Estructura[editar]

Las integrinas son heterodmeros obligados que contienen dos tipos de cadenas distintas, la
subuindad (alfa) y la subunidad (beta), que se unen de forma no covalente. Las cadenas
contienen aproximadamente entre 1.000 y 1.200 residuos, en cambio las cadenas tienen
entre 760 y 790 residuos. En los mamferos, se han caracterizado 18 subunidades alfa y 8
subunidades beta, mientras que el genoma de Drosophila codifica nicamente cinco
subunidades alfa y dos beta, y elnematodo Caenorhabditis dos alfa y dos beta.1 Ambas
subunidades poseen dos extremos separados, que penetran en la membrana plasmtica y
tienen pequeos dominios citoplsmicos.2 A continuacin se indican los genes de integrinas
caracterizados hasta la fecha:
Cadenas alfa

Cadenas beta

Gen

Protena

Sinnimos

Gen

Protena

Sinnimos

HGNC ITGA1

CD49a

VLA1

HGNC ITGB1

CD29

FNRB, MSK12, MDF2

HGNC ITGA2

CD49b

VLA2

HGNC ITGB2

CD18

LFA-1, MAC-1, MFI7

HGNC ITGA3

CD49c

VLA3

HGNC ITGB3

CD61

GP3A, GPIIIa

HGNC ITGA4

CD49d

VLA4

HGNC ITGB4

CD104

HGNC ITGA5

CD49e

VLA5

HGNC ITGB5

ITGB5

HGNC ITGA6

CD49f

VLA6

HGNC ITGB6

ITGB6

HGNC ITGA7

ITGA7

FLJ25220

HGNC ITGB7

ITGB7

HGNC ITGA8

ITGA8

HGNC ITGB8

ITGB8

HGNC ITGA9

ITGA9

RLC

FLJ26658

HGNC ITGA10

ITGA10

HGNC ITGA11

ITGA11

HsT18964

HGNC ITGAD

CD11D

FLJ39841

HGNC ITGAE

CD103

HUMINAE

HGNC ITGAL

CD11a

LFA1A

HGNC ITGAM

CD11b

MAC-1

HGNC ITGAV

CD51

VNRA, MSK8

HGNC ITGAW

ITGAW

HGNC ITGAX

CD11c

Adems, variantes de algunas de las subunidades son formadas por splicing alternativo, como
por ejemplo, las 4 variantes de la subunidad beta 1. Por medio de diferentes combinaciones
de estas subunidades alfa y beta, se generan 24 integrinas nicas, aunque el nmero vara
segn el estudio que se tenga en cuenta.3
Las subunidades de las integrinas quedan incluidas en la membrana plasmtica y, en general,
tienen dominios citoplsmicos muy cortos, de unos 40-70 aminocidos. La excepcin es la
subunidad beta 4, que posee un dominio citoplsmico de 1.088 aminocidos, siendo as uno
de los dominios citoplsmicos ms largos conocidos de cualquier protena de membrana.
Fuera de la membrana plasmtica de la clula, las cadenas alfa y beta se sitan bastante
cerca entre s, a una distancia de unos 23 nm. El extremo N-terminal de cada cadena forma
una regin de unin a ligando.
La masa molecular de las integrinas puede variar de 90 a 160 kDa. Las subunidades tienen
secuencias repetidas ricas en cistenas. Tanto la subunidad como la pueden unir
diversos cationes divalentes. El papel de la subunidad es desconocido, pero podra estar
implicada en la estabilizacin del plegamiento de las protenas. La subunidad es ms

interesante, ya que est directamente involucrada en la coordinacin de al menos algunos

