Una perspectiva sobre la contribucin de los metabolitos de Frmaco- Frmaco

Interaccin Potencial: La necesidad de considerar

los niveles plasmticos
y la potencia de inhibicin
RESUMEN
El 2012 la interaccin frmaco-frmaco (DDI) guiada
del Europeo Agencia de
Medicamentos (EMA) y el proyecto DDI orientacin de la Alimentacin y la Administracin
de Drogas (FDA) han propuesto que los metabolitos presentes menor que > 25% de la
superficie de los padres bajo el tiempo-concentracin curva (AUC) (EMA y FDA) y menor
que > 10% del total de frmacos relacionada exposicin (EMA) se debe investigar in vitro
para su DDI potencial. Este comentario intenta racionalizar la clnica niveles pertinentes
de metabolito (s) que contribuyen a la DDI considerando no slo la abundancia sino
tambin potencia la inhibicin, fisicoqumicas propiedades y alertas estructurales del
metabolito. Se propone rbol de decisin para los niveles de metabolitos que podran
desencadenar en la evaluacin in vitro DDI. Cuando el paciente es un inhibidor de la
citocromo P450 (P450), los estudios clnicos DDI evaluar la en Vivo efecto DDI de la
combinacin de los pacientes y el metabolito (s). Cuando el paciente no es un inhibidor de
P450, es importante para evaluar la potencial de inhibicin de abundantes metabolitos in
vitro. La propuesta es aplicar un valor de corte predeterminado de nivel metabolito que es
100% de las AUC paciente. Es importante tener en cuenta que pueden ocurrir
excepciones, y diferentes niveles de metabolitos pueden considerarse en funcin de las
propiedades fisicoqumicas de metabolitos (por ejemplo, el aumento de lipofilia) y si el
metabolito contiene alertas estructurales para DDI (por ejemplo, basada en el mecanismo
de inhibicin). Un objetivo clave de este comentario es estimular el debate entre los
cientficos comunidad sobre este importante tema, a fin de que proceda estudios in vitro
de metabolismo se llevan a cabo en los metabolitos, para garantizar la seguridad de los
frmacos en desarrollo equilibrado con el deseo de evitar la creacin de estudios
innecesarios que agregarn poco o ningn valor en garantizar la seguridad del paciente.
Introduccin
La reciente Agencia Europea de Medicamentos (EMA) Directriz sobre Investigacin de
Interacciones
medicamentosas
(www.ema.europa.eu/docs/en_GB
/
biblioteca_documento / Scientific_guideline / 2012/07 / WC500129606. pdf) y el proyecto
de orientacin sobre los estudios de interaccin de la Alimentacin y la Administracin de
Drogas
(FDA)
(www.fda.gov/downloads/Drugs/
GuidanceComplianceRegulatoryInformation / Guidances / ucm292362. pdf) han propuesto
que ambos metabolitos que estn presentes al 0,25% del rea bajo la curva de los
pacientes de concentracin-tiempo (AUC) (EMA y FDA) y 0,10% de la exposicin total
relacionada con las drogas (EMA) active ms caracterizacin in vitro del metabolito como
un posible factor contribuyente a las interacciones frmaco-frmaco (DDI), como
consecuencia de la inhibicin o la induccin. Ya hay un reconocimiento de que los
metabolitos pueden contribuir Para el componente principal de la farmacologa de una
molcula del paciente [Por ejemplo, morfina 6-glucurnido (Hanna et al., 1990)] o ser
parcial contribuyentes [por ejemplo, N-desmetilsertralina (Rudorfer y Potter, 1997)]. Los
metabolitos tambin han sido implicados en efectos adversos [por ejemplo, la quinonaimina metabolito de acetaminofeno (Manyike et al., 2000) y cloruro de trifluoroacetilo de
halotano (Satoh et al., 1989)]. En los casos en que el compuesto original es un inhibidor o

un inductor de enzima (s) droga-metabolizacin, basado en los datos in vitro, in vivo DDI
estudios generalmente se llevan a cabo para confirmar DDI potencial de los pacientes su
DDI in vivo. Los metabolitos que contribuyen a la inhibicin o induccin, en combinacin
con la molcula original, ser, por defecto, ser cuenta en estudios clnicos en los niveles
