REVISIN NEUROLGICA

Encefalitis sinpticas autoinmunes

Santiesteban-Velzquez Norge de Jess,* Merayo-Llanes Regla Yudit
* Especialista en Neurologa. Profesor Instructor Principal. Grupo de Enfermedades Neuromusculares. Instituto de Neurologa y
Neurociruga. Ciudad Habana. ** Residente de tercer ao de Neurologa. Instituto de Neurologa y Neurociruga. Ciudad Habana.
Revista Mexicana de Neurociencia

INTRODUCCIN
Muchos casos de encefalitis que una vez fueron
considerados como idiopticos ahora se conocen que
son procesos inmuno-mediados. Uno de estos trastornos afecta principalmente a las estructuras del
sistema lmbico, incluidos los lbulos temporales
mediales, la amgdala, el hipocampo y la corteza
orbitofrontal. Como resultado, estos pacientes desarrollan dficit de memoria a corto plazo, trastornos emocionales y de la conducta, tales como
confusin, irritabilidad, depresin y trastornos del
sueo, as como convulsiones y en ocasiones demencia. Durante muchos aos la encefalitis lmbica se acu siempre como una manifestacin paraneoplsica
de aquellos cnceres que expresan un antgeno que
constituye un blanco neuronal. Estas opiniones han
cambiado con el descubrimiento de un grupo de
encefalitis que se producen con o sin asociacin
de cncer, responden a la inmunoterapia y van desde
la disfuncin lmbica hasta una encefalopata

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multifocal o difusa. En contraste con la clsica encefalitis paraneoplsica en la que los antgenos diana
son intracelulares y parecen estar mediados por mecanismos citotxicos de las clulas T, este nuevo grupo de trastornos se asocia con autoantgenos que
se encuentran en la superficie de la clula o en la
porcin sinptica y parecen estar directamente
mediados por anticuerpos.1-3
El papel patognico de los anticuerpos se pueden
establecer utilizando varios criterios in vitro e in vivo:
(I) los antgenos son protenas de membrana, por lo
que los anticuerpos deberan tener acceso de unin
a eptopos antignicos en las clulas vivas y/o tejidos; (II) los anticuerpos reconocen un antgeno en
particular, el cual a su vez es presentado por las clulas presentadoras de antgenos, este proceso
puede ser determinado por inmunotincin o
inmunoprecipitacin seguida por Western Blot; (III)
los anticuerpos producen alteraciones estructurales
y/o funcionales en al antgeno diana que se puede
establecer in vitro a travs de cultivos de neuronas,

RESUMEN
Recientemente han sido descritos sndromes con respuesta al tratamiento inmunomodulador que afectan la funcin del hipocampo y de la corteza, demostrndose su asociacin con auto-anticuerpos
contra antgenos sinpticos, particularmente para los
receptores del glutamato y receptores GABA-B. Estos
trastornos sinpticos pueden dar lugar a una amplia
variedad de sntomas, incluyendo psicosis, trastornos
del movimiento, dficit de memoria a corto plazo, y
convulsiones refractarias. En algunos casos, estos trastornos se producen como una manifestacin
paraneoplsica de un cncer asociado. Estos sntomas a menudo mejoran dramticamente despus de
la reseccin del tumor o la inmunoterapia. Adems,
para algunos sndromes, la presencia de un tumor no
necesariamente indica un mal pronstico. En todos
los sndromes, el dficit puede ser reversible a pesar de
la duracin o gravedad de los sntomas.

Synaptic autoimmune encephalitis

Palabras clave: Autoinmunidad, alteraciones de la

conducta, alteraciones de la memoria, antgenos
sinpticos, encefalitis, paraneoplsico.

Key words: Autoimmunity, behavioral disturbances,

encephalitis, memory deficits, paraneoplastic,
synaptic antigens.

ABSTRACT
Recently, treatment-responsive syndromes that affect
hippocampal and cortical function have been shown
to be associated with auto-antibodies against
synaptic antigens, particularly glutamate or GABA-B
receptors. Synaptic autoimmunity may result in a wide
variety of symptoms including psychosis, movement
disorders, short-term memory deficits, and refractory
seizures. In some cases, these disorders occur as a
paraneoplastic manifestation of an associated
cancer. These symptoms often improve dramatically
after immunotherapy or tumor resection. Additionally,
for some syndromes the presence of a tumor does not
necessarily indicate a poor prognosis. In all these
conditions deficits may be reversible despite the
duration or severity of symptoms.

