Jueves 03-02-2011

Regulacion de la respuesta

Estos son mecanismos importantes para mantener una buena

homeostasis. Esta clase va a tratar de los diferentes mecanismos que
regulan la respuesta inmunitaria de manera de controlar a traves de
puertas cerradas a traves de una regulacin o de que haya un ataque
a lo propio mediante una tolerancia. Vamos a describir en que
consiste y como se llevan a cabo .
Estamos expuestos a una gran variedad de estimulos antigenicos que
van a provenir del medio ambiente y aunque suene extrano tambien
van a provenir del interior de nuestro cuerpo . De estos estimulos,
todos los agentes externos y ciertos componentes propios van a ser
inductores de una respuesta inmunitaria .Todas estas proteinas
propias de alguna manera tienen la potencialidad de generar una
respuesta inmunitaria, lo que pasa es que tenemos ciertos
mecanismos de control que evitan que en condiciones normales
nosotros ataquemos a nuestro organismo, pero esta potencialidad
existe, son proteinas y como proteinas son buenos inmunogenos .
Contra que componentes propios podemos generar una respuesta
inmunitaria? Aquellos que por diversas razones sean reconocidos
como extranos y esto va a incluir elementos solubles como pueden
ser proteinas, lipidos o acidos nucleicos o celulas seniles o normales ,
si se dan las condiciones adecuadas para que haya presentacion de
esos antigenos propios de estas celulas normales . Ante esta
diversidad de agentes el sistema inmunitario va a estar
constantemente estimulado y su actividad representa un riesgo
potencial para el individuo ,por ello la respuesta inmune generada
puede progresar hacia una hipersensibilidad que no es mas que una
respuesta inmune exacerbada
Hasta ahora hemos hablado de cuan importante es generar una
respuesta inmune, de las condiciones que se requieren para hacer un
compuesto x que genere la respuesta inmunitaria, pero tambien
tienen que tener el concepto de que esta respuesta inmunitaria si es
de una magnitud muy grande o si permanece a lo largo del tiempo
puede ser danina porque se estan produciendo citocinas que son
buenas hasta cierto punto o hasta cierta concentracin, pero en
concentraciones mas altas de las requeridas pueden ser daninas. Las
celulas fagociticas como los neutrfilos 0 macrofagos tienen una
cantidad de vacuolas ricas en enzimas que mantenidas en el tiempo o
con una sobreestimulacion pueden agredirnos
Las hipersensibilidades pueden ser de cuatro tipos . El problema de
una respuesta inmune es que pudiera ser autoinmune ,una reaccion

hacia lo propio y por no tener los mecanismos de regulacin

adecuados . Estos que ven aqu son linfocitos y las celulas del sistema
inmune. Una vez que entran en contacto con el antigeno,
dependiendo de la concentracin de antigeno o de la fuerza de union
del antigeno con los receptores de los linfocitos, ellas tienen
diferentes caminos a seguir. Uno de ellos es estimularse y generar
una respuesta inmune donde vamos a tener una inmunidad o se
pueden activar ciertos mecanismos que vamos a ver a lo largo de la
clase y van a regular dicha respuesta inmunitaria o por el contrario se
puede generar una tolerancia .
TOLERANCIA es un estado de falta de respuesta inmune No es que no
se genere una respuesta , sino que hay una estimulacion de celulas
inmunes pero que no producen la inmunidad sino conducen a una
falta de respuesta que va a ser especifica contra un antigeno en
particular . Tolerancia es igual a especificidad , falta de respuesta pero
especifica contra un antigeno determinado, un antigeno determinado
que estimulo poblaciones x . Aunque se genere una respuesta
inmunitaria esta va a tener varias fases una de las cuales es la
inhibicin de la misma.
Vean este grafico
Al momento que un antigeno ingresa al organismo ocurren una serie
de mecanismos que conducen a la activacion del linfocito T. Sigue
aumentando la respuesta porque de un linfocito que habia , hubo la
proliferacin o la division celular donde tenemos varias celulas fijas y
hay la diferenciacin a celulas efectoras pero fijense que despus de
x tiempo hay una disminucin de la respuesta que aqu esta
sobresignificado en este grafico , porque aqu exclusivamente les
hablan de apoptosis o muerte celular programada y ademas les
colocan en el grafiquito que esta apoptosis ocurre porque las celulas t
se les ha disminuido la concentracin de antigeno y de otros
estimulos y por eso las celulas cebadas mueren ,eso es verdad pero
no en todos los casos , esto es una sobre significacin .Luego nos van
a quedar las celulas memoria que van a estar en reposo esperando
que en un momento x podamos entrar en contacto con el antigeno .
Debido a lo importante que es tener un sistema inmune controlado,
es decir incontrolado quiere decir que no ataca al microbio y que no
se integra a una magnitud demasiado elevada ,entonces
evolutivamente el ser humano desde que aparecio por el planeta
hasta la fecha ,hemos desarrollado diferentes mecanismos que van a
regular la respuesta inmunitaria . Estos mecanismos pueden ocurrir
en las diversas etapas de la rspuesta inmunitaria , por lo tanto
pueden o actuar en momentos diferentes o tengo varias opciones o
mecanismos que pueden actuar en el mismo momento . Dado lo
importante que es tener una respuesta inmune regulada vamos a
disponer de varios mecanismos alternativos, de manera que si falla
uno cuento con otro.