pertinentes. En esas situaciones, la pregunta que debemos hacernos es si hay
poblaciones en las que el metabolito podra contribuir de manera desproporcionada a la
DDI general efectuar al estar presente en niveles superiores. Por otro lado, cuando el
compuesto de origen no es un inhibidor o inductor, en base a los datos in vitro, en
estudios in vivo DDI generalmente no se llevan a cabo. En esos casos, cmo hacemos
identificamos metabolitos que son inhibidores o inductores de drugmetabolizing enzima
(s)? Hay unos pocos ejemplos de metabolitos siendo el principal contribuyente a la DDI
clnicamente relevante inform en el literatura. Por ejemplo, treohidrobupropin y
eritrohidrobupropin tienen de 4 y 12 veces menor potencia de inhibicin de los valores
(Ki) para CYP2D6, respectivamente, en comparacin con el bupropin matriz, y circular a
concentraciones ms altas que el bupropin (Reese et al., 2008). Glucurnido gemfibrozil
fue identificada como un ejemplo inusual de un metabolito conjugado que era
considerablemente ms potente inhibidor para CYP2C8 en comparacin con la molcula
parental (Ogilvie et al., 2006). Este comentario intenta racionalizar el clnicamente
relevante niveles de un metabolito que podran contribuir a DDI considerando abundancia,
la potencia de inhibicin, las propiedades fsico-qumicas y estructurales alertas de
metabolitos en adicin a la disposicin in vitro / in vivo Datos DDI para el frmaco original.
Estrategia propuesta para la Evaluacin de la contribucin de Los metabolitos a DDI
Las compaas farmacuticas a menudo llevan a cabo en los estudios in vitro para
evaluar DDI potencial (por ejemplo, la inhibicin y la induccin P450) para el nuevo
entidades qumicas en el desarrollo preclnico y clnico en fase inicial. Una lectura inicial
de la relevancia clnica de DDI potencial puede ser lograda a travs de estudios
especficos (por ejemplo, la remocin de midazolam para CYP3A o estudios de cctel).
Una estrategia comn es clasificar para el probabilidad de que in vivo DDI y llevar a cabo
una interaccin sustrato sonda en la clnica focalizacin la interaccin ms potente,
basado en el in vitro Datos DDI (Obach et al., 2005). Alternativamente, un estudio clnico,
el uso de un cctel de sustratos de sonda, se ha utilizado para evaluar el potencial de DDI
(Streetman et al, 2000;.. Chainuvati et al, 2003). Ambos enfoques tienen sus mritos
(Bjornsson et al., 2003; FDA de los EE.UU., 2006). Por este punto en el desarrollo de la
droga, muchas empresas han evaluado circulantes perfiles de metabolitos en los seres
humanos, y puede evaluar la relativa los niveles plasmticos de los padres a los
metabolitos. Por lo tanto, los datos de in vitro y los primeros estudios clnicos, incluyendo
caracterizaciones DDI de los padres drogas con una consideracin de metabolitos, puede,
y debe ser, utilizado en determinar si los estudios de inhibicin o induccin separados
para el metabolitos estn garantizados. Una consideracin importante en estos primeros
analiza es si los metabolitos (o incluso la molcula original) lo har acumular con dosis
mltiples, y as realizar la evaluacin de DDI en estado de equilibrio se vuelve an ms
importante. Si inhibicin o induccin no se observa en estos estudios clnicos, ms in vitro
caracterizacin de los metabolitos de potencial DDI no es generalmente garantizado,
independientemente de su abundancia. Un desafo ms interesante de esta estrategia es
la situacin en que el frmaco original no inhibe o induce sobre la base de los datos in
vitro, y as en los estudios DDI vivo para los pacientes generalmente no realizado. En
qu circunstancias deben ampliarse los esfuerzos para evaluar metabolitos por su

potencial para inhibir o inducir? No puede haber retos significativos en intentar sintetizar
metabolitos. Los esfuerzos necesaria para sintetizar metabolitos no debe ser minimizado
