Rol de las clulas T en la inmunidad innata anti-bacteriana

Yifang Gao and Anthony P. Williams

Abstracto
Clulas T innatas son un grupo heterogneo de clulas T y celulas T que responden rpidamente (2h) tras su
activacin.
Estas clulas innatas T tambin comparten un requisito de restriccin no MHC de clase I o II, que es para el reconocimiento
del antgeno.
Se reconocen tres poblaciones principales dentro del grupo de clulas T innata:
clulas NKT invariantes,
clulas T invariantes asociados a mucosa
y las clulas T.
Estas clulas reconocen lipdidos propios y extraos presentados por molculas MHC no clsicas, como CD1d, MR1 y CD1a.
Se activan durante las primeras etapas de la infeccin bacteriana y acta como un puente entre la inmunidad innata y
adaptativa.
En esta revisin, nos centraremos en las propiedades funcionales de estas tres poblaciones de clulas T innatas propuestas para
la defensa antimicrobiana.
Por otra parte, nombraremos a los mecanismos cuyas funciones efectoras estn dirigidos para el control de bacterias y
compararemos esto en casos humanos y murinos.
Por ltimo, se especula sobre el futuro rol de estos tipos de clulas en el entorno teraputicos como la vacunacin.
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Palabras clave: clulas iNKT, clulas MAIT, Clulas gamma delta, Clulas T innatas,
infecciones bacterianas.
Una respuesta inmune exitosa a patgeno externos requiere una rpida activacin de la inmunidad innata, que dirige el
posterior desarrollo de una respuesta inmune adaptativa productivo.
Clulas T innatas representan un grupo de linfocitos T que son capaces de actuar durante el tiempo de retraso mientras que se
desarrolla una eficaz respuestas inmunitarias adaptativa .
Similar a las clulas T convencionales, las clulas T innatas se someten a reajustes del receptor de clulas T i (TCR) y a la
seleccin tmica.
A diferencia de sus contrapartes convencionales, las clulas T innatas reconocen rpidamente las seales de patgenos externos
y manifiestan funciones efectoras inmediatas despus de la activacin.
Esto permite que las clulas T innatas puedan llevar a cabo las respuesta inmune innata efectoras mucho antes que las clulas T
convencionales, y actua como un "puente" adicional entre la respuesta inmune innata y adaptativa .
Clsicamente, las clulas T se subdividen en dos poblaciones principales en base a la expresin de su TCR,
Y son las clulas T
Y las clulas T
clulas T convencionales reconocen una amplia rango de antgenos peptdicos tpicamente presentados por el MHC I y II,
hecho posible por su disposicin altamanete diversa en los TCRs.
En cambio, las clulas T innatas que se han identificado muestran un repertorio de clulas T restringido caracterizado por la
expresin invariable o casi invariable de la cadena del TCR.
En los seres humanos, se han definidos poblaciones de clulas T innatas que se han identificado en los ltimos aos,
Clulas T invariantes asociada a mucosa (MAIT)
y las clulas T naturales killer invariables (iNKT).
Estas dos poblaciones de clulas T junto con las clulas T forman los tres tipos principales de clulas T innata.
Las tres poblaciones de clulas T innatas expresan :
una molcula de lectina de tipo CD161.
CD161 se identific inicialmente en CD4, CD8,
,y subconjuntos de celulas T .en la dcada de 1990,
La expresin CD161 se expresa de forma variable a travs de las clulas T humanas, con lo que se identifican tres poblaciones,
expresando en tres niveles; negativos, intermedio y alto de CD161 .
La expresin de CD161 en clulas T humanas se resume en la figura Figura 1
El nivel de expresin CD161 son distintivo entre a las clulas T convencionales y las clulas T innatas, con las clulas MAIT
que muestran los niveles ms altos.