Entre los mecanismos de regulacin , tenemos la regulacin por

antigenos que dependiendo del antigeno que si son proteinas o
lipidos no va a haber una respuesta . La dosis , donde dosis muy
elevadas son capaces de inducir una tolerancia o dosis muy bajas no
determinan una respuesta inmunitaria o la via de administracin
donde la via intravenosa es excelente para producir tolerancia?
Existen otros mecanismos como seria regulacin por anticuerpos , la
regulacin por linfocitos y la idiotipica
La tarea de uds es estudiar por el texto lo que seria la regulacin por
antigenos ,por anticuerpos , la idiotipica y las interacciones idiotipo
,porque en el parcial o en el quiz se los voy a preguntar .
La regulacin por linfocitos es importantisima porque es especifica y
si las cosas fueran tan simples como que el antigeno regulo la
respuesta inmune , nosotros a lo largo de la evolucion no hubieramos
hecho gastos de energia tan grandes como los que requiere una
respuesta inmune especifica sino que eliminaramos el antigeno y ya .
No , la regulacin es critica por linfocitos .
Cmo va a estar regulada esta respuesta? Uno de los mecanismos
es la tolerancia , es mantener la tolerancia especifica por antigenos
para mantener una homeostasis .Esta regulacin va a controlar la
respuesta inmune a autoantgenos previniendo enfermedades
autoinmunes o la magnitud o duracion de la respuesta inmunitaria
activada por cualquier antigeno y las respuesta contra moleculas
extranas que van a ser inducidas al hospedador , pero a proposito,
deliberadamente , como ocurre en el caso de los transplantes ,
nosotros no queremos cuando vamos a realizar un transplante bien
sea un transplante de un rgano o un injerto de piel etc , no
queremos tener una respuesta inmune que vaya a determinar el
rechazo de ese rgano, por lo tanto nosostros necesitamos generar
una tolerancia. Fijense que son para eventos regulares de una
respuesta inmune como seria su magnitud o duracion, pero tambien
hay casos en los que yo necesito inducir una tolerancia, incluso
pudiera ser alguna enfermedad inmune
Los mecanismos de regulacin pueden ser o una muerte celular por
activacion o la tolerancia que es la falta de respuesta especifica. La
muerte celular por activacion se genera cuando hubo una respuesta
inmunitaria porque una vez que el linfocito T se activa empieza a
expresar receptores de superficie, moleculas de membrana que no se
encuentran en la membrana del linfocito virgen osea no son
constitutivas , en esta parte tienen que tener en cuenta que tipo de
receptores son los que normalmente tiene una celula cuando nace,
cuando esta en la etapa de maduracion ,cuales son los constitutivos y
cuales son los que aparecen por aqu .
La expresin de alguno de estos receptores va a conducir a la muerte
de los linfocitos activados especificos para el antigeno . Estos
receptores son los que no se expresan normalmente en los linfocitos