ligandos que se unen a la integrina.
Existen varias formas de categorizar las integrinas. Por ejemplo, un subconjunto de cadenas
poseen un elemento estructural adicional (o "dominio") insertado en su extremo N-terminal, el
llamado dominio alfa-A (debido a su similitud estructural con los dominios A encontrados en
el factor de von Willebrand, tambin denominado dominio -I). Las integrinas poseen este
dominio bien unido al colgeno (como es el caso de las integrinas 1 1 y 2 1), o bien
actuando como molculas de adhesin clula-clula (como es el caso de las integrinas de la
familia 2. Este dominio -I es el sitio de unin de los ligandos que se unen a las integrinas.
Aquellas integrinas que no llevan este dominio insertado, tambin tienen un dominio A en su
sitio de unin a ligando, pero este dominio A se localiza en la subunidad .
En ambos casos, los dominios A incluyen sitios de unin de tres cationes divalentes. Uno de
ellos est permanentemente ocupado a concentraciones fisiolgicas de los cationes
divalentes, y une o calcio o magnesio, los principales cationes divalentes de la sangre que se
encuentran a una concentracin media de 1,4 mM (calcio) y 0,8 mM (magnesio). Los otros dos
sitios pueden ser ocupados por cationes cuando el ligando se encuentra unido a la integrina
(al menos, aquellos ligandos que poseen un aminocido cido en sus sitios de interaccin).

Estructura de alta resolucin[editar]

A pesar de muchos aos de esfuerzo, el descubrimiento de la estructura de las integrina a alta
resolucin sigue siendo un reto: las protenas de membrana son protenas de difcil
purificacin, y las integrinas son adems grandes, complejas y estn unidas a multitud
de azcares (estn altamente "glicosiladas"). Se han combinado imgenes de baja resolucin
de la integrina GPIIbIIIa en extractos de detergente, obtenidas mediante microscopa
electrnica, y datos obtenidos mediante tcnicas indirectas, estudiando las propiedades de las
integrinas en solucin mediante ultracentrifugacin y light scattering, con datos fragmentarios
decristalografa de alta resolucin o de RMN de dominios nicos o emparejados de algunas
cadenas de integrinas, y con modelos moleculares para predecir el resto de la estructura de
las cadenas. A pesar de todo ello, la estructura obtenida mediante cristalografa de rayos
X para la regin extracelular completa de la integrina v3 result inesperada y sorprendente. 4
Se demostr como la molcula se encuentra plegada en forma de "V" invertida, con los sitios
de unin a ligando cerca de la membrana celular. La estructura cristalogrfica tambin fue
obtenida en el caso de esta misma integrina unida a un pequeo ligando que posea la
secuencia RGD (arginina-glicina-asprtico), el frmaco cilengitida.5 Estos datos revelaron
finalmente por qu los cationes divalentes de los dominios A son crticos para la unin de la
secuencia RGD del ligando a la integrina. La interaccin con tales secuencias parece ser una

primera fase mediante la cual la matriz extracelular ejerce su efecto en el comportamiento

celular.
La estructura suscita numerosas cuestiones, especialmente en lo referente a la unin del
ligando y la transduccin de la seal. El sitio de unin al ligando est dirigido hacia el
extremo C-terminal de la integrina, la regin donde la molcula emerge de la membrana
celular. Si emerge ortogonalmente de la membrana, el sitio de unin a ligando sera
aparentemente obstruido, especialmente teniendo en cuenta que los ligandos de las integrinas
suelen encontrarse a elevadas concentraciones, y entrecruzado con los componente de la
matriz extracelular. De hecho, poco se conoce acerca del ngulo existente entre las protenas
de membrana y el plano de la misma; este es un problema difcil de abordar con las
tecnologas actuales. Por defecto, se asume que las protenas emergen en forma de
pequeas "piruletas", algo de lo que no existe ninguna evidencia.
Aunque la estructura cristalina de la integrina antes mencionada sorprendentemente apenas
cambia cuando lleva unida la cilengitida, la actual hiptesis es que la funcin de la integrina
implica cambios en la forma para mover el sitio de unin a ligando a una posicin ms
accesible en la superficie celular, y este cambio conformacional pone en funcionamiento la
sealizacin intracelular. Hay una gran cantidad de literaturabiolgica y bioqumica que apoya
esta hiptesis. Quizs, la evidencia ms convincente es la que ofrece el uso
de anticuerpos que slo reconocen integrinas cuando estn unidas a sus correspondientes
ligandos, o cuando estn activadas. Pues to que la "huella" que deja el anticuerpo en su diana
de unin es ms o menos un crculo de 3 nm de dimetro, la resolucin de esta tcnica es
baja. En cualquier caso, estos denominados anticuerpos LIBS (Ligand-Induced-Binding-Sites),
demuestran inequvocamente que la forma de la integrina sufre un cambio drstico al unirse a
su ligando.

