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Anemia por deficiencia de hierro (ferropnica)

La carencia de hierro es un problema global, que afecta a ms de 2000 millones de personas en todo el mundo y la anemia
ferropnica sigue siendo la principal causa de anemia.
Autor: Camaschella C Fuente: Iron-Deficiency Anemia The New England Jounral of Medicine

Resumen
Esta revisin reconsidera la carencia y hierro y su anemia a la luz de los adelantos en el conocimiento de la homeostasis del hierro y examina las
causas, la fisiopatologa y las opciones teraputicas en adultos.

Introduccin
Aunque la prevalencia de anemia ferropnica ha disminuido recientemente, la carencia de hierro an es la principal causa de anemia en todo el
mundo. La anemia ferropnica afecta considerablemente las vidas de los nios pequeos y las mujeres premenopusicas, tanto en los pases de
escasos recursos como en los pases desarrollados.
El hierro es esencial para las funciones biolgicas, entre ellas la respiracin, la produccin de energa, la sntesis de ADN y la proliferacin celular. El
cuerpo conserva el hierro de varias maneras, como su reciclaje tras la degradacin de los eritrocitos y la retencin de hierro en ausencia de un
mecanismo de excrecin. No obstante, como las concentraciones excesivas de hierro pueden ser txicas, su absorcin se limita a 1 - 2 mg diarios y
la mayora del hierro necesario (alrededor de 25 mg por da) lo proporciona el reciclaje por los macrfagos que fagocitan los eritrocitos senescentes.
La hormona hepcidina controla estos dos ltimos mecanismos; mantiene el hierro total dentro de los lmites normales, evitando tanto la carencia
como el exceso de hierro.
La ferropenia es la disminucin los depsitos de hierro que precede a la anemia ferropnica manifiesta o persiste como tal sin progresar.
La anemia ferropnica es un trastorno ms grave en el que los bajos niveles de hierro se asocian con anemia y con glbulos rojos microcticos
hipocrmicos.
La eritropoyesis restringida en hierro indica que la llegada de hierro a los precursores eritroides est disminuida, a pesar de que los depsitos puedan
estar llenos. Los depsitos pueden ser normales o incluso estar aumentados debido al secuestro de hierro en casos de anemia por inflamacin
crnica, que se observa en pacientes con trastornos autoinmunes, cncer, infecciones y nefropatas crnicas. La presencia simultnea de carencia
de hierro y anemia por enfermedad crnica es frecuente y se puede observar en pacientes ancianos con nefropata crnica.
La carencia de hierro funcional es un estado de eritropoyesis restringida en hierro en la que hay insuficiente movilizacin de hierro de los depsitos en
presencia de aumento de las demandas, como se observa tras el tratamiento con estimulantes de la eritropoyesis.

Un problema sanitario global

La carencia de hierro afecta a ms de 2000 millones de personas en todo el mundo y la anemia ferropnica sigue siendo la principal causa de
anemia, segn se confirm en un numerosos informes de 187 pases entre 1990 y 2010 y en un relevamiento sobre la carga de anemia en personas
en riesgo, como los nios en edad prescolar y las mujeres jvenes. Los programas preventivos disminuyeron las tasas de anemia ferropnica; la
prevalencia actualmente es mayor en frica Central y Occidental y el sur de Asia. La prevalencia estimada de carencia de hierro en todo el mundo es
el doble que la de anemia ferropnica.
La prevalencia de carencia de hierro cuando la alimentacin no est fortificada con hierro es de aproximadamente el 40% en preescolares, el 30% en
nias y mujeres que menstran y el 38% en mujeres embarazadas. Estas tasas reflejan el aumento de la necesidad fisiolgica de hierro en la
alimentacin durante etapas especficas de la vida y segn el sexo. El perodo de crecimiento rpido de la adolescencia es otro momento crtico. En
todas estas clases de pacientes, a menudo no hay causas patolgicas de anemia ferropnica y no se justifican estudios diagnsticos extensos. Sin
embargo, cuando la respuesta al tratamiento es insatisfactoria, se deben considerar mltiples causas, incluso en pacientes de estos grupos de alto
riesgo.
En los pases en desarrollo, la carencia de hierro y la anemia ferropnica se producen por alimentacin insuficiente, prdida de sangre debida a
colonizacin por parsitos intestinales o ambas. En pases de ingresos altos, ciertos hbitos alimentarios (e.g., dieta vegetariana o alimentacin sin
carnes rojas) o ciertos trastornos (e.g., hemorragia crnica o malabsorcin) son las causas ms comunes.
Paradjicamente, pareciera ms difcil disminuir la prevalencia de la anemia ferropnica en los pases de mayores recursos que en los ms pobres.
Un motivo de esta aparente paradoja es la gran frecuencia de carencia de hierro en las poblaciones que envejecen.