maduros B o T principalmente T , pero que si aparecen una vez que

hubo la estimulacin de la respuesta inmune ,unos ya los vieron en la
clase de cooperacin que son los C3A4? Los CtegA4 aparecen una vez
que el linfocito se activa , Y otro es el ligando del Fas, el Fas ligando
estos 2 no estan constitutivos en los linfocitos T sino que una vez que
se activan empiezan a expresar en su superficie . Q ocurre con el
CtegA4 . Saben que es el C28 y para que sirve? Saben que para que
el linfocito T se active necesitan la expresin del C28 que se una a
una molecula coestimuladora que es el B7 o el CD80 CD86 Y esa
interaccion que es vital y critica se necesita para que se produzca
interleukina 2 ,porque la interleukina 2 se conoce como el factor
estimulador del linfocito T , ella es un factor nutritivo indispensable
para que haya division celular y para que los linfocitos esten activos y
listos.Si este linfocito T que se activo y que expresaba CD28 de una
manera constitutiva y aun antes de ella activarse , si el se activa
empieza a expresarse y qumicamente ,estructuralmente el Cteg A4
se parece muchisimo al CD28 y el va a unir B7 Y ademas que se
parece qumicamente y une a B7 lo une con mas avidez que como lo
hace CD28. Yo tenia CD28 yB7 y mis linfocitos T estaban
activandose , aparece entonces CtegA4 y CD28 deja de unirse y se
une preferencialmente a Cteg A4 y por tanto deja de producirse
interleukina 2 y al no haber interleukina 2 que es un factor de
crecimiento de los linfocitos T , este se muere . Otro ejemplo de
muerte por activacion es la regulacin por Fas ligando , y ocurre algo
parecido con lo del CTegA4 El linfocito T que entra en contacto con el
antigeno , el expresa constitutivamente la molecula fas Siempre
que oigan de la molecula fas, la relacion directa es muerte por
apoptosis .Relacion directa fas con ligando , muerte celular por
apoptosis , es la relacion inmediata.
Aqu lo que quiero destacarles es que esta celula empiezan a
activarse y a proliferar y empiezan a expresar fas ligando El fas
ligando tiene una peculiaridad ud lo pueden encontrar en 2 formas ,
una unida a la superficie como receptor pero ademas el es clivado , el
es enzimaticamente atacado y vamos a tener una forma soluble del
fas ligando y vamos a tener varias posibilidades .Si aqu tenemos
diferentes linfocitos T que estan siendo activados tengo la opcion que
el fas ligando de esta, se una al fas de esta y envie senales de muerte
y este linfocito muere, pero tambien tengo la opcion que el fas
ligando soluble se une al fas de las que estan alrededor y mueran
,pero este fas ligando soluble puede unirse a la misma celula que lo
estaba expresando y al unirse a esta celula ,esta va a morir. La celula
al liberar el ligando del fas de forma soluble , este se puede unir a ella
misma e inducir un autosuicidio . Tienen todas estas opciones ,las
celulas directamente a traves del contacto celular mate a las de
alrededor o a traves del ligando del fas soluble o que se muera la
misma celula que lo esta usando Las senales de muerte se envian
porque fas Fijense esta es la celula que expresa fas , tiene 3 cadenas
con una bolita intracitoplasmatica que ademas tiene una region
intracitoplasmatica que se conoce como FADD ,es el dominio de

muerte asociado a fas esa son las iniciales en ingles , entonces en esa
interaccion pasa fasligando , la celula se muere que es la que expresa
fas , porque al unir el fas ligando se envia esta senal intracelular que
va a conducir a una apoptosis . Esto que se presenta aqu , que esta
expresando el fas ligando es un linfocito t citotoxico en este caso
porque el mata de esa manera tambien Entonces la union de un fas
ligando a una celula que expresa fas envia unas senales al citoplasma
de la celula , al nucleo celular a traves de este dominio FADD que
conduce a la muerte de esta celula y ocurre que aqu tienen el
linfocito que mata y el linfocito que muere , aqu tienen el fas y aqu
tienen el ligando del fas y se activa una cadena de reacciones
enzimticas que llevan a la apoptosis celular programada que esta
representada asi porque estos son puentes apoptosicos que son
pedazos de membrana que adentro tienen fragmentos de ADN de la
celula que murio Algo que tienen que tener presente para la clase
siguiente es que el DNF el factor tumoral tambien mata de las 2
maneras y es otro mecanismo no de regulacin.
La tolerancia es inducida por una exposicin previa al antigeno , para
saber que hay tolerancia necesitamos haber expuesto previamente a
un antigeno
Quienes van a ser Tolerizados? Los linfocitos T o B o solo aquellas
celulas que tenga receptores especificos para la membrana ,bien sea
PCR o una inmunoglobulina Uds no van a tolerizar jamas un
macrofago o un neutrofilo , ellos no se tolerizan. El aspecto mas
importante de esta tolerancia es la falta de respuesta generada para
evitar las autoinmunidades, entonces las celulas que expresan estos
receptores que reconozcan lo propio tienen que ser eliminados , bien
sea fisicamente por destruccin celular o bien sea funcionalmente ,
Este fue el modelo con el que historicamente se describio la
tolerancia, en animalitos neonatos que no tienen por ser neonatos
bien desarrollado su sistema inmunitario y en ellos es facil inducir
tolerancia. Si uds tienen un ratoncito recien nacido y dejamos que
llegue a adulto el tiene geneticamente unas caracteristicas y si a ellos
se les inyectan celulas de otro animalito de otra cepa , o se les hace
un transplante de piel o de un rgano esto va a estimularlos a una
respuesta inmunitaria ,Recuerden el sistema mayor de
histocompatibilidad y esto va a estimular una respuesta inmunitaria y
va a llegar el rechazo . Vean aqu que el animalito en su etapa
neonata paso a adulto y el que era de la cepa A se le hizo un injerto
cutaneo de la cepa B se espero x dias y este animalito como eran
geneticamente el injerto y el rechazo el injerto de piel. Si yo a este
animalito concuando el era recien nacido , le inyecto linfocitos de un
animal de la cepa B espero que madure y le realizo el injerto cutaneo
de la cepa B y resulta que este injerto se mantuvo porque este
animalito no lo rechazo ,porque yo aqu estimule la aparicion de unos
linfocitos que me van a inhibir la respuesta cuando yo hago el injerto .