Funcin[editar]

Representacin esquemtica de la estructura de una integrina.

Fundamentalmente son receptores de membrana, algunos reconocen fibronectina, laminina,

que son componentes mayoritarios de la matriz extracelular. Algunas de estas integrinas
pueden ser especficas para una sola molcula, pero en cambio hay otras que pueden
reconocer diferentes ligandos.
Las integrinas 1 forman dmeros con, como mnimo, 9 tipos distintos de cadenas alfa.
Las 2, dimerizan con al menos tres tipos de cadenas alfa y median contactos clula-clula.
Hay algunas que estn muy estudiadas, como son LFA1 o el antgeno de funcin linfocitaria
L2. Mayormente se encuentra en la superficie de los leucocitos. m2 es el equivalente al
anterior pero se presenta en los macrfagos. VLA-4 esta en los linfocitos. Los receptores para
estas tres molculas son I-CAM y V-CAM, que se encuentran en la superficie de las clulas
endoteliales.
Las 3, se pueden hallar en plaquetas, entre otro tipo de clulas, y se unen a protenas como
el fibringeno, participando en la coagulacin sangunea.
En el interior celular principalmente se ligan a molculas de actina, excepto las integrinas que
poseen la cadena 4 que pueden unirse a los filamentos intermedios, como la queratina.
Participan en uniones hemidesmosomales, habindose caracterizado principalmente dos; una
de ellas tiene siempre la cadena 6 mientras que la otra contiene siempre 4. Las integrinas
tambin desempean un papel fundamental en la adhesin de los leucocitos al endotelio,
cuando estos migran hacia un focoinflamado. Intervienen en la parada de los leucocitos y
permite el paso de stos a travs del endotelio.

Anclaje de la clula a la matriz extracelular [editar]

Las integrinas asocian a la matriz extracelular con el citoesqueleto de la clula. El tipo de
ligando que se unir a una u otra integrina vendr dado por el tipo de subunidades y que
posea la integrina. Entre los mltiple ligandos de las integrinas se encuentran la fibronectina,
la vitronectina, el colgeno y la laminina. La conexin entre la clula y la matriz extracelular
podra ayudar a que la clula soporte fuerzas de empuje sin ser arrancada de la matriz. La
capacidad de la clula para crear este tipo de unin es de vital importancia en la ontogenia.
El anclaje de la clula a la matriz extracelular es un requerimiento bsico para la formacin de
un organismo pluricelular. Las integrinas no son simples garfios, sino que transmiten
numerosas seales crticas sobre el entorno que rodea a la clula. Junto con la seales
recibidas por los receptores celulares para factores de crecimiento solubles
como VEGF o EGF, refuerzan la capacidad de la clula a la hora de tomar decisiones
biolgicas: moverse, ser anclada, morir, diferenciarse, etc. Por ello, las integrinas se
encuentran en el centro de multitud de procesos biolgicos. El anclaje de la clula se produce
a travs de la formacin de complejos de adhesin celular, que se componen de integrinas y
otras muchas protenas citoplsmicas tales como talina, vinculina, paxilina y alfa-actinina.
Dicho anclaje es regulado por quinasas tales como FAK(quinasa de adhesin focal) y los
miembros de la la familia Src quinasa, que fosforilan ciertos sustratos como p130CAS, dando
lugar al reclutamiento de adaptadores de sealizacin del tipo CRK. Estos complejos de
adhesin se anclan al citoesqueleto de actina. De este modo, las integrinas sirven para unir a
lo largo de la membrana dos redes: la matriz extracelular y el sistema de filamentos de actina
intracelular.
Una de las funciones ms importantes de las integrinas de superficie es su papel en
la migracin celular. Las clulas se adhieren a los sustratos por medio de sus integrinas.
Durante ese movimiento, la clula forma nuevos anclajes con el sustrato en la direccin del
movimiento, a la vez que libera otros ya formados en la parte posterior. Cuando se liberan del
sustrato, las molculas de integrina retornan al interior de la clula mediante procesos
de endocitosis, siendo enviados en vesculas a la regin anterior donde sern devueltos a la
superficie. Es decir, son reciclados constantemente, permitiendo que la clula tenga anclajes
de refresco en su regin frontal.

