Farmacocintica del delta-9-tetrahidrocannabinol

(THC)
Annales Pharmaceutiques Franaises (2008) 66, 232 - 244
J.-P- Goull, E.Saussereau, C. Lacroix
Traduccin del francs por Lucas Aguila

Resumen: El delta-9-tetrahidrocannabinol (-9-THC) es el principal componente psicoactivo del

cannabis y su forma de consumo ms frecuente es la inhalacin. La presente revisin est dedicada
a la farmacocintica del THC. La variabilidad de la cantidad de THC en la substancia vegetal, que ha
aumentado considerablemente en el curso de los ltimos aos, tiene como resultado concentraciones
tisulares igualmente variables de THC luego de la inhalacin; forma de consumo que es, en s misma,
una fuente de fluctuaciones. Estas diferencias cuantitativas de principio activo influirn de manera
importante en la farmacocintica y la farmacologa de la droga. Por inhalacin, la biodisponibilidad de
THC promedio es de un 30%. Luego de un cigarrillo, conteniendo 3,55% de THC, la concentracin
plasmtica mxima, obtenida aproximadamente a los diez minutos de la inhalacin, es cercana a los
160 ng/mL. La cada de los niveles plasmticos de THC es muy rpida, de tipo multifsico, y ocurre
simultneamente con un aumento de la concentracin tisular. Es esto ltimo lo responsable de los
efectos farmacolgicos. El THC sufre a continuacin un importante secuestro en tejido adiposo,
principal sitio de almacenamiento. Esta particular farmacocintica explica que no haya estrecha
conexin entre la concentracin sangunea de principio activo y los efectos generados, por oposicin
a lo observado con el etanol. Un importante metabolito activo, el 11-OH-THC se forma luego de la
inhalacin o la administracin oral (respectivamente 20 y 100% de la molcula madre). La eliminacin
del THC y sus numerosos metabolitos, de los que el principal es el THC-COOH, se realiza por
excrecin en heces y en orina durante varias semanas. En base a esto es que el anlisis de orina
buscando THC-COOH es el examen de eleccin para confirmar la abstinencia de un individuo.
Pudiendo controlar todo resultado positivo con mediciones en sangre de THC por cromatografa de
fase gaseosa en conjunto con espectrometra de masa, con el fin de detectar una exposicin reciente.
Palabras clave: farmacocintica, tetrahidrocannabinol, orina, sangre.

Introduccin
Entre los cannabinoides presentes en
Cannabis sativa var. indica, el delta-9transtetrahidrocannabinol (THC)
constituye el principal producto
psicoactivo. Numerosos trabajos han
mostrado que los efectos farmacolgicos
del THC sobre las funciones cognitivas y
motoras en un sujeto determinado son
tanto ms intensas si el cannabis
consumido contiene ms THC. Adems,
los resultados respecto al anlisis de la
resina del cannabis, que es la forma

principal de utilizacin de la droga,

revelaron que la concentracin de
principio activo ha aumentado
considerablemente en el curso de los
ltimos aos. Recientemente, Mura et al.
(1) mostraron que entre los aos 1993 y
2004, el nmero de muestras de resina
de cannabis recolectadas que contenan
menos de cinco por ciento de THC
disminuy de manera muy significativa.
En el curso del mismo perodo, las
recolecciones conteniendo un 10 15%
de THC pasaron a un porcentaje de 32%.
Asimismo, la cantidad promedio de THC

en la resina de cannabis disponible en el

mercado clandestino francs se duplic
entre 1993 y 2004. El aumento de la
concentracin de la droga y las nuevas
formas de consumo, si bien constituyen
una preocupacin mayor en trminos de
Salud Pblica, tienen una especial
importancia en la farmacocintica y la
farmacologa de los cannabinoides.

Absorcin
Por inhalacin: el cannabis
fumado
Las tcnicas para fumar cannabis son muy
numerosas (2); entre ellas, es importante
mencionar al cigarrillo de marihuana
clsico y a la pipa de agua o bang. Esta
ltima se asocia a un hecho de relevancia:
permite al fumador llenar un volumen
equivalente a su capacitad vital, cerca de 5
L, en cada inspiracin, lo que conlleva una
absorcin notoriamente acrecentada de
THC. De hecho, el burbujeo del humo a
travs del agua permite su enfriamiento y
evita que el sujeto se queme, como ocurre
con la inspiracin prolongada de un
cigarrillo de marihuana. Por otra parte, se
ha establecido que los fumadores
habituales de cannabis tienen una tcnica
ms eficiente que les permite aumentar la
cantidad absorbida (3). Sin embargo, luego
de la combustin, una proporcin
importante del principio activo es destruida
por pirolisis, tanto ms si la temperatura
del tabaco se eleva a 600 800C cuando
la resina de cannabis se agrega al primero
(Tabla 1). Tambin hay prdidas, adems,
en el humo secundario, puesto que no es
inhalado, y en los residuos no consumidos
(colilla, fondo de la pipa). Por otra parte, en