Esto es especifico contra el antigeno que genero la tolerancia y esto

esta representado aca . Si yo a este recien nacido le inyecto
leucocitos bebe, pero cuando es adulto le hago un injerto de piel de
una cepaC va a haber el rechazo porque lo tolerize contra los
antigenos B pero no C .Posteriormente los estudios indicaron que no
solo
Eran en estas condiciones que yo podia inducir una tolerancia sino
tambien en animales adultos, todos hemos oido de las dosis
inmunogenicas y de la via de inmunizacin para dar una respuesta
inmune . Si yo tengo un animalito adulto y le inyecto un antigeno en
las condiciones que yo se que voy a tener o generar una respuesta
inmune o sea en condiciones inmunogenicas obviamente voy a
generar una respuesta inmune. Si yo hago una manipulacin posterior
como por ej le inyecto una primera dosis de antigeno en condiciones
inmunogenicas y a las 2 o 4 semanas le vuelvo a inyectar el mismo
antigeno en condiciones inmunogenicas otra vez,la respuesta es mas
alta , genere una respuesta secundaria que es mas rapida y de mayor
magnitud
Siguiente condicion yo tengo un animalito que nunca habia visto el
antigeno pero ahora le inyecto una concentracin tolerogenica, o sea
le inyecto por via intra venosa o le inyecto una concentracin alta de
antigeno entonces yo cuando mido respuesta inmune bien sea por
proliferacin celular o por sntesis de anticuerpos , yo no tengo nada y
si este animal o a otro animal le inyecto antigenos a concentraciones
tolerogenicas y en un futuro le inyecto una concentracin
inmunogenica representada aqu con las rayitas blanquitas , no pasa
nada ,no me da respuesta, el mismo antigeno pero en condiciones
diferentes, aqu es tolerogenico y aqu es inmunogenico , aqu le
inyectaste por via intravenosa o a concentraciones altas , pero aqu o
no se lo inyectaste a concentraciones adecuadas o por via
subcutanea donde tu esperarias que ocurriera algo asi pero no ocurre
porque aqu yo genere una poblacin de celulas que me inhiben , que
esta concentracin inmunogenica genere, una respuesta inmune . Al
inyectar concentraciones altas yo estimulo una poblacin de linfocitos
T que tienen unas caracteristicas x y que su funcion es inhibir la
respuesta inmunitaria a ese antigeno especifico no a otro .
La tolerancia puede ser o central o periferica . Esto va a depender de
si actua en organos linfoides primarios o secundarios
Mecanismos de tolerancia central : De eleccion clonal o la
eliminacin fisica , ah mueren , se matan los linfocitos, en el timo
Tolerancia periferica ,de anergia clonal y es una regulacin negativa
de mecanismos implicados en la respuesta inmune y otro mecanismo
de tolerancia periferica es la supresin o regulacin inhibiendo la
actividad de una celula a traves de la interaccion con otras celulas

Esto es un corte de timo que como saben tiene 2 regiones

anatomicas principales que son corteza y medula , donde va a haber
el proceso de maduracion pero ademas del proceso de maduracion de
los timocitos va a haber la educacin de los mismos y esta educacin
no es mas que evitar que celulas que reconozcan antigenos propios o
con fuerte asimilado avidez a su vez pasen a la periferia , para ello va
a ocurrir lo que es la seleccin positiva entonces la deleccion clonal
determina que los linfocitos maduros que van a salir del timo y van a
los organos linfoides secundarios no reconozcan lo propio . El
grafiquito representa a su vez la seleccin positiva y negativa donde
las celulas progenitoras que se originan en medula osea van a salir
unos precursores de los timocitos y van a llegar a la corteza timica ,
en esta corteza timica va a ocurrir la seleccin positiva ,que no es
sino que los timocitos que estan madurando van a reconocer o no
moleculas del NHC? Tipo 1 y tipo 2 que estan expresados por celulas
epiteliales, en esta parte no hay presentacion de pptidos propios son
celulas epiteliales, lo que hay es expresin de moleculas NHC
Aquellas celulas que no reconozcan esos timocitos que estan
madurando que no reconozcan las moleculas del NHC van a morir en
corteza y no se va a permitir que ellas pasen a la siguiente etapa que
es la medula. En cambio aquellas que si me reconozcan las moleculas
del NHC expresadas por estas celulas se les permite el paso hacia la
medula osea son seleccionadas positivamente para pasar a la medula
. Una vez en la medula timica ellas se van a encontrar con celulas
presentadoras de antigenos profesionales como son macrofagos y ah
se les van a presentar todo tipo de pptidos propios a excepcion de
proteinas que pertenecen a otros organos o tejidos que estan
protegidos por barreras fisiologicas .
Existen tres tipos de tejidos contra los cuales no se generan esta
seleccin positiva y negativa que son antigenos del cerebro porque
esta protegido por barrera hematoenceflica ,antigenos de la camara
anterior del ojo y en los hombres antigenos testiculares porque esta
protegido por la barrera hematotesticular ,contra todos estos
antigenos va a haber linfocitos T que pueden reconocer estos
antigenos y en un momento determinado pueden generar una
respuesta inmune , todos los demas antigenos propios son
presentadores fijos
Que va a ocurrir en aquellos timocitos que estan madurando aqu?
Que me reconozcan con fuerte o mediana avidez , pptidos propios
asociados con moleculas NHC1 o NHC2 van a ser destruidos en la
medula y esto se reconocen como seleccin negativa, y ellos no van a
pasar a la periferia . En la periferia , tenemos el repertorio de
linfocitos T o B que nos permite generar respuesta inmune contra
antigenos extranos Si eliminamos cualquier tipo de celula T que
reconozca con cualquier tipo de avidez ,pptidos propios yo me quedo
con un repertorio de celulas T en la periferia , entonces yo no podria
generar una respuesta inmunitaria contra la infinidad de antigenos
extranos que me puedan atacar , Evolutivamente se permitio que en

