TEMA 18

DEMENCIA

Antes de comenzar el deterioro, pueden producirse cambios de personalidad.

Caractersticas DEMENCIA: Alteraciones en:

Memoria

AMNESIA

Capacidad motora (APRAXIA)

Reconocimiento Estmulos (AGNOSIA)
Funcin Ejecutiva
Dficit Lenguaje (AFAXIA)
ALZHEIMER: Son los sntomas asociados a la prdida de memoria, los que logran su diagnstico.
Los elementos distintos de este trastorno son:
-

PLACAS DE AMILOIDE: Se forman por procesamiento anmalo Protenas de Amiloide. Destruyen las
neuronas colinrgicas de la base del Proencfalo (Ncleo Meynert).

OVILLOS NEUROFIBRILARES: Se forman por fosforilacin anormal protenas TAU.

Los pocos casos familiares que existen de este enfermedad, se caracterizan por:
-

Comienzo precoz: anterior a los 65 aos.

- Mutaciones genes cromosomas: - 21, que aumenta el depsito Beta amiloide. Es el del sndrome de Dowm,
razn por la que las personas que tienen este sndrome desarrollan
Alzheimer a partir de los 50 aos.
- 14, que codifica Presenilina 1 alterada.
- 1, que codifica Presenilina 2 alterada.
HIPTESIS ACTUAL DE LA ENFERMEDAD:
DISFINCIN CASCADA METABLICA PROTENA AMILOIDE
La enfermedad comienza con una PPA anormal que es procesada en pptidos txicos.
PPA es una protena transmembrana con el extremo C dentro de la neurona y el extremo N fuera de ella.
Se metaboliza mediante alfa secretasa, que no produce pptidos txicos.
Alfa secretasa corta PPA por donde sta sobresale de la neurona y forma dos pptidos:
-

alfa PPA soluble.

Pptido de 83 aminocidos que queda dentro de la neurona hasta que gamma secretasa lo elimina
dando lugar a dos pptidos: P7 y P3 que son no txicos y no amiloidognicos.

Beta secretasa corta PPA por encima del rea por donde sobresalaede la neurona y forma dos pptidos:
-

beta PPA soluble.

Pptido de 91 aminocidos que queda en la membrana hasta que gamma secretasa lo divide, lo que
libera A-Beta pptidos de 40, 42, 43 aminocidos que son amiloidogncios, especialmente el ABeta-42 que forma oligmeros, y stos, placas de amiloide. Seguidamente ocurren reacciones
perniciosas, respuestas inflamatorias y comienza la formacin de ovillos.

En el exterior de la neurona:
Los Oligmeros A-Beta-42 causan DISFUNCION SINPTICA.
Las Placas Amiloide causan MUERTE NEURONAL
En el interior:
Los ovillos.

!1

Estos tres elementos causan degeneracin difusa Cortex y propagacin sntomas Alzheimer.
HIPTESIS MAL FUNCIONAMIENTO PROTENA Apo-E
La Apo-E buena se une a Beta amiolide para eliminarlo y prevenir Alzheimer y Demencia.
La Apo-E, codifica los siguientes genes:
-

El localizado en cromosoma 19: Alzheimer tardo

Tener 1 o 2 copias del alelo E4: aumenta riesgo de Alzheimer.

Tener alelo E4 y Alzheimer: aumenta los depsitos amiloides.

EXISTEN LOS ESTADOS PREDEMENCIALES?

Deterioro cognitivo leve amnsico: Supone un deterioro en memoria asociado a la edad y con un
funcionamiento normal en otras reas.
Depresin: La de inicio tardo collleva DISFUNCIN EJECUTIVA DEPRESIVA (Disfuncnin circuito prefrontal
CETC) que puede progresar a demencia y no responde a tratamientos para la depresin, pero s a
Agentes Dopaminrgicos y Colinrgicos.
El tratamiento para la depresin en ancianos mejora la funcin ejecutiva, pero no recupera el nivel de memoria
ni el nivel de funcin ejecutiva que exista antes de la depresin. La depresin anuncia Alzheimer.
Los IRSN son esperanzadores, pues mejoran sntomas afectivos y cognitivos.
TRATAMIENTOS DE LA DEMENCIA
ACETILCOLINA Y TRATAMIENTOS COLINESTERSICOS
La Acetilcolina se forma a partir de : COLINA que est en dieta y recursos intraneuronales.
ACETILCOENZIMA A que se forma a partir de la Glucosa.
Estos dos sustratos interaccionan con ACETILCOLITRANSFERASA y dan lugar al neurotransmisor
ACETILCOLINA, cuya accin es finalizada por:
-

ACETILCOLINESTERASA que est en el cerebro y es clave para inactivar ACETILCOLINA.

BUTIRILCOLINESTERASA que est en clulas gliales e intestino y adopta un papel importante si la

Acetilcolilna difunde hasta la gla.