los cigarrillos de marihuana, el fumador

est expuesto a concentraciones ms
elevadas de derivados con fuerte poder
carcingeno como el benzantraceno, el
benzopireno, nitrosaminas y aldehdos. El
grupo de estudio del National Institute of
Drug of Abuse (NIDA) en Estados Unidos
mostr que el principal humo inhalado
contiene 20 37% de THC, que las
prdidas contenidas en el humo
secundario estn entre un 40 -50% y que
aquellas ligadas a la pirolisis llegan a 23
30% (Tabla 1).
La absorcin por inhalacin, con una
biodisponibilidad entre 18 y 50% de lo
contenido en el tabaco (2), es muy rpida.
Por esta razn, la va inhalatoria es la ms
usada por la mayora de los toxicmanos
(4). La administracin de THC deuterado
por va endovenosa (5 mg) o de THC
fumado en cigarrillos (10 mg) ha permitido
demostrar que los grandes fumadores
tienen una mayor biodisponibilidad de THC
(23 27%) (5) que los consumidores
ocasionales para los que la
biodisponibilidad es muy inferior (10
14%) (6) (Tabla 2). Entre los trabajos
destacables sobre la farmacocintica del
THC, es relevante citar a aquellos del
grupo Huestis del NIDA. Se trata de un
protocolo realizado en seis voluntarios (7)
que fumaron cigarrillos conteniendo 1,75 y
3,55% de THC. La realizacin de varias
mediciones sanguneas precoces de THC
mostr que el THC poda ser detectado en
sangre en los dos primeros minutos desde
la primera inhalacin y que la
concentracin mxima se obtena siete
minutos ms tarde, justo antes de iniciada
la ltima inhalacin (a los 9,8 minutos). Las
concentraciones sanguneas promedio de
THC medidas se muestran en la Tabla 3.

Tabla 1 Distribucin del THC (%) luego de su combustin con tabaco.

Humo
Prdidas
Referencias
principal
Humo secundario
Pirolisis
Colilla
20
(12, 18)
20 37
40 50
23 30
(71)
16 69
6 53
31 50
10 21
(2)
a
Cifra mxima obtenida en una nica bocanada por una mquina de fumar (71).

A pesar de un protocolo riguroso, las

concentraciones obtenidas en sangre para
la concentracin ms fuerte administrada
(3,55%) se distribuyeron entre los 80 y 260
ng/mL. En el curso de ste trabajo, se
constat que el momento de aparicin del
peak estaba influenciado por diversas
variables: la cantidad de inhalaciones, el

interludio entre inhalaciones, el volumen y

la duracin de las inhalaciones. Esto fue
confirmado por otros grupos (8,9). Luego
de la inhalacin, la inspiracin sostenida
durante 20 segundos no permiti
aumentar la concentracin sangunea, la
que se maximiza a los 10 segundos (8).

Tabla 2 Biodisponibilidad del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) segn va de exposicin.

Nmero de sujetos y
Biodisponibilidad (%)
Formulacin
Referencia
va de exposicin
Media
Extrema
Oral
11 de consumo
63
4 12
THC/queque
(12)
frecuente o no
12 sujetos
10 - 20
THC/aceite de ssamo
(9)
17 sujetos
73
2 14
THC/aceite de ssamo
(14)
Va pulmonar
9 consumidores
10 7
7 22
Cigarrillo
(72)
ocasionales
4 consumidores
14 1
13 14
Cigarrillo
(49)
ocasionales
11 de consumo
18 6
8 24
Cigarrillo
(12)
frecuente o no
9 grandes
23 6
6 - 56
Cigarrillo
(72)
consumidores
5 grandes
27 10
16 - 39
Cigarrillo
(49)
consumidores
Rectal
2 pacientes
190 220% der
Supositorio (THC
(20)
la
hemisuccinato)
biodisponibilidad
oral

Tabla 3 Relacin entre la cantidad de THC en el tabaco y la concentracin plasmtica

de THC segn Huestis et al.
Cantidad de THC en el cannabis
THC plasmtico
Referencia
1,75%
79 25,2 ng/mL
(7)
3,55%
152 86,3 ng/mL
16 mg
84,3 ng/mL (50 129 ng/mL)
(37)
34 mg
162,2 ng/mL (76 267 ng/mL)
Peaks plasmticos.
THC: 8 minutos (6 10 min).
THC-COOH: 81 minutos (32 133 min).
THC: concentracin entre la 3 y 4 horas= 1 4 ng/mL.

Por administracin oral

Luego de la administracin oral de THC, la
absorcin es errtica y lenta. Slo un 10
20% del THC sinttico (Dronabinol)
administrado en cpsulas con aceite de
ssamo entra en la circulacin sistmica, a
causa de un intenso efecto de primer paso
que conduce a una metabolizacin
heptica del THC a derivado hidroxilado.
Por va oral, la biodisponibilidad del THC
es, por tanto, muy inferior a aquella
observada por inhalacin (Tabla 2), incluso
si esta puede mejorarse asocindolo a un
vehculo lipoflico como la leche para
ingerir el cannabis. En primera instancia,
las concentraciones sanguneas de THC y
su metabolito activo 11-OH-THC son
prcticamente equivalentes (10,11), pero
luego la concentracin del 11-OH-THC se
vuelve superior. El peak de THC se obtiene
a los 60 120 minutos en promedio (9, 12,
13). En varios estudios, las
concentraciones mximas son ms tardas:
cuatro horas, hasta incluso seis horas (12,
14 16) y, en algunos individuos se ha
constatado ms de un peak (12, 14 17)
con importantes variaciones entre
individuos. Adems, las concentraciones
sanguneas mximas observadas de THC
no llegan a ms del 10% de las obtenidas
fumando dosis equivalentes (9). Los
efectos psicomotores intensos generados
aparecen ms rpido por inhalacin que
usando la va oral (12, 18). Es, claramente,

