HETEROCCLICOS AROMTICOS

Bibliografa sugerida:
ORGANIC CHEMISTRY. Marc Loudon and David Allen 2nd. Edition.
Editorial Benjamin
ORGANIC CHEMISTRY Jonathan Clayden,Nick Greeves, Stuart Warren,
and Peter Wothers, Ed 2000 Oxford University Press.
QUMICA ORGNICA Seyhan Ege. Ed. Revert, 1997.

QUMICA DE FURANO, PIRROL Y TIOFENO

Sustitucin electroflica. Principalmente en la posicin 2.

H3C

CH3

O
BF3

CH3COOH

CH3COOH

O
CH3

Acilacin de Fridel - Crafts

75% de rendimiento
NO2

HNO3

Ac2O

NO2
S

70%

5%
NO2

HNO3
N
H

Ac2O

20C
N
H

50%

NO2
N
H

15%

El peso de las formas cannicas para pirrol:

II

III

IV

VI

62%

1%

4%

4%

14.5%

14.5%

Entonces:
1.Estabilizacin adicional del anillo.
2.Anillo excesivo susceptible al ataque electroflico.
3.Formas inicas III y IV ms estables.
Posiciones ms susceptible al ataque electroflico.

Estabilidad relativa del intermedio.

Sustitucin en la posicin 2:
NO2

NO2
N
H

N
H

NO2

NO2
N
H

N
H

N
H

NO2

Sustitucin en la posicin 3:
H

No2

H
NO2

NO2

NO2
N
H

N
H

N
H

N
H

La reaccin que involucra al intermedio ms estable procede ms rpidamente (Postulado de Hammond)

E
G*

G*

Progreso de la reaccin

Progreso de la reaccin

VELOCIDADES RELATIVAS DE SUSTITUCIN (en bromacin)

PIRROL > FURANO > TIOFENO > BENCENO

Adems el orden de reactividad de los anillos heterocclicos hacia la sustitucin aromtica electroflica es
paralela al orden de los siguientes derivados de benceno:

LA REACTIVIDAD ES PARALELA A LA CAPACIDAD DEL HETEROTOMO PARA

DISPERSAR LA CARGA POSITIVA EN EL CARBOCATIN INTERMEDIO

>

N
H3C

>

O
CH3

S
CH3

CH3

No existe paralelismo entre el carcter aromtico y la reactividadfrente a SEA

FURANO PIRROL
TIOFENO
Eres (Kcal/mol)
16
21-22
29

INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES PRESENTES EN LA ACTIVACIN Y

DIRECCIN DE SUSTITUYENTES AROMTICOS EN LOS HETEROCICLOS
1. Influencia del sustituyente segn las reglas usuales en SE Ar.
2. Influencia directriz del heterotomo

meta (1,3)
C

OH

OH

OH

Br2
AcOH
S

Br

Br
S

Rend. 69%
Procede segn 1 y 2

No observado
Slo segn 2

INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES PRESENTES EN LA ACTIVACIN Y

DIRECCIN DE SUSTITUYENTES AROMTICOS EN LOS HETEROCICLOS
1. Influencia del sustituyente segn las reglas usuales en SE Ar.
2. Influencia directriz del heterotomo
para (1,4)
O
CH3

COH N(CH3)2

POCl3

CH3
O

Rend. 96%
Mecanismo

Reaccin de
Vilsmeier

metadirectriz
O2N

HNO3

NO2

NO2

heterotomo dirige
posicin

O2N

NO2

56%

44%
60%

Cuando ambas posiciones estn ocupadas:

O
C

H3C
C
H3C

CH3

BF3

AcOH
C

H3C

CH3

AcOH
H3C

CH3
O

Imidazol tambin da SEAr

Equilibrio tautomrico

El tautomerismo puede frenarse por alquilacin de uno de los Nitrgenos con un electrfilo

Ejemplo

Sustituciones en anillos benzofusionados

La SEAr en indol se da en posicin 3

Ataque en 3

Ataque en 2

Intermedio con el anillo bencnico no aromtico

REACCIONES DE ADICIN
Se presentan en furano, debido a que posee menor carcter aromtico.

Br

Br

Br2
O

CH3OH

MeO

OMe

SN1 rpido
H

REACCIONES DE ADICIN
Se presentan en furano, debido a que posee menor carcter aromtico.
O
O

Reacciones de Diles-Alder

O
O

Dieno

Dienfilo

Rend. > 90%

O
N

N
H
H

REACCIONES DE ADICIN
Se presentan en furano, debido a que posee menor carcter aromtico.
Reacciones de Diels-Alder

Br
Na amalgama

Mecanismo:
Reaccin de Diles-Alder con bencino como dienfilo:

Br
Na
Na amalgama
F
F

O
O

La gran aromaticidad hace que tiofeno no sea reactivo frente a dienos en

reaccin de Diels-Alder

Puede oxidarse a sulfona para que pierda aromaticidad

LUMO

HOMO

Benceno

Piridina

SUSTITUCIN ELECTROFLICA
NO2
HNO3, H2SO4
270C
N

Rend. 5%
CH3

CH3
NO2
HNO3, H2SO4(fum)
100C, 5hs

H3 C

CH3

H3 C

CH3

Rend. 93%
SO3H
H2SO4(conc.)
HgSO4,230C
N

Rend. 78%

Etapa lenta de la SEAr en:

Sustitucin en C-3
H

H
NO2

NO2

NO2

NO2

II

III

Sustitucin en C-2

NO2
N

NO2

NO2

N
H

N
H

II

Estructura III: in nitronio Desfavorable

Comparar con:
H
N
H

NO2

NO2

III

N deficitario en electrones
H

N
H

NO2

H
N
H

NO2

Aqu N posee una carga

positiva pero no es deficiente en electrones

Tanto la estabilidad relativa de intermedios como los desplazamientos

electrnicos sobre el sustrato justifican la orientacin a C-3 en las SE
aromticas.

A qu se debe la baja reactividad de piridina frente a SEAr?

Tanto las estructuras resonantes como el valor de muestran el anillo deficitario de
electrones.

En el medio cido de las SE Ar, piridina se encuentra protonada.

H3O

N
H

N
H

N
H

NO2

N
H

NO2
H

N
H

Dos cargas positivas

muy prximas

Quinolina: anillo pirdico desactivado.

La sustitucin, al igual que en naftaleno, tiene lugar en las posiciones ms
activas del anillo.
NO2

HNO3, H2SO4
0C, 30'
N

52%

NO2

NO2

48%

NO2

NO2

NO2

H
NO2

NO2

NO2

NO2

NO2

NO2

4
H

NO2

NO2

NO2

1 a 4 con anillo
bencnico intacto
6

NO2
H

1 y 2 con anillo
bencnico intacto
3

NO2
H

Piridina puede actuar como nuclefilo

Sal de piridinio

La piridina con electrfilos puede actuar como carrier

SUSTITUCIN NUCLEOFLICA SOBRE EL ANILLO PIRDICO

Analoga entre el enlace

de piridina con el grupo

Nu
N

Nu
N

CH3
CH3

Nu
C
O

C
H

Nu

Reaccin de Chichibabin
Na+ -NH2

1) calor
NaOH

H2

2) H2O
N

NH2

66 - 76%

Na+
-

Na+

+
NH2 Na

NH2
N

N
Na+

NH2

NH2
N

HNa
N

NH2

Una alternativa para preparar piridinas 2-sustituidas.

ANLISIS DE LA FUERZA IMPULSORA DE LA REACCIN

El hidruro reacciona con los protones acdicos de la amina para dar un anin e
hidrgeno gaseoso.

H
N

Na

N
N
H

N Na+

Na

Na+

H
Na+

H2

N
H

La salida de hidrgeno gaseoso es la fuerza impulsora para completar la reaccin.

Finalmente:

H2O
N

Na+

NaOH
N

NH2

2-amino-piridina: aromtico y estable impulso termodinmico.

Mecanismo alternativo para la produccin de H2

NH2
N
Na
H

H2

N
H

NH2

La prdida de hidruro como grupo migrante puede relacionarse con la expulsin de

-:H en la reaccin de Cannizzaro sobre grupo carbonilo:
C

OH

C
OH

H2O

C
R

Salida de
hidruro

O
H

Hidrato

OH

OH

O
H

Base conjugada

Ocasionalmente
O

OH

O
R

C
O

OH
OH

Oxidacin

Reduccin

C
R

Utilidad de la 2-aminopiridinas como intermedios sintticos

NaNO2
H+
N

NH2

HBr
N

N2
N

N2

Br

2-piridinadiazonio
H2O
-N2

N
H

OH

1
2-hidroxipiridina

340
2-piridona

A pesar de la relacin 1:340

PCl5

N
H

OH

Cl

Nuevamente podemos establecer la relacin entre:

y
N

OH

Cl

C
OH

Cl

Cloruro de
cido

Piridinas 2-sustituidas por mejores grupos salientes que hidruro:

Na+ MeON

Cl

MeOH

ClNa
N

Condiciones relativamente suaves

O
CH3

Analoga de esta reaccin de desplazamiento nucleoflico con el

correspondiente a un cloruro de acilo:

Nu
-ClN

Cl

N
R

Nu

Nu
-ClO

Cl

Nu

Gran diferencia
de reactividad

Me
OMe

Cl

N
Cl

OMe
N

OMe

OMe
N

Cl

Cl

K= h.[haluro de arilo] . [nuclefilo]

-Cl

OMe

Cl

En la mayor parte de las SNAr la etapa determinante de la velocidad

es el ataque del nuclefilo, no la salida del grupo haluro.
La basicidad del grupo saliente no es determinante de la velocidad
como lo es en las SN1 y SN2 de los haluros de alquilo.