Figura 1
(A) Expresin de CD161 en subtipos de clulas T con.
Clulas T ,
clulas iNKT,
y clulas MAIT
expresan en un nivel superior de CD161 en comparacin con T helper convencionales y las clulas T citotxicos.
(B) anlisis FACS de expresin de CD161 en diferentes subconjuntos de clulas T humanas. ...
Mientras que las clulas T innatas se caracterizan como una subpoblacin de clulas T, estas tienen otras caractersticas
distintas, que no se sobreponen.
Ellos comparten la ausencia de restriccin pptido MHC I / II, pero difieren en sus respectivas modalidades de presentacin de
antgeno.
Las celulas iNKT y clulas MAIT responden a las molculas de MHC-como, CD1d y MR1, respectivamente, mientras que
CD1c puede presentar antgenos a las clulas T.
La naturaleza de los antgenos reconocidos por clulas T innatas tambin es diversa y ampliamente no sobrepuesta
,involucrando metabolitos, productos bacterianos, y lpidos.
Se ha demostrado que las clulas iNKT son principalmente para responder a glucolpidos,
clulas T son activados potentemente por :
pirofosfato (e) -4-hidroxi-3-metil-but-2-enil (HMBPP),
y las clulas MAIT pueden ser activadas por
metabolitos de riboflavina - 6-hidroxi-metil 8- D -ribitylumazine reducida o rRL-6-CH 2 OH),
as como metabolito cido flico, 6-formil pterin (6FP).
Por ltimo, los sitios de desarrollo, residencia, y la frecuencia dentro de la encuesta de las clulas T son distintos y estan
resumidas en la tabla Tabla1

Caractersticas de las clulas T innata.

Las clulas iNKT
Clulas iNKT son una de las poblaciones de clulas T innatas mejor estudiadas.
Estas clulas se definen por su :
TCR semi variante ,
restriccin antgena por CD1d,
y el reconocimiento de glucolpidos.
En 1997 se realizo numerosos estudios con estas clulas tras el descubrimiento de su ligando especfico, alfa-galactosylceramida,
En los aos posteriores, una rango de antgenos lipdicos endgenos y exgenos ha sido identificados, ya que puede cambiar
las respuestas efectoras de esta poblacin de clulas T innata.
Esta poblacin celular tambin es notable por su expresin de marcadores previamente considerados especficos de clulas NK
como CD161, que posteriormente ha sido reconocida en otras poblaciones de clulas T innatas.
Clulas iNK T se desarrollan en el timo y estn presentes en un nmero muy bajo en la mayora de los tejidos.
Son seleccionados por CD1d, que se expresa en timocitos doble positivos (CD4, CD8) atravez del reconocimiento de los
lpidos endgenos.
En el timo, las clulas iNKT adquieren un fenotipo efector o de memoria antes de salir a la circulacin.
Estudios recientes han sugerido que es necesaria la educacin post-timo es requerida para que las clulas iNKT sean
complentamente maduras y alcancen una competencia funcional
En la sangre perifrica humana, aproximadamente 0,01-1% de los linfocitos T son clulas iNKT, caracterizados por su sello
distintivo de la
cadena TCR invariante V24-J18 y
cadena TCR variante V11; V14-J18
en ratones con un nmero limitado de cadenas , incluyendo V8.2, V7, y V2 .
A pesar de su presencia en nmeros relativamente bajos en los seres humanos, las clulas iNKT pueden ser muy eficaces en los
mecanismos de defensa del primer hospedero y estn involucrados en una variedad de ajustes de la enfermedad
Una caracterstica clave de las clulas iNKT es su rpida liberacin de una amplia gama de citoquinas y quimioquinas tras la
activacin de su ligando.
Esto juega un rol importante en su propiedades reguladoras efectoras tempranas .
Nuestra comprensin de la importancia de las clulas iNKT se basa principalmente en estudios de enfermedades emprendidas
en ratones deficientes de celulas iNKT .
Estudios anteriores han demostrado que las clulas iNKT juegan un papel importante en la deteccin de varios patgenos,
incluyendo :
Pseudomonas aeruginosa,

Streptococcus pneumoniae ,

Salmonella typhimurium,

Mycobacterium tuberculosis ,
Listeria monocytogenes,
y Borrelia burgdorferi
Adems de las infecciones bacterianas, tambin se han encontrado clulas iNKT jugan un papel importante en infecciones
vricas, incluida :
la gripe,
citomegalovirus,
y coxsackie B3 enfermedades virales.
Por ltimo, tambin juegan un papel importante
en la inmunidad tumoral
y la enfermedad autoinmune .
En estudios en humanos, un enlace entre los defectos en las clulas iNKT puede conducir a susceptibilidad a ciertas
enfermedades infecciosas, como :
la tuberculosis ,
EBV ,
la alergia ,

la aterosclerosis ,
y la inmunodeficiencia.

