PROTENA TAU Y SU NEURODEGENERACIN.

Michel Goedert mdico investigacin Consejo laboratorio de Biologa

Molecular, 2QH CB2 Hills Road, Cambridge, Reino Unido
Resumen
Protena tau es el componente principal de la lamentos intracelular estos depsitos desencadenan una serie de enfermedades
neurodegenerativas. Incluye en gran parte la enfermedad de Alzheimer, parlisis supranuclear progresiva (PSP), degeneracin
corticobasal (CBD), enfermedad de Pick (PiD), enfermedad de granos argilfilos, as como la demencia frontotemporal heredada y
parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17). La identificacin de mutaciones en Tau como la causa de FTDP-17 estableci que
la disfuncin o mala regulacin de la protena tau en personas le causan neurodegeneracin y demencia. A nivel experimental, la
nueva comprensin lleva al desarrollo de modelos animales transgnicos buenos de la Tauopatas.
1. Introduccin
Recientes avances en el conocimiento de algunas de las enfermedades neurodegenerativas, la ms comn fue hecha posible por la
venida de dos lneas independientes de investigacin. En primer lugar, el estudio bioqumico de las lesiones neuropatolgicas definir
estas enfermedades y condujeron a la identificacin de sus componentes moleculares. En segundo lugar, el estudio de las formas
familiares de la enfermedad condujo a la identificacin de defectos en genes que causan las variantes heredadas de las diferentes
enfermedades. Notablemente, en la mayora de los casos, los genes defectuosos fueron encontrados para codificar o aumentar la
expresin de los componentes principales de las lesiones neuropatolgicas. Por lo tanto se ha establecido que la base de las formas
familiares de estas enfermedades es una propiedad txica conferida por las mutaciones en las protenas que conforman las lesiones de
los lamentos. Un corolario de esta idea es que una propiedad similar de txica tambin pudo ser la base las formas de la enfermedad
espordica. Enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad ms comn neurodegenerativo. Neuropatolgicamente, es definido por
la presencia de abundantes placas neurticas extracelulares del - pptido amiloide y lesiones neurobrilares intraneuronal de la
protena asociada a microtbulos tau [1]. Las lesiones similares de tau, en la ausencia de depsitos extracelulares, son tambin el
delimitando caracterstico de un nmero de otras enfermedades neurodegenerativas, las ms conocidas son la parlisis supranuclear
progresiva (PSP), degeneracin corticobasal (CBD) y enfermedad de Pick (PiD) [2]. Hasta hace poco, no hubo pruebas genticas que
comprometen a la protena tau en el proceso neurodegenerativo. Esto cambi con el descubrimiento de las mutaciones del gen tau en
una forma familiar de demencia frontotemporal y parkinsonismo [5]. Hay revisar las pruebas que comprometen a la protena tau en
esta y otras enfermedades neurodegenerativo.
2. Isoformas tau en el cerebro humano y sus interacciones con los microtbulos
Tau es una protena de unin a microtbulos que se cree que es importante para el montaje y la estabilizacin de microtbulos. En las
clulas nerviosas, tau se encuentra normalmente en los axones, pero en la Tauopatas se redistribuye el cuerpo celular y dendritas. En
el cerebro humano de un adulto normal, hay seis Isoformas de tau, elaborados a partir de un solo gen alternativo mRNA empalme [6].
Se diferencian entre s por la presencia o ausencia de insertar un 29 o 58-aminocido en la mitad del amino terminal de la protena y
por la inclusin o no de una repeticin, de 31-aminocido codificado por el exn 10 de Tau, en la mitad de carboxilo terminal de la
protena. La exclusin del exn 10 conduce a la produccin de tres Isoformas, cada una con tres repeticiones, y su inclusin conduce a
otras tres Isoformas, cada una con cuatro repeticiones. Las repeticiones constituyen la regin microtbulos-obligatorios de la protena
tau. En humano, en un adulto normal si se realiza un cortex cerebral, hay niveles similares de Isoformas de la repeticin de tres y
cuatro repeticiones. En el cerebro en desarrollo humano, se expresa solamente la Isoformas ms corta (tres repeticiones y no insertos
de amino terminal).