la razn por la que los consumidores de

cannabis prefieren fumarlo. ste particular
metabolismo, ligado al efecto de primer
paso heptico conduce a concentraciones
sanguneas de derivado hidroxilado
superiores a las del principio activo en las
horas que siguen a la ingestin (11). Los
efectos generados por el 11-OH-THC son
equivalentes a los del THC y, con esta
forma de consumo, persisten, ya que las
concentraciones plasmticas de ste
metabolito activo son, aproximadamente,
tres veces mayores a aquellas obtenidas
por inhalacin (9).

Por administracin rectal

La biodisponibilidad por esta va depende,
esencialmente, de la formulacin usada en
los supositorios. As, el THC en forma de
hemisuccinato en Witepsol H15 present
valores mximos (19). Se estima en estas
condiciones que la biodisponibilidad
duplica a la obtenida por va oral (20)
(Tabla 2).

Por administracin sublingual o

aplicacin cutnea
Estas dos vas han sido poco estudiadas y
no parecen presentar ningn inters
particular.

obtenido volmenes de distribucin aun

menores por CG-SM, cercanos a 1 L/Kg
(27), estos representan al menos 20 veces
el volumen plasmtico, puesto que la
mayor parte de esta droga lipoflica se
halla almacenada en los tejidos.

Distribucin tisular

Figura 1. Farmacocintica del THC en el organismo

luego de la inhalacin segn Nahas (30).

Distribucin
En el territorio vascular, alrededor de un
90% del THC es plasmtico y el 10%
restante estara dentro de los glbulos
rojos (21). Esto explica que las
concentraciones plasmticas de THC sean
ms o menos el doble de aquellas medidas
en sangre total, a causa de la escasa
entrada de THC en los hemates (22). En
plasma, el 95 99% del THC est ligado a
protenas, esencialmente lipoprotenas y,
en menor proporcin, albmina (23).
Tomando en cuenta la alta unin a
protenas, que limita la biodisponibilidad
inicial, el volumen de distribucin precoz es
dbil para una substancia lipoflica, del
orden de los 2,5 3,0 L/Kg. Se ha
establecido que 2,551,93 L/Kg en los no
consumidores y 6,384,10 L/Kg en los
consumidores habituales (24). En estado
de equilibrio, el volumen de distribucin es
cercano a los 700 L, es decir, 10 L/Kg para
un individuo de 70 kg (9, 24, 25). Estos
datos, obtenidos con tcnicas antiguas,
han sido puestos en duda. Estudios ms
recientes, usando cromatografa de fase
gaseosa junto con espectrometra de masa
(CG-SM) para cuantificar el THC,
calcularon el volumen de distribucin
promedio en 236 L, es decir, 3,4 L/Kg para
un individuo de 70 Kg (26). Si bien se ha

La lipofilia del THC y su fuerte unin a

tejidos, en particular tejido adiposo, son
responsables de los cambios en su perfil
de distribucin en el tiempo (28). El THC
penetra rpidamente los tejidos bien
vascularizados: cerebro, corazn, tejido
adiposo, pulmones, yeyuno, riones, bazo,
mamas, placenta, corteza renal, msculo;
teniendo como resultado una disminucin
rpida de las concentraciones plasmticas
(29). La figura 1 representa la cintica de
distribucin del THC en el organismo (30).
Luego de la administracin endovenosa de
THC, slo un porcentaje de la dosis
inyectada se encuentra en el cerebro en el
momento mximo de los efectos
psicoactivos (31). Esto se explica,
probablemente, por el alto dbito
sanguneo cerebral, el que aporta y luego
extrae una gran parte del THC del cerebro
rpidamente (32). La entrada de su
metabolito activo hidroxilado, el 11-OHTHC, es ms rpida y ms importante que
la del THC; a partir del hecho de que est
principalmente unido a albmina, mientras
que el THC est principalmente unido a
lipoprotenas, ms pesadas (33). Se
admite que dicho metabolito contribuye de
manera significativa a los efectos centrales
del THC. Ms tardamente, se constata
una importante acumulacin de THC en los
tejidos menos vascularizados y finalmente
en el tejido adiposo (34). Se ha
constatado una relacin entre las
concentraciones en tejido adiposo,
principal sitio de almacenamiento a largo
plazo del cannabis, y el plasma sanguneo
en razn de 10000 a uno (35). Esto se
debe a un coeficiente de particin

lpido/agua excepcionalmente elevado, ya

que su logaritmo corresponde a 7,8. Es
considerablemente ms elevado que aquel
de otra droga, aunque esta tambin es
bastante lipoflica, la herona. Las formas
bajo las que el cannabis es almacenado no
se conocen del todo: se ha identificado
THC, 11-OH-THC y conjugados de cido
graso con 11-OH-THC. No parece haber
diferencia entre la farmacocintica en el
hombre y en la mujer (9). La disminucin
plasmtica del THC es multifsica (36) y
especialmente rpida. La vida media,
calculada a partir de la primera pendiente
de decrecimiento de la concentracin
plasmtica, es breve, del orden de algunas
decenas de minutos. Esto no se debe a su
eliminacin, sino al almacenamiento en el
organismo. Sesenta minutos despus de la
inhalacin de un cigarrillo de marihuana
estndar, contendiendo 1,75% de THC, la
concentracin sangunea es inferior a 10
ng/mL (37).

