Reacciones Adversas a

Medicamentos
UFC
HNERM
2007

Objetivos
Definir las Reacciones Adversas a
Medicamentos
Discutir la epidemiologia y la
Clasificacion de RAMs
Describir los metodos basicos para
detectar,evaluar y documentar RAMs

Definicion
OMS
Respuesta a medicamentos que es
nociva y no intensionada y que ocurre a
dosis usada en seres humanos para
profilaxis,diagnostico o tratamiento de
una enfermedad o para lamodificacion
de funcion fisiologica
Excluye falla terapeutica,
sobredosis,abuso de drogas, no
compleance , y errores en la medicacion

Adverse Drug Events

Adapted from Bates et al.
Adverse Drug
Events
(ME & ADR)

Medication
Errors
(preventable)

Adverse Drug Event:

preventable or unpredicted
medication event---with harm
to patient

Epidemiologia de RAMs
Morbilidad y mortalidad sustancial
Los estimados de incidencia varian con
los metodos de estudio, con la poblacion
y con la deficinicion de RAM
Es la cuarta a sexta causa de muesrta en
pacientes hospitalizados
6.7% incidencia de RAMs Severos
0.3% a 7% de todas las admisiones
hospitalarias
El costo annual en Dolares esta en el
oreden de Billones
30% a 60% son prevenibles

Clasificacion
Presentacion( Inicio)
Severidad
Tipo

Clasificacion
Inicio del evento:
Agudo
Dentro de los 60 minutos

Sub-aguda
1 a 24 horas

Latente
> 2 dias

Clasificacion - Severidad
Severidad de la reaccion:
Leve
molestoso pero no requiera cambio en la
terapia

Moderada
requiere cambio en la terapia, tratamiento
adicionanal y hospitalizacion

Severa
Incapacidad o compromete la vida del
paciente

Clasificacion - Severidad
FDA RAMs Severa
Puede ser fatal
Compromete la vida del paciente
Requiere hospitalizacion
Prolonga hospitalizacion
Causa incapacidad
Causa anomalias congenitas
Requiere intervencion para prevenir la
injuria permanente

Clasificacion

Tipo A
extension del efecto farmacologico
Amenudo predecible y dosis dependiente
Responsable de por lo menos dos-tercios de
RAMs
ej., propranolol y bloqueo cardiaco,
anticolinergicos y sequedad de mucosas

Clasificacion

Tipo B
reactiones idiosincraticas o immunologica
rara y no predecible
ej., cloramfenicol y anemia aplasica

Clasificacion

Tipo C
Asociado con uso a largo plazo
Incluye dosis acumulada
e.j., Nefritis intersticial y fenacetina, o
antimalaricos y toxicidad ocular

Clasificacion

Tipo D
Efectos retardados (dosis independiente)
Carcinogenicidad (e.j., inmunosupresores)
Teratogenicidad (e.j., fetal hydantoin
syndrome)

Clasificacion
Tipos de reacciones alergicas
Tipo I - inmediata, anafilactica (IgE)
e.j., anafilaxis con penicilinas

Tipo II citotoxica- anticuerpos (IgG, IgM)

e.j., metildopa y anemia hemolitica

Tipo III Enfermedad del suero (IgG, IgM)

Complejo antigen-anticuerpo
e.j., lupus-inducido por procainamida

Tipo IV Hipersensibilidad retardada

(T cell)
e.j., contact dermatitis

Clasificacion - Tipo

Reportable
- Toda RAMs inusual o significativas,
como tambien las no prevenibles o
eventos nuevos que son
sospechosos de ser relacionados
con frmacos

Clasificacion - Tipo
Reportable
! Hipersensibilidad
- Compromiso de la
vida
- Causa incapacidad
- Idiosincratica
- Secundaria a
Interaaciones por
farmacos

- Efectos no
esperados
- Intolerenacia
drogas
- Cualquier RAM por
farmaco en
investigacion

Causas Comunes de RAMs

Antibioticos
Antineoplasicos*
Anticoagulantes
Drogas Cardiovasculares*
Hypoglycemiantes
Antihypertensivos
AINES/analgesicos
Agentes de diagnostico
Farmacos del SNC*
*account for 69% of fatal ADRs

Sistemas frecuentemente
comprometidos
Hematologicos
SNC
Dermatologico/Alergico
Metabolico
Cardiovascular
Gastrointestinal
Renal/Genitourinario
Respiratorio
Sensorial