el timo algunos linfocitos que estaban madurando y reconocan con

mas avidez pptidos propios pasaran a la periferia y eso es un riesgo
para nosotros porque son celulas t con potencial de agredirnos pero
en periferia vamos a tener mecanismos de regulacin que van a tener
a estas celulas t que reconocen con baja afinidad pptidos propios
tambien controlados y cuando vienen problemas de regulacin ,
cuando nos disregulamos entonces ah vienen las enfermedades,. A
pesar de la deleccion clonal algunos linfocitos que salen del timo
tienen la posibilidad de ser autoreactivos entonces en la periferia se
necesitan mecanismos que mantengan bajo control a estos linfocitos
autoreactivos y estos mecanismos son anergia o una regulacin o
supresin mediada por los linfocitos t .
Anergia es una falta de respuesta, pero es un estado celular en los
cuales el linfocito esta vivo pero fallan en funcionalidad, el no
reacciona no hay respuesta pero el esta vivo y una celula puede
volverse no respondedora tras un senalamiento incompleto , uds han
visto la sinapsis inmunolgica donde para que haya la activacion de
un linfocito t se necesita que haya union de una serie de moleculas de
superficie entre el linfocito t que se va a activar y una celula
presentadora de antigeno y ah estan involucrados el PCR , moleculas
NHC correceptores CD4 o CD8 moleculas coestimuladoras como el
CD28 Y CD7 ,moleculas de adhesin ,existen dos senales que son
criticas para la activacion necesitas la sinapsis, pero dentro de la
sinapsis dos senales son criticas una que es la dada por el PCR que es
el que reconoce el pptido unido a moleculas del NHC y una segunda
senal que es la interaccion entre CD28 con el B7 tipo 1 o tipo 2 y el
CD80 CD86 que es lo que se reconoce como senal .?
Fijense aqu en este grafico un poco mas complejo esto es lo que se
requiere para una buena respuesta inmune que conduzca a activacion
con proliferacin y diferenciacin hacia celulas efectoras, donde aqu
tienen la interaccion de las 2 senales en cambio fijense en este caso
que se genera una anergia de celulas T donde la falta de una de las 2
senales deja al linfocito t anergico o no funcional , donde aqu
tenemos el CD28 que debia interactuar con el B7 pero no ocurre ,
entonces hay un bloqueo de las senales y hay unos linfocitos T
anergicos o ocurre que antes de activarse por lo que sea este linfocito
estaba expresando CDA4? Yo puedo unir el B7 pero no produzco
interleucina 2 por lo tanto en este caso voy a tener un linfocito t
anergico .
Este es para que tengan idea de lo que esta ocurriendo , si yo tengo
un linfocito t en timo que maduraron y van a salir a la periferia pero
que tenga la posibilidad de reconocer pptidos propios aquellos que
tienen mecanismos de anergia para regularlos es el equivalente que
estuvieran en una carcel con rejas que impidiera que aunque tenga
la potencialidad de reconocer pptidos propios no lo puede hacer , el
reconocimiento de autoantgenos fuera del timo se va a prevenir por
mecanismos de la medula