Rol durante las infecciones bacterianas

La presencia de clulas iNKT funcionales durante la sepsis bacteriana se ha demostrado en un nmero de diferentes
configuraciones de murinos.
En la infeccin por S. pneumoniae , un nivel mucho ms alto de bacterias se identificaron en los ratones knockout J18 en
comparacin con los ratones de tipo salvaje iNKT competentes, dando lugar a importantes diferencias de supervivencia entre
las dos cepas .
En los ratones knockout iNKT, se encontr :
un defecto en el reclutamiento de neutrfilos del pulmn
junto con una produccin reducida de neutrfilos quimio-atrayentes, incluyendo TNF-alfa y MIP-2.
Una reconstitucin de clulas iNKT de los ratones de tipo salvaje a iNKT ratones deficientes fue capaz de restablecer la
produccin de TNF-alfa y MIP-2, lo que lleva a una mayor cantidad de neutrfilos y una mejor eliminacin de bacterias.
En una infeccin bacteriana causada por ms Chlamydia pneumoniae , acumulaciones de clulas iNKT dentro del pulmn
eran visibles dentro de las horas de infeccin aguda, lo que demuestra la produccin de IFN-gamma en el sitio de la infeccin .
Una ampliacin de estudios de exposicin bacterianas convencionales ha sido recientemente realizado por Wong et al., lo que
sugiere que las clulas iNKT podran desempear un papel en el control de las infecciones bacterianas asociadas a Stoke.
En comparacin con su pequeo compaero de WT, se encontr que los ratones deficientes iNKT a ser ms
susceptibles a la infeccin bacteriana transitoria post oclusin de la arteria cerebral media.
Esto se relaciona con la capacidad de las clulas iNKT para actuar como un supresor de la liberacin de neurotransmisores
post-apopleja, que se pierde en ratones deficientes iNKT, hacindolos ms susceptibles a la infeccin bacteriana.
En los seres humanos, varios estudios han establecido la relacin entre las clulas iNKT y la infeccin por M. tuberculosis
tanto con la funcin y el nmero de clulas iNKT reducidos en estos pacientes .
Se han propuesto dos vas distintas para la activacin de clulas iNKT durante la infeccin.
bien se pueden activar directamente a travs del reconocimiento TCR-CD1d-glycoplid o
indirectamente a travs de su respuesta a las citoquinas innatas que se liberan de otras clulas innatas.
Activacin indirecta de las clulas iNKT por bacterias Gram-negativas
La secrecin precoz de IFN-gamma puede ser inducida por las clulas iNKT despus de un encuentro con ambas bacterias
Gram-negativas y Gram-positivas.
Receptores innatos que reconocen seales bacterianas tienen un papel crucial en la activacin de las clulas presentadoras de
antgenos, que posteriormente se dirigen la activacin de las clulas iNKT .
Las clulas presentadoras de antgenos activadas estimulan a las clulas iNKT por sealizacin a travs de receptores de tipo
Toll (es decir, TLR4, TLR7, y TLR9) que conduce a la produccin de IL-12, asi como tambin otras citoquinas inflamatorias.
Los estudios realizados por De Libero y Paget han sugerido que la sealizacin del TLR a travs de APC no slo son
importantes para la produccin de citoquinas, sino tambin para la acumulacin de antgenos auto-lpidos para la presentacin
CD1d.
Un estudio realizado por Darmoise et al. mostr que la sealizacin de TLR provoc la acumulacin de lpidos incluyendo
auto-iGb3 en el lisosoma, lo que lleva a una activacin de las clulas iNKT mejorada
.
La activacin directa de las clulas iNKT por bacterias gram-negativas
Otro mecanismo que permite a las clulas iNKT para responder a la infeccin bacteriana se produce a travs del
reconocimiento directo de la glicoesfingolpidos en la pared celular de las bacterias Gram-negativas.
Un ejemplo es Sphingomonas / Novosphingobium spp.,
Donde los glicoesfingolpidos presentes en la pared celular de las bacterias son alfagalacturonilceramidas y
alfaglucuronilceramidas..
Estos glicoesfingolpidos contienen un anillo de azcar y se han mostrado para activar las clulas iNKT in vitro,
mientras que los glicoesfingolpidos anillo multi-azcar no han sido capaces de activar las clulas iNKT en cocultivo.
Estudios murinos sugirieron que los ratones CD1dKO fueron capaces de eliminar las infecciones con Sphingomonas /
Novosphingobium, as como algunas otras bacterias LPS-negativas, pero a un ritmo mucho ms lento en comparacin con los
ratones de tipo salvaje .
Esto sugiere que las clulas iNKT son uno de los principales tipos de clulas innata que participan en la eliminacin de
bacterias y juegan un papel importante en la respuesta temprana.
clulas T