o despedidos al debatir si se deben realizar este tipo de estudios. El problema se ve
exacerbado por no tener identificacin temprana definitiva de metabolitos (por ejemplo, la
fragmentacin de espectrometra de masas patrones que sugieren estructuras en lugar de
RMN definitiva). Los enantimeros y otros anlogos estructurales tambin pueden
complicar la identificacin y la sntesis. La separacin de estos ismeros es importante, ya
que las diferencias en la potencia de inhibicin para han sido observados ismeros
(Reese et al., 2008). Sobre la base de la experiencia interna, nos hemos encontrado con
un nmero de ejemplos claros de mucho tiempo y compromisos de recursos en la sntesis
de metabolitos. Enfoques de la generacin biolgica de metabolitos (a travs de enzimas
recombinantes, fracciones de tejido, etc.) a menudo se limita a hacer pequeas
cantidades de material. Actualmente, no tenemos conocimiento de ningn caso reportado
en un metabolito es un inductor de P450, mientras que el frmaco original no lo es. Como
tal, la evaluacin del potencial de induccin de los pacientes (in vitro y / o in vivo) debe
abarcar tanto la matriz y sus metabolitos, y por lo tanto Evaluacin independiente del
potencial de induccin de los metabolitos es generalmente no se justifica. La estrategia
para cubrir metabolitos, cuando las molcula madre no tiene responsabilidades
potenciales DDI, debera centrarse en inhibicin. Una estrategia propuesta para evaluar la
posible contribucin de metabolitos a la inhibicin de P450 se indica en la figura. 1. La
IC50 y / o Valores de Ki de la droga madre se determinan generalmente en preclnica
desarrollo. Las concentraciones plasmticas y la exposicin (total y / o libre) del frmaco
original y, posiblemente, los principales metabolitos se obtenido en el desarrollo clnico
temprano (fases Ia y Ib). La relacin de la concentracin plasmtica total de la matriz
como un inhibidor ([IP]) para Ki y / o el valor de la relacin AUC (AUCR) para que el
paciente puede calcularse siguiendo las ecuaciones descritas en la figura. 4 del proyecto
de FDA 2012 DDI orientacin (EE.UU. FDA, 2012). Si [Ip] / Ki es .0.1 y AUCR es .1.25 por
uno o ms P450, el padre est decidido a ser un posible inhibidor de estos P450s en vivo.
En este caso, un estudio clnico DDI dedicado puede llevarse a cabo para evaluar el
potencial in vivo DDI de la matriz y su metabolitos. Si [Ip] / Ki es # 0.1, el frmaco original
no es probable que cause la inhibicin in vivo. En este caso, un estudio clnico DDI
dedicado es generalmente no realizado, con la advertencia de que el metabolito (s) podra
ser un inhibidor de P450 ms potente que el frmaco original. Por lo tanto, es importante
para evaluar el potencial DDI de la abundante circulante metabolitos in vitro para obtener
una evaluacin ms completa de la DDI potencial de material relacionado con las drogas.
Si es probable que el metabolito (s) inhibir P450, con base en la relacin [I] / Ki, que ahora
habr una necesidad de realizar estudios DDI clnicos de los pacientes en el estado
estacionario para confirmar la Los resultados in vitro.
La consideracin de los niveles clnicamente relevantes y la inhibicin La potencia de los
metabolitos que contribuyen a la inhibicin de la enzima
Basado en datos de la literatura, el riesgo de DDI, como resultado de la inhibicin por
metabolitos solo (el paciente no es un inhibidor), que parece ser baja. Dos publicaciones
recientes indican que la mayora (90%) de los frmacos (Incluidos sus metabolitos) no son
inhibidores de P450 in vivo (con una encuesta de 1.323 medicamentos del mercado de los
Estados Unidos) (Isoherranen et al., 2009; Fig. 1. Una estrategia para evaluar el potencial
de inhibicin de metabolitos por propuso teniendo en cuenta la disposicin in vitro e in
vivo DDI de datos de la matriz en compuesto.