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as como in vivo despus de la infusin de anticuerpos;

(IV) el sndrome clnico debe reflejar todos o algunos
de los fenotipos de la manipulacin gentica o
farmacolgica del antgeno; (V) la transferencia pasiva de anticuerpos especficos de la enfermedad en
animales reproducen estos efectos, as como las caractersticas clnicas del trastorno; (VI) las alteraciones sinpticas y celulares, as como los sntomas clnicos, deben mejorar cuando el ttulo de anticuerpos
se reduce. Para algunas enfermedades autoinmunes
como la Miastenia gravis o el sndrome de LambertEaton estos criterios se cumplen; sin embargo, para
muchas de estas encefalitis slo un subconjunto de
estos criterios se cumple.
Los antgenos diana que juegan un papel crtico
en la transmisin neuronal y en la plasticidad incluyen el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), el cido
alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico
(AMPA), el inhibidor del receptor del cido gammaaminobutrico (GABA); la protena rica en leucina
inactivadora de gliomas (LGI1) y la protena asociada
a contactina 2 (CASPR2), una protena que juega un
papel fundamental para la funcin normal de los canales de potasio dependientes de voltaje.5-6

Encefalitis anti-receptor NMDA

Este trastorno fue descrito por primera vez como
una entidad clnica en 2005 en una de cada cuatro
mujeres jvenes que desarrollaron sntomas agudos
psiquitricos, convulsiones, dficit de memoria, disminucin del nivel de conciencia, inestabilidad autonmica e hipoventilacin en asociacin con la presencia de un teratoma ovrico. Todas tenan
anticuerpos que reaccionan contra una protena de
la superficie celular neuronal que se demostr que
era la subunidad NR1 del receptor NMDA. En un estudio de 100 pacientes se demostr que aunque la
mayora son mujeres jvenes (edad media 23 aos),
el trastorno puede ocurrir en hombres y en nios.
Este hecho ha permitido que el nmero de casos
peditricos haya crecido de forma constante y parece que representan aproximadamente 40% de todos los casos.7-9
Los sntomas de la encefalitis anti-receptor NMDA
se desarrollan y resuelven en un proceso de varias
etapas, la mayora de los pacientes experimentan
un prdromo similar a un cuadro viral, el cual se
sigue de un cuadro de alteraciones de la memoria,
de la conducta y la cognicin, desarrollndose cuadros psicticos, convulsiones, discinesias (orofacial,
de tronco y de miembro) e inestabilidad autonmi-

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ca respiratoria. La mayora de los adultos son vistos inicialmente por los servicios de psiquiatra y
puede confundirse con una alteracin psictica
aguda o de uso indebido de drogas. La mayora
de los nios son llevados a atencin mdica debido a los cambios en el estado de nimo, conducta
y/o personalidad, convulsiones o por alteracin del
lenguaje. 8,10,11
La inestabilidad autonmica es una manifestacin comn en los adultos. Aproximadamente la
mitad de los pacientes desarrollan hipoventilacin
central que generalmente requiere semanas de
soporte mecnico ventilatorio. Algunos pacientes
desarrollan arritmias cardacas graves que requieren el uso de marcapasos. Los signos de disfuncin
autonmica de ms frecuencia en los nios incluyen la incontinencia urinaria y alteraciones del sueo. 8 La mayora de los pacientes presenta alguna
anomala en los estudios de LCR como pleocitosis
linfoctica. Alrededor de un tercio tiene aumentada las protenas y en 60% se encuentran bandas
oligoclonales. Al momento de la presentacin, alrededor de la mitad de los pacientes tienen hallazgos anormales en la resonancia magntica nuclear
(RMN) como pueden ser hiperintensidades en FLAIR
o en secuencias T2 en la corteza cerebral, cerebelosa
o lbulos temporales mediales. Estas anomalas han
sido reportadas en otras reas como son el cuerpo
calloso y el tronco cerebral. En algunos casos se ha
visto aumento transitorio del contraste de la corteza cerebral, cerebelo, ganglios basales y
meninges.
Los trastornos del movimiento son comunes y
pueden ser mal interpretados como actividad
convulsiva, los ms frecuentes son las discinesias, por
lo general orofaciales, movimientos coreoatetoides
de las extremidades, distona, rigidez, opisttonos o
una combinacin de estos. En la mayora de los pacientes el EEG muestra una actividad generalizada
lenta, desorganizada sin descargas ictales. Estos hallazgos pueden superponerse con descargas ictales
en el EEG.12
El diagnstico de la encefalitis anti-receptor NMDA
es confirmado por la deteccin en suero o en LCR de
anticuerpos contra la subunidad NR1 del receptor
NMDA. Despus del tratamiento o en las etapas avanzadas de la enfermedad los anticuerpos por lo general siguen siendo elevados si no hay mejora clnica, mientras que los anticuerpos del suero pueden
estar disminuidos sustancialmente por la accin de
los tratamientos. El ttulo de anticuerpos en el LCR
parece correlacionarse ms estrechamente con la