Efecto del grupo migrante sobre la velocidad de reaccin:

En SNAr
F- >> Cl- Br- IEn SN1 y SN2
Orden inverso F- ms pobre grupo saliente

Sustituciones Nucleoflicas sobre Piridina

SN en C-2:
Nu
Y

Nu
N

Nu

SN en C-4:
Y

Nu

Nu

Nu

Y
N

SN en C-3:
Nu

Nu

Nu

Nu

En C-2 y C-4 la carga negativa del intermedio se deslocaliza sobre el N electronegativo.

En C-3 no puede hacerlo. En consecuencia solo se produce sustitucin en C-2 y C-4.

Otros ejemplo de SNAr

En reaccin con organometlicos: comportamiento similar a la reaccin de Chichibabin

Tolueno

Li
N

LiH

Cl

HN
H2N

HN
HCl

N
H

Cl

Obtencin de piridinas 2, 4 y 6-sustituidas

Piridina N-xidos reactivos frente a nuclefilos y

elctrfilos en las mismas posiciones (2, 4 y 6)
AcOH

H2O2
N

H2O

Piridina N-xido

90%
O

Analoga:
N
O

Piridina N-xido
Ms reactivo que piridina.

Fenxido
Ms reactivo que fenol.

Ambos sustituyen en la posicin 4 y 2

Piridina N-xido con una carga positiva sobre N
es mucho menos reactivo que fenol o fenxido.

Nu

Nu

N
O

Nu

SEAr sobre N-xido de piridina

H

NO2

NO2

NO2

NO2
N
O

Sustitucin en C-4
N

N
NO2

III

II

I
O

H
NO2

Sustitucin en C-3

NO2

NO2

II

I
O

III
O

Del anlisis de las estructuras resonantes puede verse que:

1. En la C-4 sustitucin la carga positiva del carbocatin puede estabilizarse
por el N-xido (estructura III).
2. En la C-3 sustitucin las formas cannicas II y III son poco plausibles.

Ejemplo:

NO2

HNO3 fumante

H2SO4 conc.
90c, 14hs.

N
O

En forma similar:
NO2

HNO3 fumante
H2SO4 conc.
70C.
N
O

N
O

Rend. 67%

Eliminacin de la funcin N-xido:

NO2

NO2

H2, C/Pd
EtOH

PCl5
Cl3CH

NH2

POCl3
N

O
Cl

Cl

Cl

P
Cl

Cl
Cl

Cl
Cl

Cl

P
Cl

Cl
Cl

SNAr sobre N-xidos de piridina

H3O

Ph

Ph

Reaccin de Grignard

Mg

Mg

Br

H2O

Br
N

OH

Ac)2O

H3C
2
N

Recordemos la reaccin de Grignard sobre el grupo carbonilo

+

Br

Mg

Me

C
O

R
O

Me

Br

Mg

R
R
Me

C
R

H
O

OH2

R
Me

C
R

OH

Mg

Br

H2O

Ph

HO

Otro ejemplo de SNAr sobre N-oxido de piridina

Preparacin del cido niflumnico a partir de cido nicotnico

Paso 1

Mecanismo

Paso 2

Sales de Piridinio y sus reacciones:

Piridina, base de Lewis y tambin nuclefilo, con haluros de alquilo o steres
sulfonatos reacciona en reacciones de sustitucin nucleoflica bimolecular (S N2)
para dar sales de piridinio.

H3C

Ioduro de metil piridinio

N

Casi cuantitativo
CH3

Alta Reactividad de las sales de piridinio hacia el desplazamiento

nucleoflico:

[O]

OH
N

OH

K3Fe(CN) 6

H
CH3

CH3

CH3

1.El N+ es mucho ms electronegativo que el N neutro de piridina.

2. Cuando los nuclefilos son aniones la carga se neutraliza.

Nu
N
H

Nu
N
H

Son ms reactivas hacia los incorporacin de reactivos nucleoflicos en C-2 y C-4 de

la misma forma que piridina N-xido que formalmente es un in piridio.

OBTENCIN DE PIRIDINAS 4-SUSTITUDAS A PARTIR DE SALES DE PIRIDINIO REACTIVAS

SOCl2

N
Cl

N
Cl
H

Clorhidrato de cloruro
de N-(4-piridilpiridinio)

Mecanismo probable:

Cl

N
Cl

Cl
N
Cl

O
S

S
Cl

O
N

Cl

S
Cl

S
O

Cl

N
Cl

ClH

N
Cl

N
N
H
Cl

Utilidad del clorhidrato de N-(4-piridilpiridinio)

El grupo 4-piridinio es un mejor grupo saliente que cloruro y puede ser
desplazado ms fcilmente por nuclefilos.
SO3H

1. Na2SO3
2. H2O2

45 - 50 %
N
H

N
H Cl
Me

Cl

Me
N

N
Cl

Me
1. Me2NH
NH2 Cl

exceso

Me

47%

N
N
H
Cl

Cl

1. Cl3Al
2. H2O

70%
N

N
H
Cl