Metabolito
Contribucin
DDI:
niveles
y
Potencia
537
Descargado
de
dmd.aspetjournals.org en Aspet Revistas en 09 de marzo 2015 Yeung, et al., 2011). De los
10% restante de los medicamentos (129) que eran
Inhibidores del citocromo P450, los datos de inhibicin para los metabolitos individuales
eran slo est disponible para 21 medicamentos (1,6% del total o el 16% de los
medicamentos que muestra DDI). La falta de datos llama ciertamente en duda si el 16%
de drogas representan verdaderamente el potencial global. En slo tres de cada 21
medicamentos eran los metabolitos P450 inhibidores, cuando el paciente no lo era. Estos
tres frmacos (amiodarona, bupropin, y sertralina) representan 0.2% de todas las
drogas, 2.3% de los medicamentos que exhibe DDI, y el 14% de los medicamentos en
metabolitos que se evaluaron. Por lo tanto, para la gran mayora de las drogas, la
evaluacin del potencial DDI del frmaco original es suficiente para evaluar el potencial de
DDI tanto el frmaco original y sus metabolitos. Sin duda hay un argumento vlido que un
falso negativo debe ser ve con preocupacin mucho mayor que un falso positivo, sobre
todo mientras nos esforzamos para garantizar la seguridad del paciente. Para minimizar
an ms el bajo riesgo de DDI causado por los metabolitos, existen consideraciones
adicionales. Algunas alertas estructurales se pueden utilizar como un disparador para
llevar a cabo in vitro DDI evaluaciones para la inhibicin y la inactivacin. Por ejemplo, los
metabolitos derivado de N-desalquilacin (Vandenbrink y Isoherranen, 2010) o que
contiene un resto epxido (Brown y Ford-Hutchinson, 1982) tienen el potencial para
inactivar P450 y se debe evaluar exhaustivamente. En la evaluacin de la contribucin de
los metabolitos de importancia clnica inhibicin de la enzima, es importante considerar
tanto los niveles de un metabolito (s) (individualmente o sumado) y la potencia de
inhibicin de estos metabolitos. Varios informes de la literatura han demostrado que
hidrofobicidad es uno de los factores ms importantes en la determinacin de la inhibicin
de la potencia de los inhibidores del citocromo P450. Por ejemplo, los estudios de QSAR
por Lewis et al. (2006) demostraron que exista una relacin lineal entre lipofilia y potencia
de los inhibidores de la 15 / sustratos de CYP2C9, incluyendo Los frmacos
antiinflamatorios no esteroideos. Modelado por Didziapetris et al. (2010) demostraron que
un aumento en el tamao de la molcula con la incorporacin de aliftico hidrfobo o
residuos aromticos dado lugar a una mayor probabilidad para el compuesto para inhibir
el CYP3A4. Roy y Pratim Roy (2009) tambin demostr que apareci logP a ser el factor
ms importante que afecta a la potencia de inhibicin de Inhibidores de CYP3A4. Desde
una perspectiva evolutiva, biotransformacin de xenobiticos por enzimas del husped es
un mecanismo de proteccin, lo que resulta en la generacin de (generalmente)
compuestos ms polares, que luego se excreta ms fcilmente en comparacin con el
paciente. La hidrofobicidad disminucin de metabolitos conduce generalmente a una
menor afinidad por las enzimas metabolizadoras de frmacos. Como tales, los metabolitos
se espera que sean inhibidores menos potentes que el frmaco original. Es evidente que
hay algunas excepciones. Sin embargo, creemos que la generalizacin que los
metabolitos son inhibidores menos potentes que el paciente es aplicable, y es apropiado
en la definicin de la contribucin relativa a la inhibicin por el paciente y el metabolito
(s). As, los clculos de Las concentraciones de los metabolitos, al considerar su
contribucin a la inhibicin, no pueden ser sumatorias aritmticas simple de metabolitos y
los niveles de molcula parental. Ajustes por esperada menor potencia de inhibicin de
metabolitos debe ser considerado. En la racionalizacin de los niveles clnicamente
relevantes de metabolitos, un consideracin importante es el cambio en la AUC del

frmaco vctima que garantiza que la preocupacin por la DDI. El proyecto de la FDA de
orientacin sobre drogas estudios de interaccin propone un 25% de aumento o
disminucin del 20% en el AUC del frmaco vctima, que, aunque en lnea con la
definicin bioequivalencia [80% -125% (US FDA, 2012)], no debera merecer completo
consideracin para DDI clnicamente relevante. Otras preocupaciones de seguridad estn
garantizados por los medicamentos con rangos teraputicos estrechos, tales como
teofilina, warfarina, y paclitaxel, y estos pueden ser, y debe ser, tratado como un caso
especial. Este valor conservador (80% -125%) debera abordarse a travs de la discusin
acadmica, pero no es el foco de este el comentario. Por lo tanto, vamos a utilizar el valor
conservador de un 25% aumentar en drogas vctima AUC como base para la discusin.