Figura 2. Metabolismo del THC en el ser humano.

Distribucin fetal y en leche

materna
El THC atraviesa rpidamente la barrera
placentaria (38). La rapidez de aparicin
del THC en la sangre fetal es idntica a la
evidenciada en sangre materna. Por otra
parte, los metabolitos 11-OH-THC y THCCOOH atraviesan con mayor dificultad la
barrera placentaria (39, 40). Luego de la
ingestin oral, las concentraciones
plasmticas fetales de THC son diez veces
ms menores que las concentraciones
fetales maternas (41). Luego de la
inhalacin o inyeccin intravenosa de THC,
las concentraciones plasmticas fetales
son de mayor relevancia, llegando a
alcanzar un tercio de la concentracin
plasmtica materna (40, 42). La circulacin
de THC en el organismo fetal es fcilmente
evidenciable buscando metabolitos de THC
en el meconio (43). La leche, elemento
lipoflico, concentra el THC. Tambin se ha
mostrado en mujeres que la concentracin
en la leche era 8,4 veces mayor que la
medida en plasma (44). En estas
condiciones, se estima que el aporte diario
de THC en la lactancia va entre 10 y 100
g en una mujer que consume uno a dos
cigarrillos de marihuana por da.

Metabolismo
El metabolismo de los cannabinoides es
extremamente complejo, ms de 100
metabolitos han sido identificados slo
para el THC (45). Dicho metabolismo
implica una oxidacin allica, una
epoxidacin, una decarboxilacin y una
conjugacin (46). El THC sufre una
hidroxilacin microsomal, esencialmente
heptica, por el citocromo P-450 (CYP
2C9) (36) que lleva a la formacin de un
metabolito activo mayor, el 11-OH-THC,
cuya concentracin sangunea es siempre
inferior a la del THC si es que el cannabis
fue inhalado. De forma opuesta, luego de
consumirlo por ingestin, la mayor parte
del THC es rpidamente hidroxilada a 11OH-THC por las enzimas microsomales de
la mucosa intestinal (47). Se ha observado
la aparicin de otros metabolitos menores,
entre los cuales: el 8 beta-hidroxi-9-THC y
el 8 beta-11 dihidroxi-9-THC. La oxidacin
microsomal heptica del 11-OH-9-THC
por el citocromo P-450 produce un
metabolito inactivo, cido e hidrosoluble, el
que comienza a aparecer en sangre en los
primeros minutos siguientes a la inhalacin
y que se elimina en orina bajo forma de
glucornido: 11-nor-9 carboxi-9THCCOOH (Figura 2). Para Wall et al. (9),
el aclaramiento plasmtico promedio de
THC es de 19750 mL/min en mujeres y
de 24862 mL/min en hombres. Hunt y
Jones (24) calcularon aclaramientos
mayores, cercanos a los 600 mL/min en no
consumidores y a los 1000 mL/min en
consumidores habituales. ste ltimo valor
se asemeja notablemente al dbito
sanguneo heptico, el que constituye un
factor limitante importante respecto del
metabolismo del THC. Estos aclaramientos
elevados explican la importancia del primer
paso heptico y las concentraciones de 11-

OH-THC mayores que las de THC luego

de la administracin oral, por
contraposicin a lo evidenciado luego de la
inhalacin. El metabolismo del
cannabinidiol y del cannabinol no se ha
descrito completamente en el hombre pero,
como para el THC, la formacin de
derivados 11-hidroxilados parece constituir
la principal va metablica de la fase 1 (48).
Respecto del cannabis fumado, se
demostrado que los hidrocarburos
policclicos del humo del tabaco inducen la
accin de CYP 1A2. Si se confirma que el
metabolismo del THC involucra a ste
citocromo P-450, la exposicin repetida al
cannabis podra causar una desaparicin
ms rpida del THC causada por la
enzima. Estudios en animales sugieren
que podra haber tambin interacciones
funcionales entre el THC y la nicotina, las
que podran tener un papel en la adiccin
(10).

