have proven an association
between structural, functional alterations and the reduction of
nerve conduction velocity in animal and human models of diabetic
polyneuropathy. Recently, certain disturbances in the secretion or
in the response of some nerve growth factors with a decreased
neurotropic tone have been evidenced. This knowledge constitutes a
basis for future prevention and control strategies.
Key words: DIABETES MELLITUS/complications; DIABETIC
NEUROPATHIES/etiology.
NEUROPATHIES
DIABETIC/epidemiology.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1.
2.
3.
4.

Ziegler D, Gries FA, Spuler M, Lessmann F. The epidemiology of diabetic neuropathy. J DiabetComplications 1992;6:49-57.

Proceedings of a Consensus Development Conference on Standardized Measures in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care
1992;15:1080-107.

Maser RE, Steenkiste AR, Dorman JS. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy. ReportfromPittisburghEpidemiology
of Diabetes ComplicationsStudy. Diabetes 1989;38:1456-61.

Franklin GM, Kahn LB, Baxter J. Sensory neuropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus. The San Valley Diabetes
Study. Am J Epidemiol 1990;131-43.

5.
6.
7.
8.
9.

Ziegler D, Gries FA, Muhlen H, Rathmann W, Spuler M, Lessmann F. Prevalence and clinical correlates of cardiovascular
autonomic and peripheral diabetic neuropathy in patients attending diabetes centers. DiabeteMetab 1993;143-51.

Ziegler D, Dannehl K, Spuler M, Muhlen H, Gries FA. Prevalence of cardiovascular autonomic nerve dysfunction assessed by
spectral analysis and standard tests of hearth rate variation in newly diagnosed IDDM patients. Diabetes Care 1992;15:908-11.

Dyck PJ, O'Brien PC. Meaningful degrees of prevention or improvement of nerve conduction in controlled clinical trials of
diabetic neuropathy. Diabetes Care 1989;12:649-52.

Dyck PJ, Karnes JL, O'Brien PC, Litchy WJ, Low PA, Melton III LJ. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of
test and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology 1992;42:1164-70.

Valk JJP, Nauta RLM, Strijer RLM, Bertelsmann FW. Clinical examinations versus neurophysiological examination in the
diagnosis of diabetic polyneuropathy. DiabetMed 1992;9:716-21.

10. Ross MA. Neuropathies associated with diabetes. MedClin North Am 1993;77:111-24.
11. Dyck PJ. Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetic. MuscleNerve 1988;11:21-32.
12. Sima AAF, Lattimer SA, Yagihashi S. Axo-glial dysjuntion: a novel structural lesion that accounts for poorly reversible slowing
of never conduction impulse in the spontaneously diabetic Bio-breeding rat. J ClinInvest 1986;77:474-84.

13. Sima AAF. Structure-funtion interactions in the therapeutic response of diabetic neurophaty. J DiabComp 1992;6:40-4.
14. Sima AAF, Nathaniel V, Bril V, McEwen AJ, Greene DA. Histopathological heterogeneity in insulin-dependent and non-insulindependent diabetes, and demostration of axo-glial dysjunction in human diabetic neuropathy. J ClinInvest 1988;81:349-64.

15. Sima AAF, Zhang W-X, Tai J, Tze WJ, Nathaniel V. Diabetic neuropathy in STZ-induced diabetic rat and effect of allogenic islet
cell transplantation: a morphometric analysis. Diabetes 1988;37:1129-36.

16. Lattimer SA, Sima AAF, Greene DA. In vitro correlation of impaires Na+-K+-ATPase in diabetic nerve by protein kinase C
agonist. Am J Physiol 1989;256:E264-9.

17. Yorek MA, Dunlap JA, Leewney EM. Effect of galactose and glucose levels and sorbinil treatment on myo-inositol metabolism
and Na+-K+- pump activity in cultures neuroblastoma cells. Diabetes 1989;996-1004.

18. Sima AAK, Brismar T. Reversible diabetic nerve dysfunction: structural correlates to electrophysiological adnormalities. Ann
Neurol 1985;18:21-9.

19. Sima AAF, Prashar A, Zhang W-X. The preventive effect of long-term aldose reduction inhibitors (Ponalrestat) an nerve
conduction and sural nerve structure in the spontaneously diabetic BB-rat. J ClinInvest 1990;85:1410-20.

20. Sima AAF, Bril V, Nathaniel V. Regeneration and repair of myelenated fibres in sural nerve biopsy specimens from patients with
diabetic neuropathy treated with sorbinil. N Engl J Med 1988;319:548-55.