Regulacion supresin mediada por linfocitos t .Ciertas clulas T van a

inhibir la activacion y la expansion de linfocitos t autoreactivos ella
puede limitar la magnitud de la respuesta inmune contra antigenos
extranos .Que consecuencias tiene que nosotros hayamos generado
unas celulas t supresoras reguladoras? Eso va a tener beneficios y
perjuicios .Los beneficios son que van a contribuir van a prevenir
enfermedades autoinmunes , previenen alergias Resulta que si
nosotros manipulamos y eliminamos poblaciones de t ,uds saben que
los niveles de Ig E en suero son? Pero si nosotros con unos
animalitos x les hacemos una manipulacin y eliminamos las celulas t
reguladoras ellos van a presentar en su suero niveles elevados de IGE
, a excepcion de las personas alergicas , atopicas , la generalidad de
la poblacin tenemos celulas t reguladoras que mantienen niveles de
IgE bajos y se previene hipersensibilidad hacia otros tipos. Decir
alergia que es una hipersensibilidad es un concepto incompleto, si
hablan de una alergia y le quieren colocar en el examen que esta
inmunoglobulina media hipersensibilidad le falta la coletilla
hipersensibilidad de tipo inmediato . En este caso tenemos celulas
reguladoras que previenen alergias, hipersensibilidad tipo 1 , pero
tambien otros tipos de hipersensibilidad
Que problemas va a presentar que tengamos celulas reguladoras?
Que va a inhibir una inmunidad tumoral donde nosotros necesitamos
que nuestro sistema inmunitario reconozca las celulas tumorales, se
active contra ellas y elimine los tumores , pero lo mas facil de generar
en una respuesta antitumoral es eso . Otro efecto danino es que
inhibe la inmunidad de infeccion y aqu esta representado, esto seria
una poblacin extra diferente a las que hemos hablado hasta ahora
que va a interferir en esta interaccion celula presentadora de
antigeno, activacion del linfocito o celulas efectora y este es el
grafiquito que les complementa la idea de que en los casos que les
hable de tolerancia lo que se estaban emitiendo aqu son unas celulas
de subpoblacin propia con caracteristicas diferentes a los linfocitos t
citotoxicos .0 t colaboradores Volvemos a que al animal se le inyecta
una dosis inmunogenica de antigeno en este caso tenemos una
respuesta de anticuerpos A este animal le inyectamos una dosis
inmunogenica de antigenos y a los x dias extraemos organos linfoides
, preparamos una suspensin de esos organos linfoides y las celulas
individuales se las inyectamos a un animal que nunca ha visto el
antigeno, ni habia estado en contacto con otro tipo de celula , estos
son animales geneticamente identicos son dos animales individuales
pero de cepas manipuladas geneticamente que los hace identicos .
Estas celulas se le inyectan a este animalito y a continuacin
estimulamos con dosis inmunogenicas del antigeno y ocurre que
inducimos una respuesta mejor que aqu porque le inyectamos
celulas T que eran colaboradoras que se estimularon aca, eran unos
linfocitos t reactivados que luego se van a comportar con una
respuesta secundaria en este animalito

Tenemos el siguiente caso , nosotros inyectamos al siguiente animal

con una dosis tolerogenica o supresora y a los x dias sacamos los
organos linfoides y preparamos suspensin de ellos y a otro animalito
le inyectamos estas celulas . A qui no tenemos respuesta, cuando
nosotros a este animal le inyectamos una dosis inmunogenica.
Nosotros aqu generamos una poblacin que cuando se la inyectamos
a ese animal y en ese momento lo inmunizamos con concentraciones
optimas de antigeno , no generamos la respuesta inmunolgica sino
no suprime la respuesta inmune que deberiamos generar aca , Si yo
tengo un animal que nunca ha estado en contacto con antigeno y yo
le inyecto una dosis optima de antigeno , yo tengo que esperar que
ese animal me responda ,
Si yo a un animalito que por primera vez le voy a inyectar el antigeno
y tengo 2 condiciones de celulas que se que voy a inyectarle a el
previo a inyectarle el antigeno ,si yo le inyecto celulas de un dragon
identico a el que nunca vio al antigeno , eso no deberia tener mayor
efecto en el sino que directamente yo le inyecto el antigeno x deberia
tener la misma reaccion que aca .Aqui yo le estoy anadiendo un caso
adicional , yo tengo un animal aqu, olvidense de esta parte que por
primera vez le voy a inyectar unas celulas t provenientes de un
animalito que nunca se inmunizo? , cuando yo le inyecto dosis
inmunogenicas de antigeno yo deberia tener esto igual que aca
porque las celulas que yo le inyecte tampoco habian visto nunca el
antigeno ,era la primera vez que el veia antigeno .
Otro ejemplo que es este yo a este animal que hoy voy a sensibilizar
en concentraciones optimas , le voy a inyectar unas celulas t
provenientes de un animal que 7 dias atrs yo le inyecte con dosis
optimas del mismo antigeno celulas t sensibilizadas, se las inyecto a
este animalito y lo estimulo a que de una respuesta mejor porque las
celulas que yo inyecte aqu ya eran celulas presensibilizadas, era una
respuesta secundaria que ellos transmiten esta informacin a este
animal que por primera vez ve el antigeno .
Otro ejemplo :a este animal que yo hoy le inyecto por primera vez el
antigeno en condiciones inmunogenicas previo le inyecto unas celulas
t de un animal que yo inyecte la semana anterior pero por via
intravenosa , ellas habian visto el antigeno y yo debia esperar esto ,
pues no Por q? Porque este animal al que se le inyecto la dosis de
antigeno por via intravenosa estimulo una poblacin de celulas que
aunque ellas vieron el antigeno ellas lo que van a enviar son senales
negativas de manera que cuando a este se le inyecta la dosis
inmunogenica lo que hace es inhibir y no genera activacion de una
respuesta inmunitaria . Asi fue como se describio la existencia de una
poblacin de celulas supresoras que no son activadoras , que no son
citotoxicas sino que ellas inhiben la respuesta o tolerizan la respuesta.
Estas celulas reguladoras tienen diferentes sitios de la respuesta
inmune donde pueden actuar. Si esto es una respuesta normal donde
el reconocimiento del antigeno, cuando entra por una celula no