Eliminacin Excrecin
Depuracin plasmtica
Las concentraciones plasmticas y
tisulares son equivalentes ms o menos
seis horas luego de la inyeccin
endovenosa de THC (32). La
concentracin plasmtica se vuelve, desde
entonces, menor a 2 ng/mL en los modelos
experimentales y luego su disminucin es
ms lenta (37, 44). La explicacin principal
para la lenta depuracin plasmtica es la
lenta redistribucin del THC desde el tejido
adiposo y otros hacia la sangre. La
verdadera vida media de eliminacin del
THC plasmtico es difcil de calcular ya
que se llega lentamente al estado de
equilibrio en la relacin de las
concentraciones plasma/tejido adiposo, en
un momento en que las concentraciones

plasmticas son muy pequeas y, por lo

tanto, difciles de medir. Las vidas medias
de eliminacin terminal plasmticas fueron
calculadas por Wall et al. (9). Van,
respectivamente, entre 25 y 36 horas para
el THC, entre 12 y 36 horas para el 11-OHTHC y entre 25 y 55 horas para el THCCOOH, luego de la administracin oral o la
inyeccin endovenosa en el hombre y en la
mujer. Para el THC, otros autores han
reportado vidas medias de eliminacin
terminal plasmticas de entre 20 y 30
horas (24, 25, 49). En un trabajo ms
reciente, Kelly y Jones (27) midieron vidas
medias de eliminacin plasmticas de 2
horas y 1 hora y media para consumidores
reculares y ocasionales, respectivamente.

Eliminacin en heces y en orina

La depuracin del THC se realiza por
diferentes vas. Sea cual sea el modo de
consumo, es lenta, principalmente por va
digestiva y bajo la forma de metabolitos
cidos. La eliminacin es esencialmente
fecal (65 80%) y, en menor medida,
urinaria (20 35%) (9, 24). Menos de un
5% de una dosis oral de THC se elimina
sin cambios en las heces (9). Tres das
despus de la administracin oral o
endovenosa, la eliminacin total urinaria y
fecal representa, respectivamente, el 45
65% de la dosis administrada (9) (Tabla 4).
Luego de una dosis nica de THC, la
bsqueda en orina de THC-COOH resulta
generalmente positiva por tres a cinco das
(50), pero puede aparecer positiva hasta
por doce das (15). En el examen de
deteccin urinaria por inmunoanlisis, con
un umbral de sensibilidad de 20 g/L, el
primer resultado negativo en orina aparece
en promedio a los 8,5 das (de 3 a 18 das)
en consumidores ocasionales y a los 19,1
das (de 3 a 46 das) en consumidores
habituales (51). La eliminacin urinaria no
es constante, ocurriendo que un resultado
positivo aparezca luego de haber tenido
resultados negativos, aumentando el

tiempo de aparicin de resultados

negativos sealado previamente. En
nuestra experiencia, principalmente
adquirida en base a consumidores de
ocasionales a habituales, la deteccin en
orina con un umbral de 25 mg/L es, en
principio, siempre negativa luego de un
mes de abstinencia, aunque la eliminacin
urinaria persista. Varios autores reportaron
resultados positivos por inmunoanlisis
hasta en 77, 93 y 95 das,
respectivamente, en grandes
consumidores (51 53).
Para Huestis y Cone (54) la vida media de
eliminacin urinaria del THC-COOH es, en
promedio, de 30 horas si el perodo de
medicin es de siete das; y de entre 44 y
60 horas si las mediciones en orina se
realizan durante 14 das. Otros autores
obtuvieron vidas medias de eliminacin
urinarias cercanas, de 48 a 72 horas en
promedio para perodos de medicin de 12
a 25 das (27, 55). El principal metabolito
urinario eliminado es el derivado
glucoroconjugado del THC-COOH (56). El
THC-COOH libre est presente en orina en
forma de trazas (15, 27, 57). Manno et al.
(58) pusieron en evidencia, en ocho
consumidores ocasionales, un peak de
eliminacin urinaria de THC de 21,5 g/L,
de 11-OH-THC de 77,3 g/L, de THCCOOH libre de 179 g/L, dos a tres y
cuatro horas, respectivamente, despus de
haber fumado un cigarrillo conteniendo 27
mg de THC. Luego de la administracin de
THC, el aclaramiento renal cae
rpidamente de 20 1 mL/min luego de
100 minutos a 1 mL/min luego de cuatro
das (24). La escasa eliminacin renal se
explica por la importante reabsorcin
tubular ligada a su gran lipofilia (59). La
eliminacin es demorada por un amplio
ciclo enteroheptico de los metabolitos. Es
por ste ciclo enteroheptico y la fuerte
unin a protenas de los cannabinoides
que su eliminacin es principalmente fecal.
De forma opuesta a los metabolitos

urinarios, los metabolitos cidos y neutros

estn presentes en heces libremente (9).
La Figura 3 resume las concentraciones
respectivas de los principales

cannabinoides en los diferentes medios

biolgicos, as como sus vas de
eliminacin.

Tabla 4 Eliminacin del THC del organismo a travs del tiempo segn Wall et al. (9).
Va / Sujeto
Orina
Heces
Total
Eliminacin
en orina (%
del total) en
72 horas
24 h
72 h
24 h
72 h
Intravenosa
Mujeres
11 2
16 3
9 11
26 19
42
38,1
Hombres
10 5
15 4
14 11
35 11
50
30,0
Oral
Mujeres
12,5 3,0 15,9 3,6 9 11
48 6
63,9
24,9
Hombres
10,3 2,1 13,4 2,0 24 42
53 18
66,4
20,2

Figura 3 Concentraciones respectivas de los principales cannabinoides en los diferentes medios biolgicos y vas de
eliminacin (81).