La magnitud de DDI causada por un metabolito depende de su la concentracin y la
inhibicin. Como se ha indicado, es importante considerar tanto la concentracin mxima
en el plasma humano (Cmax) y la inhibicin valores de potencia (Ki) de la matriz y los
metabolitos en la racionalizacin un valor de corte para investigar el potencial de
inhibicin de metabolitos. Para el propsito de ilustrar este principio, la inhibicin
competitiva y un modelo esttico (a menudo ms conservador) se utilizan, y la atencin se
centra en casos en que [I] / ratio de Ki para el frmaco original ([Ip] / KiP) es # 0.1 (Es
decir, los padres no es un inhibidor; ver Fig. 1). El siguiente conjunto de ecuaciones (. las
ecuaciones 1-6) Resumir la justificacin para establecer el 100% de la AUC padres como
un nivel razonable de metabolito que activara adicional en la evaluacin in vitro del
potencial de DDI. [Im] y [Ip] son la total de Cmax sistmica del metabolito y el padre,
respectivamente. Aunque el uso total de la Cmax en general puede llevar a
sobreestimacin de en DDI vivo, se demostr in vivo para predecir DDI casi tan bien como
el uso no unido heptica Cmax entrada y superior que el no unido Cmax sistmica (Obach
et al., 2006). Kim y Kip son la inhibicin potencias del metabolito y el padre,
respectivamente. [Im] / [Ip] es el valor de corte de metabolito (un sustituto para el
metabolito como un porcentaje de la matriz AUC). Mediante el uso del valor conservador
de un aumento del 25% en el AUC de un medicamento vctima (AUCI / AUC = 1,25), las
ecuaciones. 1 y 2 se utilizan para calcular niveles de metabolitos clnicamente relevantes.
Reorganizar eq. 2, con las ecuaciones. 3 y 4 como los pasos intermedios, los
rendimientos eq. 5, que proporciona una relacin de inhibidor de concentraciones de
metabolitos a los padres ([Im] / [IP]). Aplicando [Ip] / Kip de 0.1 (sin DDI se prev para el
padre) a eq. 5 resultados en eq. 6. Ecuacin 6 ilustra claramente la importancia de
considerar la relacin de potencia de inhibicin entre el metabolito y el padre (Kim / Kip)
en proponer un valor de corte para los metabolitos ([Im] / [IP]). La relacin entre [Im] / [Ip]
y Kim / Kip se ilustra en la Fig. 2. Como se demuestra en eq. 6 y en la Fig. 2, el ms
potente metabolito es como un inhibidor, con respecto a la matriz, menor es el nivel de
metabolito es que podra desencadenar in vitro DDI estudios. Si el metabolito y el padre
tiene la misma potencia de inhibicin (Kim / Kip = 1), el niveles de metabolitos para
disparar en los estudios de inhibicin in vitro sera el 150% de las AUC padre ([Im] / [Ip] =
1,5; ver Figura 2 y la Tabla 1.). Un metabolito presentar en el 25% de las AUC padres,
segn lo sugerido por el proyecto de la FDA orientacin (US FDA, 2012), tendra que ser 6
veces ms potente en inhibicin de los padres para causar un aumento del 25% en el
AUC del frmaco vctima ([Im] / [Ip] = 0,25 y Kim / Kip = 1/6; ver Fig. 2 y
Tabla 1). Debido a metabolitos se espera en general a ser ms polar y tienen una menor
afinidad por P450 y por lo tanto son inhibidores menos potentes que el frmaco original
(Kim / Kip $ 1) (Johnston et al., 1991; Backes et al, 1993)., proponemos que los niveles de

metabolitos se aproxima al 100% de las AUC de los padres es un valor por defecto ms
razonable para activar in vitro estudios de inhibicin cuando el frmaco de origen no es un
inhibidor in vitro de P450 (es decir, [Ip] / Kip # 0.1). Como se ha indicado en la seccin
anterior, el riesgo de un metabolito siendo el nico contribuyente a la inhibicin P450 es
muy pequea (tres de 1323 . drogas) (Isoherranen et al, 2009; Yeung et al, 2011).. Los
tres frmacos son el bupropin, amiodarona y sertralina. Metabolitos de bupropin
(Treohidrobupropin y eritrohidrobupropin) estn presentes en 3.5- a 6 veces los niveles