estimulada la va a activar y va a determinar proliferacin y

diferenciacin a celulas efectoras yo cuando genero en una respuesta
celulas supresoras ellas tienen como sitio de accion o la posibilidad de
evitar que este se active o de evitar que este prolifere o se diferencie
o evitar que las celulas efectoras que aqu se generaron acten . Esos
son los diferentes sitios donde pueden actuar las celulas supresoras
Las primeras celulas reguladoras que se implicaron en estos
mecanismos fueron 3 tipos de poblaciones TH1 TH2 TH3
Originalmente se dijo que la regulacin de la respuesta inmune era
llevada a cabo por linfocitos t TH1 TH2 lo cual se conoce como
desviacin inmunolgica . Cuando yo estimulo una poblacin TH1 yo
no puedo tener una respuesta TH1, estas poblaciones celulares
expresan marcadores de celulas colaboradoras, son celulas
colaboradoras pero ellas se diferencian por el patron de citoquinas
que producen y este patron esta relacionado con su funcion y
determina que las TH1 medie en la respuesta inmune celular o que
las TH2 medien la respuesta inmune humoral, donde las TH1 van a
producir interleucina 2 o interferon ganma que son las mas
importantes citoquinas de TH1 y las TH2 van a producir IL4 IL5 IL6
IL10 Existe el balance , si cuando ingresa un antigeno lo que se
estimula es una respuesta TH1 lo que va a ocurrir es esto , el balance
se rompe y la balanza se inclina hacia aca , se producen altos niveles
de interferon ganma que es una citoquina propia de TH1 y se inhibe la
respuesta TH1. Lo contrario ocurre cuando ingresa un antigeno x que
lo que hace es generarme una respuesta o desviarme la respuesta
hacia TH2 , donde voy a tener altos niveles de IL4 IL5 y esto va a
inhibir a TH1. Esto va a determinar las funciones efectoras ,donde
TH1 es una celula que va a determinar respuesta inmune celular y va
a contribuir a la muerte de bacterias intracelulares , no solo
bacterias , tambien parasitos , virus o cualquier patogeno de vida
intracelular , Este es el tipo de respuesta que se debia generar , una
respuesta de tipo inflamatorio por el tipo de citoquinas que se
producen . La IL12 es una citoquina que desvia hacia TH1 pero no es
producida por las celula TH1 L12 es una citoquina que desvia la
respuesta hacia TH1 pero ella no es producida por celulas TH1 . Las
celulas TH2 median la produccin de anticuerpos y todo este tipo de
efectos son mediados por las citoquinas ESTO ES UNA PREGUNTA DE
EXAMEN.
La evolucion de algunas enfermedades infecciosas va a depender de
que la respuesta predominante sea de tipo TH1 O TH2 Y un ejemplo
de esto es lo que ocurre en la leishmaniasis ,el parasito tiene una vida
intracelular en el macrofago , el se localiza intracelular y necesita
generar una respuesta tipo TH1 para poder eliminar el parasito , es el
tipo de respuesta para que se pueda activar la TH1 y va a producir
interferon ganma ,el cual va a activar a los macrofagos que en su
interior tienen la leishmania y al activarse el macrofago, el produce
factores que causan la destruccin de la leishmania .