Interpretacin de las
concentraciones urinarias y
sanguneas de cannabinoides
Ventana de deteccin del THCCOOH urinario
La puesta en evidencia del consumo de
cannabis se realiza generalmente
mediante la deteccin de cannabinoides en
orina, sea cual sea el contexto: mdico,
seguridad vial, seguridad laboral. Esta
bsqueda es efectuada mediante pruebas
rpidas por inmunocromatografa,
comercializadas bajo la forma de
dispositivos unitarios que permiten la
bsqueda simultnea de otras drogas, o
por inmunoanlisis automatizado en un
laboratorio. La calidad de los resultados
obtenidos mediante las pruebas rpidas, si
bien es inferior a los anlisis realizados en
laboratorio, es muy satisfactoria para el
cannabis (60). En el contexto de la
seguridad vial, las pruebas rpidas ocupan
un umbral de deteccin para el THCCOOH de 50 ng/mL, es decir, 50 mg/L. En
mquinas automatizadas de laboratorio,
segn el contexto, ste umbral puede
fijarse a diferentes concentraciones,
generalmente menores (20 o 25 ng/mL).
Algunos factores pueden modificar el
tiempo en el que todava se detecta THCCOOH en orina: la frecuencia de consumo,
el momento de la recoleccin de orina,
cantidad de grasa corporal del individuo,
densidad de la orina. Las variaciones
individuales en la eliminacin pueden ser
significativas de un individuo a otro o en un
individuo en particular. Un anlisis en orina
puede aparecer positivo luego de un
resultado previo negativo sin que haya
habido consumo de cannabis en el
intertanto. En ese caso la prueba puede
aportarse con mediciones en sangre de
THC. Los inmunoensayos utilizados para la
medicin pueden dar falsos positivos:
artefactos u otras estructuras reconocidas

por el anticuerpo (lo que ocurre con

algunos medicamentos); o pueden dar
falsos negativos: ligados a la presencia de
elementos que falsean las pruebas al
modificar el pH, de detergentes o de
surfactantes (61). En todos los casos, cada
anlisis positivo debe conducir a la
confirmacin por CG-SM. La ventana de
deteccin del THC-COOH urinario vara,
por las razones sealadas previamente, de
algunos das en consumidores ocasionales
a algunas semanas, rara vez ms de un
mes, en consumidores habituales. En
estos ltimos, se ha reportado
excepcionalmente anlisis urinarios
positivos durante tres meses (52, 53). La
Tabla 5 resume las ventanas de deteccin
observadas luego de exposicin a
cannabis despus de 1992. En efecto, es
conveniente interpretar los resultados
obtenidos por inmunoanlisis antes de ese
ao con prudencia; dado que la mala
calidad de los anticuerpos disponibles en
ese entonces ocasionaba reacciones
cruzadas con otros cannabinoides
urinarios, distintos del THC-COOH. La
comparacin de estos resultados con la
creatinina urinaria puede ser til para el
seguimiento de la eliminacin de THCCOOH en un individuo. Permite considerar
los efectos ligados a la variacin natural de
la densidad urinaria y poner en evidencia
alteraciones por dilucin de la muestra. La
bsqueda de marcadores o de pruebas en
orina para determinar el consumo reciente
ha sido el tema de numerosos trabajos:
relacin THC-COOH/creatinina, medicin
de las fracciones libres y conjugadas de los
cannabinoides urinarios. Los resultados
han sido bastante decepcionantes y son
poco utilizados en la prctica. Citamos
adems, el poco inters que despierta la
dosificacin del THC urinario. Para Manno
et al. (58) una concentracin de THC
urinario superior a 1,5 ng/mL es seal de
consumo de cannabis dentro de las ocho
horas previas.

Tabla 5 Ventanas de deteccin urinaria despus de una exposicin al cannabis.

Dosis - Sujetos
Duracin de la deteccin Mtodo analtico
del THC-COOH urinario
(umbral)
Inmunoanlisis
Va pulmonar
Cigarrillos (THC=1,75%)
1 5 das
20 ng/mL
Cigarrillos (THC=3,55%)
3 6 das
Consumidores ocasionales
12,3 (4,5 14,3) das
20 ng/mL
Consumidores regulares
26,5 (8 32) das
20 ng/mL
Grandes consumidores
24 (hasta 36) das
sin umbral
Grandes consumidores
27 (hasta 77) das
20 ng/mL
Va digestiva
2 brownies conteniendo 22,4 mg de 5,9 (hasta 11) das
20 ng/mL
THC
Va inyectable
5 mg de THC
Consumidores ocasionales
2 3 das
20 ng/mL
Consumidores regulares
9 12 das
20 ng/mL
CPG-SM
Va pulmonar
1 cigarrillo (THC=1,75%)
33,79,2 h
15 ng/mL
1 cigarrillo (THC=3,55%)
88,69,5 h
Consumidores ocasionales
5,3 (4,5 5,4) das
10,3 ng/mL
Consumidores regulares
22,4 (5 30) das
52 voluntarios admitidos en un
4,9 (mximo 18) das
10 ng/mL
centro de desintoxicacin
CPG-SM = Cromatografa de fase gaseosa con espectrometra de masa.