El dominio de la molcula tau puede ser de la subdivisin de un amino terminal que se proyecta desde la superficie de los
microtbulos, y el dominio de microtbulos-obligatorios de carboxilo-terminal. Recientes trabajos estructurales utilizando la etiqueta
de oro tau sobre montado con los microtbulos ha comenzado a arrojar luz sobre la forma en que la protena tau interacciona con los
microtbulos. Cuando estn Unidas a microtbulos estabilizado de taxol, tau fue encontrado para localizar a lo largo de los bordes
exteriores de los microtbulos protolamentos [7]. Una conclusin diferente se alcanz cuando tau estuvo limitada a los microtbulos
en la ausencia de taxol. Ahora se encontraron las repeticiones de tau para enlazar a la superficie interna del microtbulo, cerca del sitio
de unin de taxol en - tubulina [8]. Taxol se une a un sitio en - tubulina, donde - tubulina tiene un bucle extra conservado de ocho
aminocidos. Curiosamente, este bucle extendido tiene importante homologa de secuencia con las repeticiones de la tau. Puesto que
la tubulina no han evolucionado para enlazar el taxol, este trabajo puede responder a la pregunta de qu tipo de sustrato natural se une
a este bolsillo en tubulina. En este modelo, parte de la regin ricos en prolina de tau debe proporcionar el enlace entre el dominio
amino-terminal de proyeccin en el exterior de los microtbulos y los motivos de la repeticin en el interior de la superficie. Podra
ser que pase a travs de uno de los orificios entre protolamentos
3. Tau lamentos amiloide de la neurona.
En enfermedades humanas con patologa del tau, la protena tau soluble est normalmente presente en una forma lamentosa anormal
(Fig. 1). Tambin est hiperfosforilada. En AD, los filamentos de tau se componen principalmente de filamentos helicoidales
apareados (PHF), con filamentos rectos (FE) que son una especie de minoras. Micrografas electrnicas de filamentos aislados
negativamente teidas muestran imgenes en las que la anchura del filamento vara entre aproximadamente 8 y 20 nm. Con una
separacin entre los cruzamientos de alrededor de 80 nm. Aunque las morfologas de incandescencia y sus composiciones isoformas
de tau varan entre las enfermedades [2], que es la regin de repeticin de tau que forma el ncleo de filamento, con las regiones
amino-y carboxilo-terminal que forman una capa difusa alrededor del filamento [9]. El descubrimiento de que la incubacin de tau
humana expresada en bacterias con glicosaminoglicanos sulfatados conduce al conjunto mayor de filamentos de tau [10,11] hace
posible la obtencin de informacin estructural [12]. Filamentos montados a partir de ya sea de tres o cuatro-repeticin tau mostraron
cruzada? estructura por difraccin de electrones seleccionado rea, difraccin de rayos X a partir de fibras macroscpicas y
espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier. Esta labor se ampli a PHFs y SFs que se extrajeron los enfermos del cerebro

humano. No haba controversia en la literatura con respecto a la fina estructura molecular interna de estos filamentos. La dificultad ha
sido la elaboracin de preparaciones puras del cerebro humano de filamentos para su anlisis.
Este problema fue evitado mediante el uso de rea seleccionada de difraccin de pequeos grupos de filamentos de morfologa
definida. Con este enfoque, PHFs y SFs tenan una clara cruzada? estructura, que es la caracterstica definitoria de fibras amiloides.
Ellos comparten esta estructura con los depsitos extracelulares presentes en las enfermedades amiloides sistmicas y rganoespecfica. Por tanto, conviene tener en cuenta las Tauopatas una forma de amiloidosis cerebral.
figura 1. Micrografa electrnica de una preparacin de tincin negativa de
filamentos de tau de tipo Alzheimer. Se indican ejemplos de la caracterstica PHF
(P) y SF (S). Barra de escala, 100 nm.
4. Las mutaciones que causan Tauopatas
Demencias frontotemporal se producen como formas familiares y, ms
comnmente, como enfermedades espordicas. Se caracteriza por una notable
atrofia circunscrita de los lbulos frontal y temporal de la corteza cerebral, a
menudo, los cambios. En 1994, una forma autosmica dominante heredado de la
demencia frontotemporal con parkinsonismo estaba vinculada al cromosoma
17q21.2 [13].
Posteriormente, se encontraron otras formas familiares de la demencia frontotemporal estar vinculado a esta regin, lo que resulta en
la denominacin "demencia frontotemporal y parkinsonismo ligado al cromosoma 17" (FTDP-17) para esta clase de enfermedades.
Todos los casos de FTDP-17 han mostrado hasta ahora una patologa filamentosa hecha de protena tau hiperfosforilada. En junio de
1998, se inform de las primeras mutaciones en Tau en FTDP-17 pacientes [3-5]. Actualmente, 31 mutaciones diferentes se han
descrito en ms de 80 familias con FTDP-17. Tau mutaciones son o bien de sentido errneo, delecin o mutaciones en silencio en la
regin codificadora, o mutaciones intrnicas situadas cerca del sitio de empalme de donantes de la siguiente intrn, alternativamente,
el exn 10 empalmado (Fig. 2). Funcionalmente, caen en dos en gran parte no se solapan categoras, aquellos cuyo efecto principal es
a nivel de protenas y los que influyen en la corte y empalme alternativo de tau de pre-ARNm. La mayora de las mutaciones de mal
sentido reducen la capacidad de la protena tau para interactuar con los microtbulos, como se refleja por una reduccin en la
capacidad de tau mutante para promover el ensamblaje de microtbulos [14,15]. Un nmero de mutaciones en Tau puede causar
FTDP-17, en menos en parte, mediante la promocin de la agregacin de la protena tau [16,17].