Transduccin de seales[editar]
Las integrinas juegan un papel crucial en la sealizacin celular. La conexin con los
componentes de la matriz extracelular pueden causar una seal que ser transmitida al
interior celular por medio de una quinasaque se encuentra indirecta y temporalmente
conectada con el extremo intracelular de la integrina, probablemente recibiendo los cambios
conformacionales inducidos por la unin con componentes de la matriz extracelular. Las

seales que recibe la clula a travs de las integrinas pueden dar lugar a diversos procesos
celulares como los que se indican a continuacin:

Crecimiento celular.

Divisin celular.

Supervivencia celular.

Diferenciacin celular.

Apoptosis.

Selectina
Las selectinas son receptores de adhesin que forman una familia de glucoproteinas
integrales de la membrana , que pueden formar uniones hetero y homotpicas, transitorias y
especficas. Se caracterizan por poseer una estructura muy conservada, la cual incluye a un
dominio tipo lectina, un dominio tipo factor de crecimiento epidrmico, dos o ms dominios
tipo protena reguladora del complemento, una regin transmembranal y una regin
intracitoplsmica corta en el extremo carboxilo terminal (Figura 8.2). Interactan con las
sialomucinas en el proceso de extravasacion leucocitaria.

Se han identificado a tres miembros de esta familia, los cuales corresponden a los antgenos
de diferenciacin leucocitaria CD62L (L-selectina), CD62P (P-selectina) y CD62E (Eselectina); estas tres molculasreconocen y se unen, a travs de su dominio tipo lectina, a
diversos oligosacridos, los cuales estn usualmente conjugados con protenas
transmembranales.
Los carbohidratos que parecen interaccionar ms fuertemente con las selectinas
corresponden a las formas sializadas y fucosiladas del tetrasacrido Lewis x (sLex) y su
ismero, Lewis a (sLea) (Figura 8.3). Segn se describe posteriormente, las molculas que
interaccionan con las selectinas poseen, en mayor o menor grado, este tipo
de carbohidratos (Tabla 8.1.

La selectina L (CD62L) se expresa constitutivamente en la membrana de granulocitos,

monocitos y la mayora de los linfocitos de sangre venosa perifrica; al activarse estas
clulas, la mayor parte de la selectina L es eliminada de la membrana mediante un
mecanismo enzimtico, el cual genera una forma soluble de la molcula, que es liberada
al medio extracelular.

La selectina P (CD62P) se expresa constitutivamente pero es almacenada en grnulos

intracitoplsmicos de plaquetas y clulas endoteliales; al activarse estas clulas la
selectina P es translocada a la membrana plasmtica, permitiendo la interaccin con sus
ligandos.

Las selectinas son una familia de molculas de adhesin celular. Todas las selectinas son
glicoprotenas transmembrana de cadena nica que comparten propiedades similares a
lectinas de tipo C debido a un extremo amino terminal relacionado y la unin dependiente de
calcio. Las selectinas se unen a restos de azcar y por lo tanto se considera que son un tipo
de protenas de adhesin, lectina de clulas que se unen a polmeros de azcar.

Estructura
Todos los tres miembros conocidos de la familia de las selectinas comparten una estructura
similar casete: un N-terminal, dependiente de calcio dominio de lectina, un factor de
crecimiento epidrmico-como dominio, un nmero variable de unidades de repeticin de
consenso, un dominio transmembrana y una cola citoplsmica intracelular. El transmembrana
y citoplasmticos partes no se han conservado a travs de las selectinas son responsables de
su orientacin a los distintos compartimientos. A pesar de que comparten elementos comunes,
su distribucin en los tejidos y la cintica de unin son muy diferentes, lo que refleja sus roles
divergentes en diversos procesos fisiopatolgicos.