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Modificaciones de la homeostasis del hierro en la deficiencia de hierro

Los mecanismos de la adquisicin del hierro est regulados por los controles homeostticos basados sobre la hepcidina. La hepcidina es una
hormona peptdica sintetizada principalmente en el hgado. Funciona como un reactante de fase aguda que ajusta las fluctuaciones en la
concentracin plasmtica de hierro causadas por los enterocitos absortivos y los macrfagos en el bazo al ligarse a la ferroportina, que exporta hierro
de las clulas, e inducir su degradacin.
La expresin de la hepcidina aumenta en respuesta a altas concentraciones de hierro circulante y tisular y en personas con inflamacin o infeccin
sistmica. Su produccin es inhibida por la expansin de la eritropoyesis, la carencia de hierro y la hipoxia tisular en respuesta a seales originadas
en la mdula sea, el hgado y probablemente el tejido muscular y los adipocitos. Los aumentos de la hepcidina inducidos por las citocinas
inflamatorias, especialmente la interelucina-6, explican el secuestro de hierro y la reduccin del suministro del hierro eritropoytico que se produce en
la anemia de la infeccin crnica.
En la poblacin general, la concentracin de hepcidina es baja en nias y mujeres jvenes y mayor en mujeres posmenopusicas. En la carencia de
hierro, la transcripcin de la hepcidina se suprime. Este mecanismo adaptativo facilita la absorcin del hierro y la liberacin del hierro de los
depsitos. La captacin intestinal de hierro de la luz intestinal a travs del transportador 1 de metales divalentes aumenta por la activacin del factor
2 inducible por hipoxia. El grado de llenado de los depsitos determina la rapidez con la que se desarrolla la carencia de hierro en casos de
hemorragia o de reduccin drstica de la absorcin de hierro. Los hepatocitos parecen ser un reservorio a largo plazo de hierro y lo liberan ms
lentamente que los macrfagos.

Causas de anemia ferropnica

La pobreza y la desnutricin son causas de anemia en los pases en desarrollo, especialmente nios y mujeres embarazadas. Adems, la
alimentacin a base de cereales disminuye la biodisponibilidad del hierro porque los fitatos de los granos forman con el hierro un complejo poco
absorbible. Otras causas comunes en los pases en desarrollo son la anquilostomiasis y la esquistosomiasis, que causan prdida de sangre crnica.
Las dietas veganas y vegetarianas estrictas, la malabsorcin y las menstruaciones abundantes son causas de anemia ferropnica en pases
desarrollados.
La hemorragia gastrointestinal crnica, incluida la sangre oculta, especialmente en pacientes varones y en ancianos, puede revelar la presencia
de lesiones benignas, angiodisplasia o cncer. Cuando los estudios habituales son negativos, se emplea la videocpsula endoscpica para hallar el
origen de la hemorragia gastrointestinal. Aqullos que donan sangre con frecuencia tambin tienen riesgo de carencia de hierro.
La anemia en deportistas de resistencia se puede deber a hemlisis, hemorragia y a menudo inflamacin leve.
Los antinflamatorios no esteroides y los anticoagulantes pueden contribuir a la prdida de sangre y los inhibidores de la bomba de protones son una
causa de alteracin de la absorcin de hierro que se pasa por alto con frecuencia.
La existencia simultnea de mltiples causas de carencia de hierro es comn. En pases en desarrollo, el bajo aporte de hierro junto con infecciones
intestinales por nematodos puede producir anemia intensa, especialmente en nios pequeos.
En la esquistosomiasis crnica, las prdidas de sangre se asocian con anemia por inflamacin. Las pacientes con hipermenorrea tambin pueden
tener malabsorcin simultnea de hierro.
En la nefropata terminal la anemia ferropnica se produce por prdida de sangre durante la dilisis, disminucin de la depuracin de hepcidina,
inflamacin y por ciertos frmacos, como los inhibidores de la bomba de protones y los anticoagulantes.
La obesidad se puede asociar con carencia de hierro leve debido a inflamacin subclnica, aumento de los valores de hepcidina y disminucin de la
absorcin de hierro.