ms altos en comparacin con los padres (Reese et al., 2008), y as justificar su posterior
anlisis por los criterios propuestos en el presente documento (100% de la AUC de los
padres). N-Desethylamiodarone tambin sera cubierto debido a la relacin entre AUC Ndesethylamiodarone y amiodarona es 1,5 (Marchiset et al., 1985). Lo mismo es cierto para
el N-desmetil metabolito de sertralina, que es; 3 veces mayor en AUC que la sertralina
(Patel et al., 2009). Glucurnido Gemfibrozilo es a menudo citado como un ejemplo de un
metabolito que causa significativa DDI a travs de la inhibicin de CYP2C8. Este es sin
duda un caso excepcional, y la presencia de un inhibidor basado en el mecanismo que se
forme mediante un mayor metabolismo de un glucurnido es bastante nico (Ogilvie et al.,
2006; Jenkins et al., 2011). Sin embargo, gemfibrozil es en s misma un inhibidor de
CYP2C8 in vitro. Adems, el metabolito glucurnido est presente en, el 100% de la AUC
de gemfibrozilo (. Tornio et al, 2008). Como tal, tambin estara cubierta por los criterios
propuestos en el presente documento (Es decir, los metabolitos = 100% de la AUC de los
padres como el valor de corte para gatillo en estudios in vitro para metabolitos DDI).
Proponemos los niveles de metabolitos se aproximan al 100% de la AUC de los padres
como un valor predeterminado para activar los estudios de inhibicin in vitro de
metabolitos (Vase el rbol de decisin propuesto en la Fig. 3). Hay dos notables
excepciones cuando este valor por defecto tiene que ser ajustado: 1) los metabolitos son
menos polares que el frmaco original, y 2) los metabolitos contienen una alerta
estructural (s) para la inactivacin basada en el mecanismo (MBI), independientemente de
su cambio de polaridad. Formacin de metabolitos menos polar puede ocurrir a travs de
reacciones bioqumicas o qumicas [por ejemplo, la conversin de cido carboxlico de
lactona como en el caso de la atorvastatina (Jacobsen et al., 2000)]. Estos metabolitos
deben ser reconocidos fcilmente de su estructuras, clculos CLOGP y ms
prcticamente, desde el familiar orden de elucin en la cromatografa lquida de alta
resolucin en fase reversa columnas [por ejemplo, treohidrobupropin y
eritrohidrobupropin eluy ms tarde que el bupropin (Petsalo et al., 2007)]. Ejemplos de
menos metabolitos polares que estn asociados con un aumento de la potencia de
inhibicin incluir la lactona de atorvastatina (Jacobsen et al., 2000) y treohidrobupropin y
eritrohidrobupropin (Reese et al., 2008). Vale la pena sealar que no todos los
metabolitos con la disminucin de la polaridad dara lugar a una inhibicin ms potente de
la P450. Hemos comparado la P450 potencial de inhibicin entre un compuesto interna y
uno de sus lactmicos menos metabolitos polares. En este caso, el metabolito era
lactama un inhibidor menos potente para grandes P450 que el padre (datos no se
muestra). Sin embargo, un valor de corte inferior debe considerarse gatillo en estudios in
vitro DDI para los metabolitos menos polares como nos esforzamos para predecir el
potencial DDI de material relacionado con las drogas (padre y metabolitos) usando con
mayor precisin los estudios in vitro. Sobre la base de la Relaciones Kim / Kip entre
metabolitos y padres de 21 inhibidores P450 (Yeung et al., 2011), 80% de las ratios Kim /
Kip son, 1/6. Como se muestra en Fig. 2 y en la Tabla 1, cuando Kim / Kip = 1/6, el valor
de corte de [Im] / [Ip] es igual a 0,25. Por lo tanto, parece ser apropiado proponer un valor

de corte de 25% de la AUC de los padres para los metabolitos que son menos polar y
puede ser ms potente en la inhibicin que el frmaco original. Como se mencion
anteriormente, se debe prestar atencin a los metabolitos que contengan alertas