Clulas T son otro grupo de clulas innatas T que se han encontrado para desempear un papel importante durante las
infecciones bacterianas.
A diferencia de las clulas T convencionales, las clulas T no suelen expresar un marcador de linaje CD4 o CD8 y que
no requieren la presentacin de antgenos convencional a travs de las molculas MHC.
Los diferentes subtipos de clulas T se han descrito a menudo identificada por la diferente disposicin de sus TCR en el
desarrollo temprano.
Las diferencias en el arreglo TCR influyen directamente en su tejido de residencia principal.
En humanos, la mayora de las clulas T presentes
o en la sangre perifrica expresar el TCR V9V2,
o mientras que TCR V1 y V3 se expresan principalmente en las superficies mucosas.
En ratones,
o V1 y V4 estn presentes en los tejidos linfoides;
o V5 se encuentra para estar presente en la piel;
o V6 en el tracto reproductivo; y
o V1, V4, y V6 presente en el pulmn .
Una serie de mecanismos se han descrito que une las clulas e infecciones bacterianas.
De manera similar a las clulas iNKT, las celulas T son capaces de detectar seales de peligro, tanto de forma independiente
dependiente y TCR.
Las clulas T pueden ser activadas por :
la Clase I como las molculas tales como T10 / T22 (en ratones)
y miembros de la familia CD1;
tambin pueden ser activados por
molculas MHCajenos -no relacionados tales como :
o las glicoprotenas virales
o y complejo F1-ATPasa en humanos.
Adems del reconocimiento TCR, las clulas T tambin son receptores de reconocimiento de patrones y expresan
receptores tpicamente asociados con las clulas iNKT.
Las clulas T pueden expandirse en la sangre perifrica del paciente durante las infecciones bacterianas con los estudios de
identificacin de hasta
12% en listeriosis,
14% en la tuberculosis ,
y 29% en la brucelosis
Clulas T humana responden a las infecciones bacterianas mediante el reconocimiento de
(E) -4 pirofosfato-hidroxi-3-metil-but-2enyl (HMBPP) derivado de diversas bacterias.
Las clulas T mostraron ser particularmente importante en respuesta a patgenos bacterianos intracelulares incluyendo
M. la tuberculosis y la Legionella micdadei.
En el caso de L. micdadei, se encontraron clulas T V9V2 a agotarse de la circulacin a la infeccin bacteriana, seguida de
un fuerte aumento, y luego de un lento declive durante un perodo de 6 meses .
Este cambio dinmico puede indicar que las celulas T V9V2 podra ser importante en la contribucin a los cambios
fisiopatolgicos de enfermedad parecida a la fiebre de Pontiac.
Un patrn similar se observa cintica con la infeccinde M. tuberculosa , despus de la respuesta de las
clulas T V9V2 al metabolito IPP .
Los primeros estudios encontraron que las clulas T V9V2 eran el grupo ms importante que llev a la erradicacin de la
bacterias.
Estudios preliminares identifican los antgenos implicados en el reconocimiento fueron intermedios en la biosntesis de
isoprenoides, es decir
(E) pyrophsphate -4-hidroxi-3-metil-but-2enyl (HMBPP) .
El nivel de HMBPP influye directamente en la magnitud de la activacin de clulas T y la proliferacin V9V2.
Recientemente, un gran avance en el descubrimiento de los mecanismos para la activacin de las
clulas T V9V2 fue hecha por el grupo de Bonneville y de Scotet.
Identificaron que un miembro de la familia molcula CD277 butyrophilin jug un papel crucial durante la activacin clulas T
.
Tambin se han encontrado para ser capaz de promover la auto-activacin a travs de la interaccin clula a clula.
Sin embargo, se demostr que el mecanismo de auto-activacin no es tan eficaz como la presentacin formal a travs de las
clulas presentadoras de antgenos .
Un aspecto importante de las clulas T es que pueden desencadenar la maduracin de clulas dendrticas.
Devilder et al. mostraron que las clulas T V9V2 pueden estimular la seal de maduracin de DCs(celulas dendrticas)
infectadas por micobacterias, a travs de una interaccin ligando Fas-Fas. y / o el contacto TCR-CD1.