Anemia ferropnica resistente al hierro

Si bien la anemia ferropnica habitualmente es adquirida, el conocimiento de la homeostasis del hierro llev a reconocer un raro trastorno autosmico
recesivo, la anemia ferropnica resistente al hierro (AFRH). La anemia ferropnica se define como resistente cuando no hay respuesta
hematolgica (aumento <1 g de hemoglobina) tras 4 - 6 semanas de tratamiento con hierro oral.
La AFRH est causada por una mutacin de TMPRSS6, el gen que codifica la proteasa transmembrana, serina 6, tambin llamada matriptasa-2, que
inhibe la va de seales que activa la hepcidina. Informada en ms de 50 familias, la alta produccin de hepcidina bloquea la absorcin intestinal de
hierro. Este tipo de anemia es ms grave en nios y no responde al tratamiento con hierro oral. Los datos tpicos son gran microcitosis y saturacin
de transferrina extremadamente baja con niveles de ferritina normales o en el lmite inferior de lo normal y valores altos de hepcidina. La AFRH
representa menos del 1% de los casos de anemia ferropnica. Sin embargo, es importante conocerla porque informa sobre la importancia de la
supresin de hepcidina para la respuesta al hierro farmacolgico.
En la mayora de los casos, la resistencia al hierro se debe a trastornos gastrointestinales. Son ejemplos la gastrectoma parcial o total, la ciruga
baritrica, como la derivacin gstrica Roux-en-Y laparoscpica que se efecta en determinados pacientes obesos para reducir el consumo calrico
y para corregir la diabetes. Esta ciruga causa carencia de hierro y anemia porque elimina del proceso digestivo un lugar de absorcin activa de hierro
y aumenta el pH gstrico.
Segn los limitados datos de seguimiento en pacientes sometidos al procedimiento la carencia de hierro aparece en hasta el 45% de los pacientes,
especialmente en mujeres y se aconseja el control nutricional y la administracin de hierro de por vida. La infeccin por Helicobacter pylori disminuye
la absorcin de hierro porque el microrganismo compite con su husped humano por el hierro, reduce la biodisponibilidad de la vitamina C y puede
causar microerosiones que originan sangrado.
Puesto que se estima que la mitad de la poblacin mundial est infectada con H. pylori, los mdicos deben pensar en la posibilidad de infeccin y
tratarla para erradicar esta fuente de anemia ferropnica. La enfermedad celaca y sus manifestaciones atpicas, entre ellas la anemia ferropnica, se
reconocen cada vez ms en todo el mundo.
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En un estudio, la pesquisa de sensibilidad al gluten mediante los anticuerpos antitransglutaminasa mostr una incidencia mnima entre los
participantes con depsitos de hierro normales, mientras que el 2,5% de los que tenan carencia de hierro tenan sensibilidad al gluten.
En otro estudio de pacientes con anemia ferropnica resistente al hierro, el 5% de los participantes tena sensibilidad al gluten. La gastritis atrfica
autoinmune es otra causa rara de anemia ferropnica resistente al hierro. En pacientes con enteropata inflamatoria, la anemia puede ser resistente
al hierro, pero es multifactorial, generada por la combinacin de deficiencias de hierro, folatos y vitamina B12, inflamacin y efectos colaterales del
tratamiento farmacolgico.

Cuadro clnico
La anemia ferropnica es crnica, con frecuencia asintomtica y a menudo pasa desapercibida. Debilidad, cansancio, dificultad para la concentracin
y poca productividad laboral son sntomas inespecficos atribuidos a la menor llegada de oxgeno a los tejidos y a la menor actividad de las enzimas
que contienen hierro.
La carencia de hierro en los nios disminuye el funcionamiento cognitivo y retrasa el desarrollo mental y motor.
La anemia ferropnica intensa en el embarazo se asocia con mayor riesgo de parto prematuro, bajo peso al nacer y aumento de la mortalidad
neonatal y materna. La carencia de hierro puede predisponer a las infecciones, precipitar la insuficiencia cardaca y causar el sndrome de las piernas
inquietas.