RAMs Factores de Riesgo

Edad (ninos y ancianos)
Medicaciones multiples
Multiples condiciones de comorbilidad
Prescripcion inapropriada
Disfuncion terminal de organos
Fisiologia alterada
Historia previa de RAMs
Extension (dose) and duracion de la
exposicion
Predisposicion Genetica

ADR Frequency by Drug Use

60

Frequency (%)

50
40
30
20
10
0

0-5 6-10 11-15 16-20

Number of Medications
May FE. Clin Pharmacol Ther 1977;22:322-8

RAMs. Deteccion
- Reportes Subjetivos
Compromiso del paciente

- Reportes objetivos:
Observacion directa del evento
Hallazgos anormales
examen fisico
Test de laboratorio
Procedimientos diagnosticos

RAM Deteccion
- Revision de las ordenes medicas

Discontinuacion brusca de la medicacion

Reduccion brusca de la dosis
ordenes para rastrear o probar sustancias
Ordenes para test especiales o concentraciones
sericas de drogas

- Reportes espontaneos
- Revision de utilizacion de medicamentos
Revision computarizada
Revision de las historia y auditorias
concurrentes

RAMs Deteccion en Ensayos clinicos

- Metodos

Test Standar de laboratorios

Test Diagnstico
Historia clinica completa
Cuestionario para eventos adversos lista
de chequeo de sntomas categorizados
por sistema
Revision de sistemas
Cantidad y calidad

RAMs. Deteccion en Ensayos Clnicos

Limitaciones
Exposicin limitada a pocos individuos
RAMs raros e inusuales no son detectados
3000 pacientes de riesgo son necesarios para
detectar RAMs con incidencia de 1/1000 conh
95% de certeza

Exposicion acorto plazo

se omiten rams latentes

Validz externa
Puede excluir nios, ancianos,gestantes,
enfermedad severa, comorbilidad mltiple y
esos que toman multiples medicamentos

Valoracin preliminar
Descripcion preliminar del evento:
Quien,que,cuando,donde,como?
Quien esta comprometido?
Cual es el agente causal mas frecuente?
Es una exacerbacion o una condicion pre-existente?
Explicaciones alternativas / diagnostico diferencial

Donde esta ubicado el evento?

Cuando ocurrio el evento?
Como ha sido manejado el evento?

Valoracin preliminar

Determinacion de la urgencia:
Cual es el estado clinico del paciente?
Cuan severa es la reaccion?

Manejo apropiado:
Aguda ( ICU, Poison Control)

Descripcion del Event

PQRSTA Acronimo

Descripcion del evento

History of present illness
Signs / Symptoms: PQRSTA
Provoking or palliative factors
Quality (character or intensity)
Response to treatment, Radiation, Reports in
literature
Severity / extent, Site (location)
Temporal relationship (onset, duration,
frequency)
Associated signs and symptoms

Paciente/enfermedad
Demografico
Edad,raza, grupo tnico, talla ,peso

Historia Clnica
Condiciones concurrentes o circunstancias
especiales
e.j., deshydracion,condicin autoimmune ,
infeccin por HIV , Gestacin, dialisis.

Procedimientos o cirugas recientes y sus

complicaciones
e.j., material de contraste, radiaterapia,
hypotension, shock, insuficiencia renal

Paciente/enfermedad
Funcin orgnica
Revisin de sistemas
Test de Laboratorio y diagnstico
Historia Social
tabaco, alcohol, abuso de drogas, actividad
fsica, riesgo ambiental u ocupacional, o de
exposicin

Historia familiar,estado nutricional

Dietas especiales, malnutricion, prdida de peso

Factores relacionados a la medicacin

Historia de la Medicacin
Medicamentos prescritos
Terapias alternativas, e investigacionales
Medicacion usada dentro de los ultimos
seis meses previos.
Alergies o intolerancias
Historia de reaciones de la medicacin
Adherence a regimenes prescritos
Dosis acumulativa

Factores relacionados a la medicacin

Medicacion
Indicacion, dosis, diluyente, volumen

Administracion
Rute, metod0, lugar, esquema, duracin

Formulacion
Excipientes Farmacuticos
e.j., colorantes, saborisantes, preservantes
e.j., latex

Factores relacionados a la medicacin

Farmacologia
Farmacocinetica (LADME)
Farmacodinamia
Perfiles de efectos adversos
Interacciones
droga-droga
Droga-nutriente
Interferencia del frmaco con test de
laboratorio

Alergia o reactividad cruzada

RAM Informacion

Incidencia and prevalencia

Mecanismo y patognesis
Presentacin Clinica y diagnostico
evolucin
Relacin con la dosis
Reversibilidad
Reactividad y alergia cruzada
Tratamiento y pronstico