Aparte de las clulas dendrticas, las clulas T tambin se han encontrado ser importante en el reclutamiento de
macrfagos.
Durante la infeccin con listeriosis, se encontraron clulas T son una pieza clave en el control de la produccin de los
principales macrfagos quimio-atrayentes clave .
Skeen et al.tambin mostraron que los macrfagos no pudieron someterse a la maduracin en ausencia de clulas T .
La participacin directa de las clulas T puede facilitar el despeje de patgenos a travs de su produccin de molculas
bacteriostticas y lticas, como granulisina y defensinas.
Durante la infeccin del tracto respiratorio por Staphylococcus aureus, las clulas T detectan la desregulacin de la va del
mevalonato dentro de las clulas infectadas.
Esto conduce a la activacin y expansin de las clulas T , en particular, las clulas T V9V2 .
Las clulas T activas producen citocinas tales como IL-17, lo que conduce a la proteccin de las vas respiratorias.
Las clulas T tambin juegan un papel durante infeccin por M. tuberculosis , produciendo una variedad de citoquinas,
incluyendo IFN-, TNF- e IL-17.
IFN- y TNF- juegan un papel esencial en la proteccin del husped frente a M. la tuberculosis que permitiendo la
formacin de granulomas y la contencin de la enfermedad.
Las clulas MAIT
Las clulas T invariantes asociados a las mucosas son los nuevos miembros de la familia innata de clulas T. Fueron descritos
por primera vez por Tilloy et al y representan la mayora de clulas T innatas en los seres humanos.
Expresan una cannica cadena Va7.2-Ja33 en los seres humanos y
la homologo Va19-Ja33 en ratones.
El desarrollo de las clulas MAIT es paralelo al desarrollo de las clulas iNKT y ambos expresan el factor de transcripcin
ZBTB16 .
En los adultos, muestran un fenotipo efector, mientras que las clulas MAIT poseen un fenotipo virgen en la sangre del cordn
umbilical.
Tanto en sangre del cordn umbilical y sangre de adultos, las clulas MAIT expresan:
CD161,
IL-18Ra,
CCR6,
y aproximadamente 50% de las clulas MAIT expresan las clulas T co-receptor CD8 .
Estudios recientes tambin muestran que las clulas MAIT expresan el casette de unin ABC B1 transportador drogo
resistente.
Clulas MAIT tienen un sistema de reconocimiento de antgenos nica que reconoce una molcula MHC-I relacionados
(MR1), que es capaz de presentar ligandos derivados de bacteriana .
Estudios realizados por Kjer-Nielsen et al. mostr que
pterin 6-formil (6-FP), un metabolito en la ruta del cido flico, podra estabilizar la molcula MR1 pero no para
activar las clulas.
La activacin completa de las clulas MAIT primarias se logr con ligando reducido
6-hidroximetil-8- D -ribityllumazine (RRL-6-CH2-OH), un metabolito de la riboflavina.
Productos relacionados 7-hidroxi-6-metil-8- D -ribityllumazine agonstica similar (6-Me-7-OH RL) y
6,7-dimetil-8- D -ribityllumazine (RL-6,7-diMe) tambin han demostrado actividad para las
clula MAIT, dando lugar a la rpida produccin de citoquinas .
En los ltimos aos, los estudios sobre clulas MAIT han asociado su nmero y funcin con diverso de contextos de
enfermedades, incluyendo infecciones bacterianas y trastorno autoinmune.
El primer indicio de que las clulas MAIT tienen actividades antibacterianas fue descrito en 2010,
donde los estudios de Gold et al. y Le Bourhis et al. mostraron que las clulas MAIT podran reconocer una serie de especies
de bacterias a travs de MR1 .
En los estudios de Gold et al., las clulas MAIT podran responder a M. la tuberculosis incluso en individuos no expuestos.
Ellos adems mostraron que las clulas MAIT respondieron a :
Salmonella enteria ,
Escheichia coli y
S. aureus infectado APC .
Le Bourhis et al.mostro que las clulas MAIT son capaces de responder a una amplia gama de bacterias incluyendo :
bacterias Gram-positiva S. aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Lactobacillus acidophilus, y
bacterias Gram-negativas E. coli,
Klebsiella pneumoniae ,
Pseudomonas aeruginosa,
Mycobacterium abscessus y.