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evolucin clnica.9 Ms de la mitad de los pacientes

tienen un tumor asociado, ms comnmente un
teratoma ovrico que puede confundirse con un
quiste benigno. La deteccin de un teratoma ovrico
es dependiente de la edad: aproximadamente la mitad de las pacientes mayores de 18 aos presentan
teratomas ovricos unilateral o bilateral, ocurriendo
en menos del 9% en las nias menores de 14 aos. La
deteccin de un tumor es poco frecuente en pacientes del sexo masculino. Otros tipos de tumores en
casos aislados incluyen teratoma del mediastino,
el cncer de pulmn de clulas pequeas (SCLC), el
linfoma de Hodgkin, el neuroblastoma, el cncer
de mama y el tumor de clulas germinales de los
testculos. 8

Encefalitis anti-receptor GABAB

La encefalitis asociada con anticuerpos contra el
receptor GABA B se presenta generalmente como
encefalitis lmbica. En una serie de 15 pacientes, la
edad media de presentacin fue de 62 aos (rango
de 24-75) y ambos sexos se vieron afectados por
igual. Alrededor de la mitad de los pacientes tenan
un tumor asociado, ya sea un carcinoma de clulas
pequeas de pulmn o un tumor neuroendocrino
de pulmn. Estos pacientes suelen tener anticuerpos
adicionales hacia la descarboxilasa de cido glutmico
(anti-GAD, por sus siglas en ingls) y hacia varias protenas no neuronales de significado incierto, lo que
sugiere una susceptibilidad a la autoinmunidad. La
RMN y los hallazgos del LCR son similares a los de otros
tipos de encefalitis lmbica con una hiperintensidad
uni o bilateral en FLAIR en la porcin medial del lbulo temporal o incremento de la seal en T2 compatible con encefalitis lmbica.13,14
En los ratones knock-out al receptor GABA B1
se encuentran una variedad de alteraciones
neurolgicas y del comportamiento incluyendo
convulsiones espontneas, incremento de la ansiedad, de la hiperactividad, la hiperalgesia y del
deterioro de la memoria, lo que sugiere una
disfuncin del sistema lmbico.15,16 De acuerdo con estos datos experimentales, los pacientes con anticuerpos
anti-receptor de GABAB1 se presentan con una encefalitis que se asocia con convulsiones precoces
y prominente confusin, agitacin, problemas de
comportamiento y dficit severo de la memoria
a corto plazo, junto con anormalidades en la RMN
predominantemente en los hipocampos. En combinacin con los estudios en animales, estos pacientes pueden proporcionar una informacin

rica sobre el papel del receptor GABA B1 en la memoria, la conducta y la cognicin. 17,18

Encefalitis anti-receptor AMPA

Los pacientes con anticuerpos contra los receptores AMPA desarrollan una disfuncin lmbica que puede estar asociada con importantes sntomas psiquitricos. El trastorno ms comnmente afecta a las
mujeres de mediana edad. La mayora de los pacientes
se presentan con una aparicin subaguda de confusin, desorientacin y prdida de memoria, las
convulsiones tambin pueden formar parte del cuadro clnico. Alrededor de 70% de los pacientes presentan un tumor subyacente en el pulmn, mama, o timo.19
Las consecuencias de la prdida de expresin de
los receptores AMPA tambin se han estudiado en
modelos murinos. El aprendizaje espacial y la memoria no se encuentran afectados en ratones knockout al gen GluR1 a pesar del hecho de que la
potenciacin a largo plazo se encuentra reducida en
los sectores CA1 y CA3 y la memoria de trabajo se
encuentra disminuida. Los ratones knock-out al gen
GluR2 muestran una reduccin de la exploracin y la
coordinacin motora. En estos animales la transmisin sinptica mediada por receptores AMPA se reduce pero es mejor la potenciacin a largo plazo. Los
ratones knock-out al gen GluR2 tambin presentan
un incremento de la muerte celular, posiblemente
debido a la excitotoxicidad relacionada con la insercin incrementada de la protena GluR1 homomricos
compensadora en los receptores AMPA. Aunque los
ratones knock-out de receptores AMPA no han proporcionado una explicacin satisfactoria para el papel que juegan estos receptores en la plasticidad
sinptica (relacionados con el aprendizaje y la memoria), el hecho es que los pacientes con los
anticuerpos del receptor AMPA presentan problemas
de aprendizaje a corto plazo y dficit de memoria,
hechos que debern se estudiados en prximas investigaciones.15,16, 20,21
Los hallazgos en el LCR son similares a los de la encefalitis contra los receptores NMDA. La RMN cerebral
suele mostrar seal en FLAIR anormal que afecta a los
lbulos temporales mediales y rara vez muestra cambios de seal transitorios en otras reas. En una serie
slo se inform que cinco de nueve pacientes tenan
antecedentes o datos concurrentes de enfermedad
autoinmune sistmica (sndrome de la persona rgida, diabetes insulino-dependiente, presencia de
anticuerpos anti-GAD, hipotiroidismo y sndrome
de Raynaud).5