Fig.2. Las mutaciones en el gen del tau en la demencia
frontotemporal y el parkinsonismo ligado al
cromosoma 17 (FTDP-17). (a) esquema de las seis
isoformas tau (352441 aminocidos) que se expresan
en el cerebro humano adulto, con mutaciones en la
regin de la codificacin indica mediante la
enumeracin de la Isoformas 441 aminocidos.
Diecinueve de las mutaciones sin sentido, dos
mutaciones de la canceladura y tres mutaciones
silenciosas aparecen. Las seis Isoformas tau son
producidas por empalme alternativo del mRNA de un
solo gen. Se diferencian por la presencia o ausencia de
tres rellenos, aparece en rojo (codificada por el exn
2), verde (codificada por el exn 3) y amarillo
(codificada por el exn 10), respectivamente. (b)
estructura tallo bucle en el pre-mRNA en el lmite
entre el exn 10 y del intrn que sigue. Aparecen
nueve mutaciones, dos de los cuales (S305N y S305S)
se encuentran en el exn 10.
Ellos desestabilizan la estructura del lazo del vstago,
dando por resultado una mayor insercin del exn 10 y
la sobreproduccin relativa de cuatro-repite tau.
Secuencias del exn en caja y se muestra en la capital,
con secuencias del intrn en letras minsculas. La
representacin bidimensional del ARN de elemento
regulador del empalme de tau exn 10 se basa en la
estructura tridimensional determinada en [34].

La mayora de estas mutaciones conducen a la formacin de inclusiones de clulas nerviosas que se componen de filamentos hechos
de todas las seis isoformas de tau. Las mutaciones P301L y P301S en el exn 10 son excepciones, ya que conducen a la formacin de
inclusiones neuronales y gliales que estn hechos de isoformas de tau con cuatro repeticiones. Las mutaciones intrnicas y la mayora
de las mutaciones en la regin codificante del exn 10 aumentan el corte y empalme del exn 10, cambiando as la relacin entre tres
y cuatro isoformas de tau-repeticin, lo que resulta en la sobreproduccin de soluble en cuatro repeticin de tau [4,5]. Esto conduce a
la formacin de filamentos hechos de cuatro repeticin de tau en ambas clulas nerviosas y clulas gliales. Aproximadamente la mitad
de las mutaciones conocidas Tau tienen su principal efecto en el nivel de ARN. Afectan empalme potenciador o silenciador de
secuencias en el exn 10 o desestabilizar una estructura de tallo-bucle situado en el lmite entre el exn 10 y el intrn que le sigue
(Fig. 2b). Por lo tanto, en un grado significativo, FTDP-17 es una enfermedad del corte y empalme alternativo del ARNm del exn 10
del gen de tau. De ello se desprende que la relacin correcta de tres repeticin de las isoformas de tau cuatro repeticin es esencial
para prevenir la neurodegeneracin y la demencia en la mediana edad.
5. Relevancia para los tauopatas espordicos
El estudio de FTDP-17 ha establecido que la disfuncin o mala regulacin de la protena tau pueden causar neurodegeneracin y la
demencia. De ello se deduce que la protena tau es muy probablemente tambin de importancia central en la patognesis de
enfermedades, tales como la AE, PSP, CBD, y el PID. Esto se subraya an ms por el hecho de que las enfermedades mencionadas
anteriormente son parcial o completamente phenocopied por casos de FTDP-17 [2].Ocho mutaciones de sentido errneo en Tau se han
mostrado para dar lugar a un fenotipo clnico y neuropatolgico que est estrechamente relacionado con PID. El hallazgo de que la
sobreproduccin de cuatro repeticin tau causa la enfermedad y conduce a la congregacin de las isoformas de tau con slo cuatro
repeticiones en las clulas nerviosas y las clulas gliales puede arrojar luz sobre la patognesis de la PSP y CBD. Ambas
enfermedades se caracterizan por una neuronal y glial la patologa tau, con los filamentos que comprende slo cuatro repeticin de tau
[2]. Una asociacin entre la parlisis supranuclear progresiva y un polimorfismo de repeticin dinucletido en el intrn entre los
exones 9 y 10 de Tau se ha descrito [18]. Los alelos en este locus llevar a 11-15 repeticiones. El alelo A0, con 11 repeticiones, tiene
una frecuencia de ms del 90% en pacientes con PSP y alrededor del 70% en los controles. Posteriormente, dos haplotipos comunes
tau que difieren en el nivel de nucletidos, pero no a nivel de la secuencia de codificacin de la protena, se ha informado [19]. El
homocigoto de los ms comunes H1 allelo predispone a la PSP y CBD, pero no a AD o PID [19-22]. Este trabajo sugiere que la
disfuncin de la protena tau es de importancia central en la PSP y CBD, ya que es en esta enfermedad.