Lo primero que se describio fueron los modelos experimentales que

existian 2 cepas de animales , las cuales cuando uno inyectaba la
leishmania tenian cepas diferentes, unas resistentes , y otras
susceptibles. En el caso de las susceptibles cuando uno inyectaba la
leishmania encontraba que el animalito no lograba vencer la
infeccion sino a destiempo moria, sin embargo en las cepas
resistentes se inyectaba el parasito el animalito mantenia unos
dias de infeccion , luego la controlaba y seguia vivo.
Cuando se hizo un estudio de los parmetros inmunologicos , o
perfil inmunologico de estos animales, se encontro lo siguiente:
en los animales que eran resistentes y que sobrevivian ellos
producan altos niveles de interferon rama , tenian una excelente
respuesta de tipo celular que venia medida los efectos de
hipersensibilidad de tipo retardado y tenian muy bajos niveles de
produccin de interleukina 4. Sin embargo los animales
susceptibles y que morian a causa de la infeccion ,tenian altos
niveles de interleukina 4 , altos niveles de anticuerpos ,no tenian
buena respuesta de tipo celular y tenian bajos niveles de
interferon rama, todo lo cual apuntaba a un perfil de citoquina tipo
th 1
.Si a este animal que muere , a estas cepas de este
animalito se inyecta un anticuerpo monoclonal anti IN4 resulta que
controlaban perfectamente la infeccion y no morian. Vean lo
importante que es el perfil de citoquina ,que viene dado por el
tipo de coagulacin que esta funcionando ah.
Posteriormente a esto a que los th1 y th2 eran las que
mediaban las respuestas . en medicina hay tambien modas, y en
este momento la moda son las celulas supresoras y ( celulas
reguladoras), y fijense ustedes que hay diferentes poblaciones
que se han descrito hay unas que se originan en timo y no
requieren estimulacion por antigeno, y se conocen como celulas
reguladoras naturales , y la caracteristica es la expresin de post
t3? . Hay otras que tambien pasan por el timo pero ellas
posteriormente se diversificaron una vez que se enfrentaron al
antigeno, entonces tenemos una poblacin que es la th3 que se
conoce como celula t reguladora
inducida o tambien unas que
se llaman tr1 celula t reguladora de tipo 1 y son diferentes.
Hoy dia se han descrito diferentes poblaciones celulares ,
donde tienen las tr1, confe 3, th3, th1, th2 y otras poblaciones .
Tenemos un linfocito que va a reconocer antigenos y el tiene las
opciones de ser th1 th2 por sus celulas mediadoras de
produccin de anticuerpos o mediadoras de inmunidad celular
al mismo tiempo vamos a tener un linfocito t que es el
regulador , el cual va en sus diferentes formas ,se va a
comportar como un policia , dandole las senales a th2 o th1
para que la respuesta sea lo mas alta humoral o mas baja celular
.

Esto es un resumen para que tengan una idea de las celulas ,pero no
quiero que lo transmitan asi en el examen.
Estas serian las caractersticas de las celulas reguladoras. Existe
un nivel adicional de regulacin, la generacion de una respuesta
inmunitaria por un reto antigenico , va a elevar los niveles de
glucocorticoides y eso ya se sabe y esta claramente establecido,
esos glucocorticoides van a influir en la respuesta inmunitaria ,
y ellos van a inhibir esta respuesta inmunitaria ,esto se conoce
como regulacin glucocorticoide y el efecto es una
retroalimentacin negativa, y eso es porque la respuesta
inmunitaria va a tener consecuencias a nivel del sistema
nervioso central , despus del reto antigenico va a existir
estimulacion sobre algunas neuronas y esto es debido a la accion
de las citoquinas , porque las citoquinas preinflamatorias van a
estimular el eje hipotalmo hipofisis suprarenal , entonces las
citoquinas afectan la actividad neuronal hipotalamica, con
cambios en la secrecion hormonal del hipotalamo . Fijense que los
glucocorticoides , son excelentes inmunosupresores , son potentes
frmacos antiinflamtorios , son los frmacos antiinflamatorios por
excelencia , entonces los glucocorticoides en presencia de
respuesta inmunitaria ellos van a suprimir , funcion de linfocitos ,
actividad cooperadora , actividad mk
. Ellos inhiben por retroalimentacin , como funciona esto? Si yo
tengo celulas del sistema inmunitario que estan activadas por
un antigeno ,ellas van a empezar a producir citoquinas , estas
van a enviar senales al cerebro donde se va a producir la
elevacin de hormonas liberadoras de corticotropina , se envian
senales a la hipofisis que aumenta los niveles de acth y esto
envia senales a la glandula suprarenal, para que aumente los
niveles de glucocorticoides y estos van a inhibir la respuesta
inmunitaria , se inhibe la citoquina ,y se cierra el ciclo aqu . Esto
nos lleva a que el sistema inmunitario no solo tiene una
regulacion central interna sino que tambien va a tener una
regulacin neuroendocrina .
Esto se puede estudiar por los libros de rojas y el de roy. En
on line existe un libro de inmunologia hecho por la Universidad
de Cordoba o Granada . despus de estudiar el tema deberian
saber diferenciar los mecanismos de tolerancia central y
periferica , podran diferenciar los mecanismos de muerte Aqu
tienen en la grafica por donde van a estudiar , yo les envie la clase de
regulacin para que las lean . Despues de estudiar diferenciaran los
mecanismos por activacion , de los de tolerancia , sabran
diferenciar cada celula que participa , los receptores de
superficie, y los factores reguladores .