Interpretacin de las
concentraciones sanguneas de
cannabinoides
La cuantificacin de cannabinoides en
sangre se realiza en diversas
circunstancias: mdico-legales (seguridad
vial, seguridad laboral, criminalstica) o
mdicas. Las concentraciones sanguneas
iniciales de THC son muy importantes,
sobre todo al principio de la fase de
inhalacin en que llegarn a un peak en
pocos minutos; su disminucin plasmtica
es igualmente rpida y despus se vuelve
ms lenta, teniendo un perfil multifsico
(36).Tomando en cuenta esta particular
farmacocintica, la interpretacin de las
concentraciones sanguneas de THC es
difcil. Por esta razn, se trata de un
problema al que los expertos judiciales se
ven frecuentemente confrontados. Como
ya lo describimos bajo el acpite de

Referencia

(73)
(74)
(74)
(75)
(76)
(77)

(78)

(79)
(74)
(80)

absorcin, la concentracin mxima de

THC vara en funcin de la cantidad de
principio activo a la que se exponga el
individuo. Segn Huestis et al. (37), las
concentraciones de THC medidas tres a
cuatro horas luego de la inhalacin varan
entre 1 y 4 ng/mL en consumidores
ocasionales. Con un umbral de 0,5 ng/mL
de THC, el tiempo promedio de deteccin
en plasma es, respectivamente, de 7,2 y
12,5 horas luego del consumo de cigarrillos
de marihuana conteniendo 16 mg y 34 mg
de THC. Para Kauert et al. (62), las dosis
de THC inhalado equivalentes a las
sealadas son detectables durante un
perodo promedio de cuatro a seis horas
con un umbral de 0,5 ng/mL en plasma. La
Tabla 6 resume las principales
informaciones sobre la farmacocintica, as
como las ventanas de deteccin del THC
plasmtico.

Tabla 6 Principales datos farmacocinticos y ventanas de deteccin de los cannabinoides plasmticos.

THC plasmtico
Cmx
Concentracin (ng/mL) y
ABC (g min/L) t (h)
Vd (L)
Cl (mL/min) Referencia
(ng/mL)
tiempo de deteccin (h)
Va pulmonar
6 sujetos
Peak a los
Concentracin a las 3 4
cigarrillos
8 min (6
horas = 1 a4 ng/mL
10 min)
(THC=1,75%=16 mg)
84 (50
0,5 ng/mL : 7,2 h (3 12 h)
(37)
129)
(THC=3,55%=34 mg)
162 (76
0,5 ng/mL : 12,5 (6 27 h)
267)
10 consumidores ocasionales
Concentracin a la 6 hora
de 0 a 6 horas
de 0 a 6 horas
(62)
<1 ng/mL
18,22,8 mg
47,835
5 a 6 horas
22,513,4
1,50,1
36,55,6 mg
79,142
4 a 6 horas
40,320,6
1,40,1
Va digestiva
6 hombres (20 mg)
14,59,7
25
(9)
6 mujeres (15 mg)
9,44,5
25
7 hombres (10 mg)
4,73,0
610310
(14)
10 mujeres (10 mg)
11 hombres (10 mg)
4,411,0
1020320
(17)
Va intravenosa
6 no consumidores (2 mg)
19,64,1
626296
605149
(24)
6 consumidores (2 mg)
18,74,2
742331
977304
6 hombres (4 mg)
7030
36
734444
24862
(9)
6 mujeres (2,2 mg)
8526
29
523217
19750
4 consumidores ocasionales (5 mg)
38629
70942248
1as horas
7435
771287
(27)
4 grandes consumidores (5 mg)
43836
99083785
1,50,5
7516
777690
216
4 consumidores ocasionales (5 mg)
54601180
>20
950200
(49)
5180830
5 grandes consumidores (5 mg)
>20
980150
9 consumidores ocasionales (5 mg)
30295
6040221
(72)
9 grandes consumidores (5 mg)
288119
43001670
Cmx=concentracin plasmtica mxima, ABC=rea bajo la curva, t =vida media de eliminacin plasmtica, Vd=volumen de distribucin, Cl=aclaramiento
sistmico.

Estos autores tambin obtuvieron un

tiempo de deteccin del 11-OH-THC de
cuatro a seis horas con un umbral de 0,3
ng/mL. Finalmente, no parece haber
diferencia entre la farmacocintica del THC
entre la mujer y el hombre (9). Para el
metabolito inactivo, el THC-COOH, el
tiempo promedio de deteccin constatado
en sangre por Huestis et al. se encuentra
entre los 3,5 y los 6,3 das.
La segunda interrogante que se presenta
frecuentemente a los expertos judiciales, e
igualmente difcil de contestar, tiene que
ver con la eventual influencia del cannabis
en el contexto de un delito o de un crimen:
En el momento de los hechos, estaba el
sujeto bajo la influencia del cannabis?.
Con el fin de intentar establecer la eventual
influencia del cannabis en el contexto de
un acontecimiento determinado, se ha
propuesto diversos modelos para evaluar:
el tiempo transcurrido entre el consumo y
toma de muestra de sangre (63) o el
establecer algn factor de influencia del
cannabis (64). En lo que respecta al
clculo de tiempo transcurrido entre el
consumo de cannabis y la toma de
muestra sangunea, se usa los modelos de
Juestis. El modelo I est fundado en base
a la concentracin de THC en plasma y el
modelo II en base a la relacin de
concentraciones entre THC y THC-COOH.
Se establecieron a partir de datos
experimentales luego de la administracin
controlada de cannabis a voluntarios
sanos. Estos modelos slo pueden ser
utilizados habiendo concentraciones
plasmticas de THC mayores a 2 ng/mL.
La ecuacin del modelo I es: log (T)=
0,698 x log ([THC]) + 0,687 y la del modelo
II es la siguiente:
log() = 0,576 (