RAM: Fuentes de Informacin

Terciarias
Libros de Referencia
Medical and pharmacotherapy textbooks
Package inserts, PDR, AHFS, USPDI
Specialized ADR resources
Meylers Side Effects of Drugs
Textbook of Adverse Drug Reactions
Drug interactions resources
Micromedex databases (e.g., TOMES,
POISINDEX, DRUGDEX)

Artculos de Revisin

RAM: Fuentes de Informacin

Secundarias
MEDLARS databases (e.g., Medline,
Toxline, Cancerline, Toxnet)
Excerpta Medicas Embase
International Pharmaceutical Abstracts
Current Contents
Biological Abstracts (Biosis)
Science Citation Index
Clin-Alert and Reactions

RAM: Fuentes de Informacin

Primarias
Spontaneous reports or unpublished data
FDA
Manufacturer

Anecdotal and descriptive reports

Case reports, case series

Observational studies
Case-control, cross-sectional, cohort

Experimental and other studies

Clinical trials
Meta-analyses

Valoracin de causalidad
Reportes previos
Relacin temporal
Relacin dosis respuesta
Alternativas etiologicas
Confirmacin objetiva
Historia pasada de reaccin a la misma
medicacin o a un similar

Valoracin de causalidad
Ejemplos de algoritmos de Causalidad
Kramer
Naranjo and Jones

Resultados de Causalidad
Altamente probable
Probable
Posible
Dudosa

To assess the adverse drug reaction, please answer the following questionnaire and give the pertinent score.

Naranjo ADR
Probability Scale

Naranjo CA. Clin

Pharmacol Ther
1981;30:239-45

1. Are there previous conclusive reports on

this reaction?
2. Did the adverse event appear after the
suspected drug was administered?
3. Did the adverse reaction improve when the
drug was discontinued or a specific
antagonist was administered?
4. Did the adverse reactions appear when the
drug was readministered?
5. Are there alternative causes (other than the
drug) that could on their own have caused
the reaction?
6. Did the reaction reappear when a placebo
was given?
7. Was the drug detected in the blood (or
other fluids) in concentrations known to be
toxic?
8. Was the reaction more severe when the
dose was increased, or less severe when the
dose was decreased?
9. Did the patient have a similar reaction to
the same or similar drugs in any previous
exposure?
10. Was the adverse event confirmed by any
objective evidence?

Yes
+1

No
0

Do Not Know
0

Score
____

+2

-1

____

+1

____

+2

-1

____

-1

+2

____

-1

+1

____

+1

____

+1

____

+1

____

+1

____

Total Score

____

Total Score

ADR Probability Classification

9
5-8
1-4
0

Highly Probable
Probable
Possible
Doubtful

Opciones de Manejo
!

Descontinuar el agente ofensor si:

El retiro puede ser seguro
El evento compromete la vida del paciente o es
intolerable
Existe una alternativa razonable
Exacerbacin de la condicin del paciente en
caso de continuar administrando

Continuar la medicacin (modificada aa las

necesidades) si:
Es una medicacin necesaria
No existe una alternativa razonable
El problema es leve y puede resolverse con el
tiempo

Opciones de Manejo
Descontinuare medicaciones no esenciales
Administrar tratamiento apropiado
e.j., atropina, benztropine, dextrose,
antihistamines, epinephrine, naloxone,
phenytoin, phytonadione, protamine, sodium
polystyrene sulfonate, digibind, flumazenil,
corticosteroids, glucagon

Proveer soporte o cuidados paliativos

e.g., hydration, glucocorticoids, warm / cold
compresses, analgesics or antipruritics

Considerar retiro o desensibilizacin

Seguimiento y Re-evaluacion
Progreso del paciente
Evolucin del evento
Reacciones retardadas
Respuesta al tratamiento
Parametros especficos de monitores

Documentacion y Reporte
Historia Clnica
Descripcion
Manejo
resultados

Responsabilidad del Reporte

JCAHO-mandated reporting programs
Food and Drug Administration
post-marketing surveillance
particular interest in serious reactions
involving new chemical entities
Pharmaceutical manufacturers
Publishing in the medical literature

Componentes de un Reporte de RAM

Nombre del producto y manufactura
Datos demogrficos del paciente
Descripcin del evento adverso y su
resultados
Fecha del inicio
Datos del inicio y retiro del frmaco
frequencia, y mtodo
Test de Lab. Relevantes, resultados u
otra evidencia objetiva
Variables de confusin

MEDWATCH 3500A
Reporting
Form
https://www.accessdata.
fda.gov/scripts/medwatch