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Encefalitis lmbica anti-LGI1

La LGI1 es una protena secretada por las neuronas
que interacta con los receptores presinpticos y
postsinpticos, las mutaciones de la LGI1 se han asociado con el sndrome de epilepsia del lbulo temporal lateral autosmico dominante.22-25 Los pacientes con
anticuerpos contra LGI1 desarrollan alteraciones de la
memoria, confusin y convulsiones. Los resultados de
la RMN suelen ser los tpicos de una encefalitis lmbica.
La memoria y los dficits cognitivos pueden ser precedidos por breves convulsiones tnicas que pueden
confundirse e imitar movimientos mioclnicos. Los estudios del LCR en estos pacientes suelen ser normales o
mostrar slo bandas oligoclonales con incremento de
las protenas totales. Este trastorno fue incluido previamente dentro del espectro de los anticuerpos contra
los canales de potasio dependientes de voltaje. Algunos
pacientes desarrollan hiponatremia y trastornos del comportamiento o del sueo REM. Slo 20% de los casos
est asociado con una neoplasia, por lo general timoma
o carcinoma de clulas pequeas de pulmn.22-25

con encefalitis anti-receptor NMDA. A pesar de la

gravedad de los sntomas, la mayora de los pacientes responden al tratamiento pero la recuperacin
puede ser lenta, pudiendo aparecer recadas. La recuperacin espontnea tambin se ha descrito en
algunos pacientes despus de varios meses de sntomas severos.10
Enfoque general del tratamiento:

Encefalitis asociada a anti-CASPR2

Esta enfermedad representa otro sndrome atribuido previamente a los anticuerpos contra los canales de potasio dependiente de voltaje. Los pacientes
generalmente desarrollan sntomas de encefalitis,
hiperexcitabilidad nerviosa perifrica o ambos (sndrome de Morvan). Sntomas del SNC incluyen deterioro cognitivo, prdida de memoria, alucinaciones y
convulsiones. Algunos pacientes presentan otros trastornos autoinmunes como Miastenia gravis asociada a
anticuerpos contra el receptor de acetilcolina o contra la protencinasa especfica del msculo esqueltico. Los sntomas variados sugieren que otras protenas del complejo CASPR2 o asociados a ella pudiesen
ser en realidad los antgenos diana.
En algunos pacientes la participacin de este cuadro
de hiperexcitabilidad nerviosa perifrica ha llevado a
un diagnstico inicial de una forma inusual de enfermedad de la motoneurona. Puesto que la encefalitis asociada a anti-CASPR2 responde a la inmunoterapia, la distincin entre estos dos cuadros es fundamental. Los
sndromes relacionados con anticuerpos CASPR2 pueden
ocurrir con o sin tumor asociado.6

Buscar y eliminar el tumor (por ejemplo, el

teratoma en la encefalitis anti-receptor NMDA,
el cncer sistmico en la encefalitis anti-receptor AMPA).
Despus de la extirpacin del tumor o si no se
encuentra tumor, proceder con un curso concurrente de cinco das con IgIV o metilprednisolona.
Si se produce clara mejora dentro de los diez das
siguientes al tratamiento continuar con el manejo de soporte.
Si no hay respuesta o la respuesta es limitada despus de un ciclo de inmunosupresin iniciar con
ciclofosfamida (mensual) y rituximab (semanal durante cuatro semanas a partir de la primera dosis
de ciclofosfamida).
Para los pacientes con respuesta limitada o no a
los tratamientos anteriores considerar otras formas de inmunosupresin (Metotrexato).
Para los pacientes en los que no se encuentre tumor continuar la inmunosupresin con micofenolato
de mofetilo o azatioprina, por lo menos un ao despus de la interrupcin de los tratamientos iniciales (para reducir la alta tasa de recadas despus de
la recuperacin).