estructurales de MBI, que estn ausentes en los padres molcula. Actualmente, una alerta
estructural bien caracterizado por MBI es el formacin de una amina primaria a travs de
N-desalquilacin del secundario y aminas terciarias. Los metabolitos de amina primaria
pueden causar MBI a travs de la formacin de la nitroso intermedia por la activacin
metablica (Orr et al., 2012). Para estos N-desalquilado amina primaria metabolitos,
porque sus parmetros de inactivacin (la disociacin constante para el complejo enzimainactivador y el porcentaje mximo para la inactivacin) no puede estar relacionada con la
matriz, sera prudente realizar in vitro DDI estudios de estos metabolitos, aunque estn
presentes a bajas concentraciones, pero apreciables. Para Actualmente medicamentos
conocidos, es interesante observar que estos desalquilan-N metabolitos tendan a circular
a una concentracin que estaba cerca o superior a la de los padres (Vandenbrink y
Isoherranen, 2010). Como se muestra en la Fig. 3, alertas de polaridad y estructurales de
los metabolitos son dos consideraciones clave en este rbol de decisiones. No habr
excepciones. Debido a que es un reto para incluir todos los escenarios posibles y
excepciones, tenemos la intencin de utilizar este rbol de decisin como base para
estimular discusiones en la comunidad cientfica. El valor de corte predeterminado para
gatillo en estudios in vitro para metabolitos es 100% de la AUC de los padres basado en la
premisa de que los metabolitos son generalmente ms polar y inhibidores menos potentes
de la P450 que el padre. Un valor de corte inferior de Se propone 25% de la AUC de los
padres para los metabolitos que son menos polar que el frmaco original. Estos
metabolitos menos polares pueden ser ms potente inhibidores de que el frmaco
original. Un valor de corte inferior tambin debe ser aplicado a los metabolitos que llevan
alertas estructurales para MBI que estn ausentes del frmaco original en una base de
caso por caso, teniendo en cuenta mltiples factores. Estos factores incluyen: 1)
dificultades para predecir la inactivacin parmetros de los metabolitos de los del frmaco
original, 2) ms consecuencias de seguridad graves debido a la inactivacin enzimtica, y
3) la extensin de la formacin del metabolito con alertas estructurales en el experimento
inactivacin del frmaco original. En conclusin, el riesgo DDI causado por los metabolitos
por s sola es considera que es bajo en base a la literatura actual. Cuando el padre
frmaco es un inhibidor de una o ms isoformas del citocromo P450, estudios clnicos DDI
se llevan a cabo para evaluar el potencial de inhibicin en vivo, tanto para el original y sus
metabolitos. Cuando el frmaco de origen no es un inhibidor de una o ms P450, el valor
de corte propuesto por defecto para activar in vitro Estudios DDI de metabolitos es de $
100% de la AUC de los padres. No puede ser importantes excepciones a este valor de
corte por defecto (por ejemplo, metabolitos son menos polares o contener alertas
estructurales para MBI). Para metabolitos que son menos polar que la molcula parental,
un valor de corte inferior debe ser considerado (25% de la matriz AUC). Los metabolitos
que contienen estructural alertas para MBI deben considerarse en una base de caso por
caso, ya que no es posible atribuir un nivel de inhibicin esperado basado simplemente en
la estructura (o inhibicin por la molcula padre). Farmacutico las empresas y las
autoridades reguladoras estn preocupados con el paciente seguridad. Es en este espritu
que hacemos esta propuesta que racionalmente aborda la preocupacin de DDI por
metabolitos. Damos la bienvenida a los comentarios de la comunidad cientfica y la
esperanza de mover la ciencia en DDI adelante a travs de un dilogo abierto relacionado
metabolito.