21. Greene DA, Sima AAF, Stevens MJ, Feldman EL, Lattimer SA. Complications: neuropathy, pathogenic considerations. Diabetes
Care 1992;15:1902-25.

22. Fisher SK, Heacock AM, Agranoff BW. Inositol lipids and signal transductions in the nervous system: an update. J Neurochem
1992;58:18-38.

23. Del Monte MA, Rabbani R, Diaz TC, Lattimer SA. Sorbitol, myo-inositol and rod outer segment phagacytosis in glucoseexposed cultures human retinal pigment epitelial cells: in vitro modeling of the myo-inositol deplection hypothesis of diabetic
complications. Diabetes 1991;40:1335-45.

24. Greene DA, Lattimer-Greene SA, Sima AAF. Pathogenesis of diabetic neuropathy: role of altered phosphoinositide metabolism.
CritRevNeurobiol 1989;5:143-219.

25. Lee TS, Slatsman KA, Ohashi H, King GL. Activation of protein kinase C by elevation of glucose concentration: proposal for a
mechanism in the development of diabetic vascular comnplications. ProcNatlAcadSci USA 1989;86:5141-5.

26. Simmons

DA, Winegrand AI. Mechanism of glucose-induced (Na+-K+) -ATPase inhibition in aortic wall of rabbits.
Diabetologa 1989;32:402-8.

27. Hirata T, Okada K. Relations of Na+-K+-ATPase to delayed motor nerve conduction velocity: effect of aldose reductase
inhibitor, ADN-138, on Ka+-K+-ATPase activity. Metabolism 1990;39:563-7.

28. Malik RA, Masson EA, Sharma AK. Hypoxic neuropathy: relevance to human diabetic neuropathy. Diabetologa 1990;33:311-8.
29. Low PA, Kihara M, Cameron N, Cotter J, Poduslo J. Cause and effect of ischemia in chronic experimental diabetic neuropathy.
DiabeticMed 1993;10:52S-55S.

30. Tesfaye S, Harris N, Wilson RM, Ward JD. Exercise induced conduction velocity increment: a marker of impaired blood flow in
diabetic neuropathy. Diabetologa 1992;35:155-9.

31. Tesfaye S, Malik R, Harris N, Jakubowski J, Mody C, Ward JD. Painful and severe autonomic neuropathy following insulin:
futher evidence for microvascular disease in neuropathy. Diabetes 1993;42:196A.

32. Tesfaye S, Harris N, Jakubowski JJ, Mody C, Wilson RM, Rennie IG. Impaired blood flow and arterio-venous shunting in human
diabetic neuropathy. Diabetologa 1993;36:1266-74.

33. Low PA, Lagerlund TD, McManis PG. Nerve blood flow and oxygen delivery in normal, diabetic and ischemic neuropathy.
IntRevNeurobiol 1989;31:355-438.

34. Tesfaye S, Malik R, Ward JD. Vascular Factors in diabetic neuropathy. Diabetologa 1994;37:847-54.
35. Yang H, Scheff AJ, Schalch DS. Effects of streptozotocin-induced diabetes mellitus on growth and hepatic insulin-like growth
factor I gene expresion in the rat. Metabolism 1990:39:295-301.

36. Luo J, Murphy LJ. Differential expresions of insulin-like growth factor binding protein-1 in the diabetical rat. Mol CellBiochem
1991;103:41-50.

37. Oppenheim RW, Prevette D, Qin-Wei Y, Collins F, MacDonald J. Control of embryonic motoneuron survival in vivo by ciliary
neurotrophic factor. Science 1991;251:1616-8.

38. Romero JC, Licea A, Mallea L, Hernndez A, Almaraz MC. Concentraciones plasmticas de lpidos y fibringeno en diabticos
tipo I con microalbuminuria. Endocrinologa 1993;40:148-52.

39. MacRury SM, Lowe GDO. Blood rheology in diabetes mellitus. DiabMed 1990;7:285-91.
40. MacRury SM, Lockhart JC, Small M, Weir AI, MacCuish AC, Lowe GDO. Do rheological variables play a role in diabetic
peripheral neuropathy. DiabMed 1991;8:232-6.
Recibido:25 de septiembre de 1995. Aprobado: 9 de noviembre de 1995.
Dr. Juan Carlos Romero Mestre. Instituto Nacional de Endocrinologa, Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

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