[]
[]

) 0,176

en que T representa el tiempo transcurrido

en horas despus del consumo de
marihuana. Las concentraciones de THC y

de THCCOOH se expresan en
nanogramos por mililitro. Si bien el modelo
I se adapta al consumo por inhalacin en
un fumador habitual, el modelo II aporta
una mejor prediccin para exposiciones
tanto por va respiratoria como por va
digestiva. Daldrup (64) propuso un clculo
del factor de influencia del cannabis
(cannabis influence factor o CIF) en base a
las concentraciones molares (en mol/L) de
THC, de 11-OH-THC y de THCCOOH,
segn la siguiente frmula:
[11]

= [ ] + (

[]

) 0,01

(siendo las masas molares de THC, 11OH-THC y THC-COOH, respectivamente,

314,5; 330,5 y 344,5 g/mol). La aplicacin
del CIF est limitada a una ventana de 30
a 90 minutos entre la infraccin o el delito y
la toma de muestra de sangre. En base a
una encuesta en terreno a los sujetos
habiendo consumido nicamente cannabis
y en los que se constat errores de
conduccin o comportamientos
inapropiados, sobre todo respecto del
mantenimiento de la posicin lateral del
vehculo, Daldrup indica que un CIF mayor
o igual a diez es indicador de una
disminucin clara de la capacidad de
conducir debida al consumo de cannabis
(64). Segn ste autor, un CIF de diez
sera comparable en trminos de efectos a
conducir un automvil con una alcoholemia
de 1,1 ng/kg (64).

Consecuencias de la
farmacocintica
Como ya lo hemos sealado, la
farmacocintica del THC es muy especial.
En efecto, a diferencia del alcohol etlico,
substancia para la que una concentracin
sangunea dada es fiel reflejo de su
presencia en los tejidos, dada su
distribucin homognea en el organismo
(el volumen de distribucin del etanol es

cercano a 0,8 L/kg); el THC se reparte de

forma no homognea en el organismo. La
prolongada persistencia del principio activo
en los tejidos grasos ha sido demostrada.
La mayor consecuencia de esta particular
farmacocintica se manifiesta en efectos
psicoactivos prolongados, efectos similares
a la ebriedad, problemas en la atencin y
alteraciones de la concentracin durante
varias horas luego del cese del consumo.
Luego de la inhalacin de cigarrillos de
marihuana con dosis de 100, 200 o 250
g/kg de masa corporal, se ha
demostrado, en simuladores de manejo,
efectos deletreos durante una duracin de
dos a siete horas, as como una relacin
lineal significativa con las concentraciones
de THC (47). Otros trabajos tambin
pusieron en evidencia que los efectos
psquicos experimentados luego del
consumo aislado de un cigarrillo de
marihuana conteniendo 9 mg de THC
persisten luego de ms de dos horas,
mientras que la concentracin de THC en
la sangre se vuelve rpidamente menor,
cercana a 1 ng/mL (37, 65). Si se ha
observado alteraciones de la capacidad de
conducir hasta 24 horas despus del
consumo de cannabis, los efectos
persisten generalmente un mnimo de
cuatro horas luego de la inhalacin y un
mnimo de seis horas luego de la ingestin,
segn la cantidad de principio activo a la
que fue expuesto el sujeto (12). Las
concentraciones mximas de THC
medidas en sangre preceden siempre a los
efectos clnicos inducidos por la droga y
concuerdan con efectos tardos entre la
accin farmacolgica y la concentracin
sangunea de principios activos (66). Tal
discordancia ha llevado a la mayora de los
estudios a concluir que no hay relacin
significativa entre las concentraciones en
sangre y los efectos (67, 68). Esto ha
encontrado una explicacin cientfica
recientemente: an queda THC en el
cerebro despus de que el principio activo

ya no puede ser detectado en la sangre

(69). Es la razn por la que proponemos,
desde el ao 2003, establecer un menor
umbral mnimo impuesto por la ley, en el
contexto de la seguridad vial, bajndolo de
1 a 0,5 ng/mL de THC sanguneo (70), lo
que corresponde al umbral analtico actual
de cuantificacin.

Conclusin
La mejora de los conocimientos, en
particular sobre la farmacocintica y la
farmacologa del THC, ha contribuido
enormemente al cambio del estatus del
cannabis. Por mucho tiempo considerado,
sin razn, como una droga suave, ste
estupefaciente ilcito es, en adelante,
reconocido como una droga de cintica
lenta. Es en ste contexto de nuestra
misin de salud pblica que nos
corresponde promover ste mensaje a la
mayor cantidad de personas,
particularmente a los jvenes. Es nuestro
deber informarlos y educarlos sin
demonizacin sobre los riesgos de la
peligrosa trivializacin de que esta droga
goza an con frecuencia.