Determinacin del estado del hierro

La ferritina es la prueba ms sensible y especfica para identificar la carencia de hierro (indicada por valores <30 g por litro). La cifras son menores
en pacientes con anemia ferropnica; la saturacin de transferrina inferior al 16% indica que la cantidad de hierro es insuficiente para la eritropoyesis
normal. No obstante, para determinar el estado del hierro es importante considerar todo el cuadro en lugar de confiar en los resultados de un solo
examen complementario.
El diagnstico de anemia ferropnica cuando hay inflamacin no se puede determinar con una sola prueba. Para diagnosticar anemia ferropnica en
este caso se emplean niveles de corte significativamente mayores para la ferritina, siendo el mejor factor pronstico una ferritina <100 g por litro.
Niveles de corte ms altos para la ferritina se emplean para diagnosticar la carencia de hierro en otras enfermedades (e.g., < 300 g por litro para la
insuficiencia cardaca y para la nefropata crnica en presencia de un nivel de saturacin de la transferrina < 30%).

Tratamiento
Los pacientes con anemia ferropnica deben recibir hierro. Es necesario rener cuidado en zonas donde el paludismo es endmico, porque
administrar hierro puede anular los efectos protectores de la carencia de hierro o aumentar la susceptibilidad a las infecciones.
No se sabe a ciencia cierta si tratar la carencia de hierro antes de la aparicin de anemia es beneficioso. Algunos estudios pequeos sugieren que la
administracin de hierro intravenoso mejora el cansancio en mujeres sin anemia, pero con valores de ferritina que indican carencia de hierro.
Los pacientes con carencia de hierro intensa que causa sntomas cardiovasculares, deben recibir transfusiones de eritrocitos. De esta manera se
corrige no solo la hipoxia, sino tambin la carencia de hierro, ya que una unidad de concentrado de eritrocitos proporciona aproximadamente 200 mg
de hierro.

Tratamiento con hierro por va oral

La administracin de hierro por va oral es una manera conveniente, barata y eficaz de tratar a los pacientes estables. El sulfato de hierro es el
preparado ms empleado; el gluconato y el fumarato de hierro tambin son eficaces. La dosis diaria recomendada para adultos es de 100 - 200 mg
de hierro elemental y para nios 3 6 mg per kilo de peso de un preparado lquido; para ambos grupos se debe administrar en dosis divididas lejos de
las comidas.
El agregado de vitamina C puede mejorar la absorcin. Los valores de hemoglobina se recuperan rpidamente, pero se necesitan 3 - 6 meses de
tratamiento para reponer los depsitos de hierro y normalizar la concentracin plasmtica de ferritina.
El empleo prolongado de hierro est limitado por sus efectos secundarios, entre ellos nuseas, vmitos, constipacin y gusto metlico; estos
efectos son frecuentes y molestos para los pacientes. Aunque el hierro oral puede causar deposiciones oscuras, no produce resultados falso
positivos en las pruebas para sangre oculta.
Si el tratamiento con hierro oral fracasa, la causa puede ser la terminacin prematura del tratamiento, la falta de cumplimiento teraputico, la
suspensin del tratamiento por el paciente o una verdadera resistencia al tratamiento. En este ltimo caso, otros tratamientos especficos, como la
erradicacin de la infeccin por H. pylori o la introduccin o de una dieta sin gluten en pacientes con enfermedad celaca, puede restablecer la
capacidad de absorber el hierro y eliminar la necesidad de tratamiento en algunos pacientes. No existen marcadores que puedan pronosticar la
respuesta de cada paciente al tratamiento con hierro oral.
La evaluacin de la respuesta temprana al hierro oral podra ser til en el tratamiento de la anemia ferropnica en pacientes con anemia por
enfermedad crnica. Un estudio en pacientes con enfermedad reumatolgica y anemia ferropnica mostr que el cambio en el contenido de
hemoglobina de los reticulocitos (y en los valores plasmticos de hierro y la saturacin de transferrina) puede pronosticar la respuesta a la
administracin de hierro oral tras una semana de tratamiento.