Tipos
Hay tres subconjuntos de selectinas:

E-selectina

L-selectina

P-selectina

L-selectina es la ms pequea de las selectinas vasculares, expresado en todos los

granulocitos y monocitos y en la mayora de los linfocitos, se puede encontrar en la mayora de
los leucocitos. P-selectina, la ms grande selectina, se almacena en a-grnulos de las
plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las clulas endoteliales, y se transloca a la
superficie celular de las clulas endoteliales activadas y las plaquetas. E-selectina no se
expresa en condiciones basales, excepto en la piel microvasos, pero es rpidamente inducido
por citoquinas inflamatorias.
Estos tres tipos comparten un grado significativo de homologa de secuencia entre s y entre
las especies. El anlisis de esta homologa se ha puesto de manifiesto que el dominio de
lectina, que se une azcares, est ms conservada, lo que sugiere que las tres selectinas se
unen estructuras de azcar similares. Curiosamente, los dominios citoplsmicos y
transmembrana estn altamente conservadas entre las especies, pero no conservan a travs
de las selectinas. Estas partes de las molculas de selectina son responsables de su
orientacin a los distintos compartimientos: P-selectina a grnulos de secrecin, E-selectina a
la membrana plasmtica, y L-selectina a las puntas de micropliegues en leucocitos.

Etimologa
El nombre selectina proviene de las palabras "lectinas," "seleccionados" y que son un tipo de
hidratos de carbono-el reconocimiento de protenas.

Funcin
Las selectinas estn implicadas en linfocitos constitutiva homing, y en los procesos de
inflamacin crnicos y agudos, incluyendo la inflamacin post-isqumica en el msculo, rin
y corazn, inflamacin de la piel, aterosclerosis, glomerulonefritis y lupus eritematoso y la
metstasis del cncer.
Durante una respuesta inflamatoria, los estmulos tales como la histamina y la trombina hacen
que las clulas endoteliales para movilizar P-selectina en las tiendas dentro de la clula a la

superficie celular. Adems, las citocinas como el TNF-alfa estimula la expresin de P-selectina
E-selectina y adicionales a las pocas horas.
Como los rollos de leucocitos a lo largo de la pared del vaso sanguneo, el dominio de lectinacomo distal de la selectina se une a ciertos grupos de hidratos de carbono presentados en las
protenas en los leucocitos, lo que ralentiza la clula y permite su salida del vaso sanguneo y
entrar en el sitio de la infeccin. La naturaleza de baja afinidad de selectinas es lo que permite
que la accin caracterstica "rolling", atribuido a los leucocitos durante la cascada de adhesin
de los leucocitos.
Cada selectina tiene un dominio de reconocimiento de carbohidratos que media la unin a
glicanos especficos en las clulas apposing. Tienen la protena se pliega notablemente
similares y residuos de unin de carbohidratos, lo que lleva a superponerse en los glicanos a
las que se unen.
Selectinas se unen al sialil Lewis X determinante "NeuAca2-3Gal1-4GlcNAc." Sin embargo,
SLex, per se, no constituye un receptor de selectina eficaz. En cambio, SLex y sialiladas,
glicanos fucosilados relacionados son componentes de los determinantes ms amplios de
unin.
El ligando mejor caracterizada de las tres selectinas es glicoprotena P-selectina ligando-1,
que es una glucoprotena de tipo mucina se expresa en todas las clulas blancas de la sangre.
Los neutrfilos y eosinfilos se unen a E-selectina. Uno de los ligandos reportados para Eselectina es el antgeno Lewis X sialilado. Los eosinfilos, como los neutrfilos, utilizan
estructuras sialiladas, resistente a la proteasa que se unen a la E-selectina, aunque el
eosinfilos expresa niveles mucho ms bajos de estas estructuras en su superficie.
Los ligandos de P-selectina en los eosinfilos y neutrfilos son similares estructuras sialiladas,
sensibles a proteasas, endo-beta-galactosidasa resistentes, claramente diferentes a los
reportados para la E-selecti

La selectina E (CD62E) no se expresa de novo en clulas endoteliales, como

consecuencia de la induccin de la expresin del gen correspondiente durante la
activacin celular; esta induccin es generalmente consecuencia del efecto
de lipopolisacridos bacterianos o de citosinas tales como interleucina 1 o factor
de necrosis tumoral alfa.