6. modelos animales Transgnicos de la Tauopatas
Los modelos animales de las Tauopatas son esenciales para elucidar los mecanismos por los que la disfuncin de la protena tau
conduce a la neurodegeneracin. Adems, pueden ser tiles para el desarrollo y prueba de nuevos tratamientos. El descubrimiento de
las mutaciones en tau en FTDP-17 est conduciendo a la produccin de lneas de ratones transgnicos que expresan la protena tau
humana mutante en las clulas nerviosas y clulas gliales. Filamentos de tau abundantes fueron descritos en las lneas que expresan
cuatro repeticin tau ya sea con el P301L o la mutacin P301S [23,24]. Protena tau hiperfosforilada filamentosa fue de una manera
similar a las enfermedades humanas y hiperfosforilacin en la mayora de los sitios aparecido a preceder el montaje de tau en
filamentos. Sin embargo, queda por ver si es necesaria para el ensamblaje de filamentos en el cerebro y la mdula espinal
hiperfosforilacin de tau. Muy diferentes conclusiones se han extrado de los estudios in vitro [10,25,26]. En un estudio reciente en
ratones transgnicos que expresan tau P301L humana, un aumento en la fosforilacin de tau soluble dio lugar a en-aument la
formacin de filamentos, lo que sugiere que la fosforilacin de tau puede conducir conjunto de filamentos en el cerebro [27].En los
ratones transgnicos, los depsitos de tau filamentosos figuran principalmente la protena mutante tau humana, en consonancia con in
vitro hallazgos muestran que las mutaciones P301L P301S y mejorar fuertemente la asamblea inducida por heparina de la protena tau
en filamentos. En estas lneas, se detect prdida de clulas nerviosas no apopttico en la mdula espinal, con signos de una atrofia
muscular neurognica. Los ratones que sufran de una paraparesia grave. En una lnea de ratn que expresa P301L tau humana en
oligo-dendrocitos, la co-expresin de humano mutante?-Sinuclena como resultado la aparicin de tincin de tioflavina S-positivo que
no se observ con las lneas transgnicas individuales [28]. Por otra parte, en los experimentos in vitro mostraron que?-Sinuclena
puede inducir la formacin de filamentos de tau, que da una explicacin posible para la co-ocurrencia de tau y? Inclusiones de
Sinuclena en algunas enfermedades neurodegenerativas. En tau P301L lneas de ratn humanos, la co-expresin de la protena
humana precursora de amiloide mutante o la inyeccin intracerebral se inform de fibrillas de amiloide-al aumentar el nmero de
clulas nerviosas maraa de soporte de [29,30]. Por tanto, parece que los depsitos extracelular-amiloide pueden exacerbar la
patologa intraneuronal causada por la expresin de la protena tau humana mutante. En contraste con estos hallazgos,-depsitos
amiloides no inducir la formacin de filamentos de tau en ratones protena tau humana de tipo salvaje ex apremiante. Basndose en
estos hallazgos, parece que-amiloide puede promover, pero no inducir, la formacin de filamentos de tau.Los modelos de ratones
transgnicos existentes de Tauopatas indican una conexin entre el desarrollo de tau filamentos y la degeneracin de las clulas
nerviosas. Esto contrasta con Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogaster, donde la sobreexpresin del mutante tau humana dio
como resultado la degeneracin de las clulas nerviosas, en la ausencia aparente de tau filamentos [31-33]. Se sugiere que, la protena
tau humana no filamentosa conformacionalmente alterada puede ser neurotxico, al menos en un contexto de invertebrados. Las
lneas de ratones transgnicos descritos hasta el momento presentan las caractersticas esenciales de una tauopata humana, incluyendo
la for-macin de abundantes filamentos hechos de la protena tau hiperfosforilada y la neurodegeneracin. Ellos sern de gran valor
para una mejor comprensin de los mecanismos moleculares por los que la disfuncin de la protena tau causa la muerte de las clulas
nerviosas y esto puede a su vez conducir a nuevas estrategias teraputicas. En particular, la administracin de inhibidores especficos
de la protena quinasa a estos ratones debe establecer si es necesario o suficiente para la formacin de filamentos de la
neurodegeneracin o la hiperfosforilacin de tau.