Tratamiento con hierro parenteral

La posibilidad de reacciones de hipersensibilidad (incluida la anafilaxia) al hierro dextrano de alto peso molecular tradicionalmente limit las
indicaciones para la administracin intravenosa de hierro. Nuevos preparados de hierro ms seguros estn modificando esto. Debido a que el empleo
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de hierro intravenoso evita el problema de la absorcin del hierro, resulta ms eficaz y aumenta los valores de hemoglobina ms rpidamente que el
hierro oral.
Otra ventaja es que en algunos pacientes la dosis total necesaria (hasta 1000 mg) se puede proporcionar en una sola infusin. La dosis se calcula
con la siguiente frmula: peso en kilos 2,3 carencia de hemoglobina (valor de hemoglobina deseado valor de hemoglobina del paciente) + 500 a
1000 mg hierro para reponer los depsitos. El tratamiento con hierro parenteral es caro, pero disminuye significativamente el nmero de consultas
mdicas.
Los pacientes con malabsorcin y AFRH gentica pueden necesitar hierro intravenoso. Tambin se prefiere la va intravenosa cuando es preciso el
aumento rpido de la hemoglobina o cuando la anemia ferropnica causada por prdida de sangre crnica no mejora con el hierro oral, como sucede
con los pacientes con telangiectasia hemorrgica hereditaria. La enteropata inflamatoria activa es una nueva indicacin para el empleo de hierro
intravenoso; el hierro por va oral no slo es ineficaz, sino que puede aumentar la inflamacin local.
El hierro intravenoso es esencial para tratar la anemia en pacientes con nefropata crnica que reciben dilisis y tratamiento con estimulantes de la
eritropoyesis. La administracin de hierro puede eliminar o retrasar la necesidad de estos frmacos en algunos pacientes con nefropata crnica que
no reciben dilisis.
El hierro intravenoso se debe evitar durante el primer trimestre del embarazo debido a la falta de datos acerca de su seguridad; se puede emplear
ms tarde en el embarazo.
Estudios sobre el tratamiento con hierro parenteral para otras enfermedades son limitados o bien no controlados. Un estudio europeo de pacientes
con carencia de hierro e insuficiencia cardaca crnica mostr que el empleo de hierro intravenoso produjo mejoras en el rendimiento fsico, la clase
funcional de la New York Heart Association y la calidad de vida, independientemente de la correccin de la anemia; en otro trabajo ms reciente, el
tratamiento durante un ao se asoci con disminucin del riesgo de hospitalizacin. Sin embargo, como estos resultados se basaron mayormente
sobre una evaluacin subjetiva, son necesarios estudios ms grandes y ms prolongados para evaluar el beneficio real de administrar hierro a
pacientes con insuficiencia cardaca.
Los efectos secundarios transitorios de la administracin de hierro intravenoso son nuseas, vmitos, prurito, cefalea y rubefaccin; mialgia,
artralgia y dolor de espalda y de pecho. Se resuelven dentro de las 48 horas. Las reacciones de hipersensibilidad son raras, al igual que las
reacciones graves. Predisponen a ellas las infusiones rpidas y los antecedentes de atopa.
Las recomendaciones prcticas para reducir al mnimo el riesgo son la infusin lenta, la observacin cuidadosa del paciente y la administracin por
personal capacitado en un medio con acceso a recursos de reanimacin. La dosis de prueba puede proporcionar una falsa seguridad; la
premedicacin con antihistamnicos ya no se aconseja porque puede causar hipotensin y taquicardia.
Los estudios son tranquilizadores con respecto a la eficacia y los efectos colaterales del hierro intravenoso. Persiste cierta preocupacin sobre los
efectos biolgicos alejados del hierro y sus consecuencias sobre la generacin de radicales libres del oxgeno, la susceptibilidad de los pacientes a
las infecciones y la posibilidad de que este tratamiento empeore enfermedades como la diabetes tipo 2 y otros trastornos metablicos crnicos.
Son necesarios estudios aleatorizados, controlados para verificar los efectos alejados de la administracin de hierro intravenoso. Mientras tanto, el
hierro intravenoso se debe emplear slo cuando los beneficios sean mayores que los riesgos.
*Resumen objetivo Dr. Ricardo Ferreira

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