Tratamiento de soporte
Los pacientes pueden requerir estancias prolongadas con ventilacin mecnica en unidades de
cuidados intensivos. A medida que se recuperan
muchos de ellos tendrn sntomas de disfuncin
del lbulo frontal (mala atencin y planificacin,
impulsividad, desinhibicin, dficit de memoria),
que mejoran a lo largo de meses. Durante este
tiempo los pacientes necesitarn un enfoque
multidisciplinario, incluyendo la rehabilitacin fsica y el tratamiento psiquitrico.

Tratamiento

Recadas de los sndromes de encefalitis

sinpticas autoinmunes

Las recomendaciones para aplicar el tratamiento

estn basadas en el estudio de series de pacientes

La encefalitis anti-receptor NMDA, la encefalitis

anti-receptor AMPA y la encefalitis asociada a anti-

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LGI1 pueden presentar recadas. Las recadas probablemente ocurran con los otros trastornos tambin,
pero las series disponibles son demasiado pequeas
para llegar a una conclusin firme. Las recadas de la
encefalitis contra los receptores NMDA se producen
en 20 a 25%. Los pacientes con tumores que recibieron tratamiento para el tumor subyacente dentro
de los cuatro meses siguientes a la aparicin de los
sntomas neurolgicos, a menudo en combinacin
con la inmunoterapia, tuvieron menos recadas
neurolgicas y mejores resultados en general que
los pacientes sin tumores o que aquellos pacientes
con tumores que fueron tratados ms tardamente
o que no recibieron tratamiento. Las recadas pueden significar la presencia de tumores recurrentes,
pero pueden ser independientes de la actividad
tumoral.8,26 Del mismo modo las recadas en pacientes con encefalitis anti-receptor AMPA pueden producirse incluso despus del tratamiento exitoso del
tumor y en ausencia de recidiva tumoral.
Dada la gravedad de los sntomas y las hospitalizaciones prolongadas requeridas por algunos pacientes, los resultados son positivos y con frecuencia
gratificantes cuando se realiza un diagnstico y tratamiento precoz. En una serie de 100 pacientes con
encefalitis contra los receptores NMDA, con una
mediana de seguimiento de 17 meses, 47 tenan
una recuperacin completa, 28 tenan deficiencias leves, 18 tenan deficiencias graves y siete pacientes
fallecieron a causa de la enfermedad. Los sntomas
residuales son a menudo trastornos del comportamiento aunque el seguimiento a largo plazo muestra que
estos sntomas tienden a seguir mejorando.

CONCLUSIONES
En los ltimos aos se ha obtenido una mejor comprensin celular y sinptica de un nuevo grupo de trastornos del comportamiento y la memoria mediados
inmunolgicamente. En la parte clnica nos gustara
conocer la frecuencia de estos anticuerpos en pacientes con formas leves frustradas de estos sndromes
(por ejemplo, predominante psicticos, convulsiones refractarias aisladas), y si los efectos de estos
anticuerpos en los receptores a nivel sinptico varan
en funcin de los diferentes subgrupos de pacientes,
as como la eficacia en las estrategias de diagnstico
y tratamiento. Es probable que los efectos de los
anticuerpos en nios (o los efectos de anticuerpos en
las sinapsis del hipocampo inmaduro) son diferentes
a los de los adultos y esto pudiera explicar algunas de
las diferencias del comportamiento entre adultos y

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nios. Otro tema crtico es el tratamiento ptimo con

la inmunoterapia en las diferentes etapas de la enfermedad as como la duracin del tratamiento. En la
prctica clnica actual la mayora de los pacientes reciben inmunoglobulina intravenosa, plasmafresis y
corticoides como primera lnea de terapia, cuando
stos fallan el rituximab (un anticuerpo monoclonal) y
la ciclofosfamida se utilizan cada vez ms en un intento de modificar los niveles de estos anticuerpos, sin
embargo no est claro como estos tratamientos pueden modificar los resultados de estos anticuerpos a
nivel de la sinapsis.
Constituye un objetivo fundamental desarrollar y
probar en modelos biolgicos con el objetivo de comenzar a relacionar los efectos tanto celulares como
sinpticos de estos anticuerpos de pacientes con
anomalas del comportamiento, el aprendizaje, la
memoria, y de otras manifestaciones cognitivas y
motoras.
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Correspondencia: Dr. MsC. Norge de Jess Santiesteban Velzquez.

Grupo de Enfermedades Neuromusculares. Instituto de Neurologa y
Neurociruga. Ciudad Habana.
Correo electrnico: norge@inn.sld.cu