Es importante destacar que algunas especies bacterianas se muestran no para activar las clulas MAIT, a saber, Enterococcus
faecalis y Streptococcus pyogenes, lo que sugiere una especificidad novela.
La importancia de su papel en la defensa bacteriana fue sugerido por un estudio realizado por
Georgel et al. lo que demuestra que durante la infeccin neumona Klebsiella , ratones deficientes MR1 sucumbieron a la
infeccin diseminada mientras que los ratones WT logra eliminar completamente las bacterias dentro de 2 das.
Del mismo modo se observ, en los ratones transgnicos Va19,un mejor control de la infeccin . de la E. coli y M. abscessus

FIGURA 2.Orquestacin de las clulas T en la inmunidad innata anti

bacteriana. clulas iNKT, clulas MAIT, y las clulas T juegan un papel importante en la defensa anti
bacteriana a travs de la produccin de citoquinas, la liberacin perforina y diafona de otras clulas innata y
adaptativa. ...
Otros estudios realizados por Chua et al. y Meierovics et al. tambin mostraron que se necesitaban clulas MAIT en el
control temprano de :
Mycobacterium bovis BCG,
y la infeccin por Francisella tularensis .
En los seres humanos, las clulas MAIT juegan un papel en la enfermedad infecciosa es menos entendido.
Un nmero de estudios han asociado la frecuencia de clulas MAIT en diferentes enfermedades infecciosas .
El nmero de clulas MAIT se encontraron es ms baja en la sangre perifrica de pacientes con M. infeccin tuberculosa.
Adems, en un estudio de crticamente enfermo sptico y los pacientes no spticos, los pacientes con infecciones bacterianas
graves, pero no las infecciones virales, tenan un recuento de celulas MAIT mucho menor en comparacin con los controles
sanos .
Uno de los ejemplos ms bien estudiados de clulas MAIT en la infeccin bacteriana es durante la infeccin por Salmonella .
Tras la activacin, las clulas MAIT producen :
IFN-gamma,
TNF , e
IL-17.
Estas citoquinas se han demostrado ser crucial en el control de las infecciones por Salmonella , con IL-17 la prevencin de
la diseminacin de la infeccin .
Clulas MAIT tambin pueden jugar un papel durante la infeccin por Salmonella a travs de su actividad citotxica
temprana.
Aunque se necesitan ms estudios de como clulas MAIT no fueron capaces de matar directamente a las lneas de clulas
infectadas por Salmonella .
En los ltimos 5-10 aos, ha habido avances en la comprensin y la descripcin de las clulas T no convencionales.
Estos estudios demuestran que las clulas T no convencionales de hecho desempean un papel importante durante la infeccin
por bacterias y contribuyen la capacidad del organismo husped para eliminar y controlar ciertas infecciones bacterianas

Estas clulas son capaces de llevar de manera eficiente a los sitios de inflamacin, e inician una respuesta rpida por medio de
la produccin de citoquinas y las actividades citotxicas.
Otros estudios dilucidan los detalles moleculares de este control celular que sugiere nuevos enfoques de cmo podemos
aprovechar estas clulas a travs de la vacunacin y las manipulaciones farmacuticas y teraputicas.sr4 c