Si la Depresin representa Prdromos de Alzheimer, los pacientes mejoran con Inhibidores

Colinesterasa.
NICOTNICOS
Son canales Inicos excitadores de apertura ligando dependientes y de inicio rpido.
Son bloqueados por el CURARE.
En el cerebro hay receptores nicotnicos distintos a los que hay en otros tejidos, y dos de las ms importantes
son:
-

Subtipo con 7 subunidades alfa.

Subtipo con 4 subunidades alfa y dos beta que es Postsinptico, importante en la liberacin de Dopamina
en el ncleo acumbens y diana de la nicotina

MUSCARNICOS
Ligados a protenas G. Pueden ser excitadores o inhibidores y son bloqueados por: ATROPINA,
ESCOPOLAMINA y otros Anticolinrgicos.
Incluyen a:

Postsinptico M1 que regula memoria.

Presinptico M2 que actan como Autorreceptor.
M3 que regula insulina.

!2

HIPTESIS DEFICIENCIA COLINRGICA

Existe una gran relacin entre: -

Disfuncin colinriga y
Fallo en memoria a corto plazo.

Bloquear receptores colinrgicos muscarnicos: altera la memoria en sanos de forma parecida a pacientes
con Alzheimer.
Aumentar neurotransmisin colinrgica con Inhibidores Colinesterasa: Revierte alteracin de memoria
en sanos inducida con Escopolamina y potencia memoria en Alzheimer.
El NUCLEO BASAL MEYNERT, es el mayor centro de neuronas colinrgicas y su degeneracin origina
disfuncin memoria a corto plazo en Alzheimer.
Responden a Inhibidores Colinesterasa: Pacientes con demencia Cuerpos Lewy y pacientes con
demencia Parkinson.
No mejoran con Inhibidores Colinesterasa: Cuando la Taupa afecta a Lbulos Frontal y Temporal.
INHIBIDORES COLINESTERASA
La funcin colinrgica se potencia bloqueando ACETILCOLINESTERASA que produce Inhibicin de la
destruccin de Acetilcolina.
Estos Inhibidores se llaman AGENTES POTENCIADORES COGNITIVOS , aunque a veces no potencia la
memoria.
La mayor capacidad de estos agentes es la de prevenir o enlentecer.
Los agentes colinrgicos, para funcionar, necesitan que existan receptores colinrgicos postsinapticos, por lo
que son ms eficaces en el inicio de la enfermedad.
ESPECTRO ACCIONES INHIBIDORES COLINESTERASA
A las primeras semanas de tratamiento, se experimenta una mejora que no detecta el paciente. Tambin
pueden ocurrir respuestas paliativas, empeoramiento o no haber respuesta.
TACRINA: Primer Inhibidor Colinesterasa. Es de corta accin y de difcil posologa, por lo que no se usa.
DONEPEZILO: Primer Inhibidor Reversible de larga duracin. Es selectivo de la Acetilcolineterasa y no
inhibie la Butirilcolinesterasa. Es de fcil dosificacin.
RIVASTIGMINA: Inhibidor Pseudoirreversible de accin inmediata. Es ms selectivo para la
Acetilcolinesterasa en Cortex e Hipocampo. Inhibe la Butirilcolinesterasa en Gla, lo que aumenta la
Acetilcolinesterasa en el Sistema Nervioso Central. Tan eficaz como DONEPEZILO, pero con efectos
adversos va oral. Es mejor administrarlo de forma transdrmica.
GALANTAMINA: Tiene un mecanismo dual que combina Inhibicin Acetilcolinesterasa y PAM receptores
colinrgicos nicotnicos, , no habindose demostrado ventajas clnicas a este segundo mecanismo.
MEMANTINA,
HIPTESIS GLUTAMATRGICA
En reposo:

El Glutamano est en reposo

El receptor NMDA est bloqueado por Magnesio.

Cuando hay corriente elctrica: Se libera Glutamano, el receptor postsinpatico NMDA lo detecta y
permite el flujo de iones, dando lugar a:
o

Despolarizacin neurona.

El Glutamato ocupa su sitio en NMDA

El cotransmisor Glicina ocupa su sitio en NMDA.

!3

En Alzheimer el amiloide provoca liberacin de Glutamato hasta un nivel que acaba con la neurona.
MEMANTINA
Reduce la neurotransmisin glutamatrgica anormalmente aumentada.
Es antagonista de canal abierto del receptor NMDA, no competitivo, voltaje dependiente, afinidad baja a
moderada, cintica rpida de bloqueo-desbloqueo.
No bloquea el receptor NMDA tan bien como para frenar totalmente la neurotransmisin del Glutamato.
El bloqueo que hace se considera Magnesio artificial (Mas eficaz que el bloqueo por magnesio, pero
menos que el que causan PEP y Ketamina).
Tiene propiedades antagonistas sigma y 5HT3 dbiles. Si se administra con Inhibidor Colinesterasa, se
obtienen efectos aditivos
OTROS TRATAMIENTOS
Para Agitacin y Agresividad: ISRS/IRSN, Beta Bloqueantes.
Antes de pautar Antipsicticos, hay que diferenciar entre Alzheimer y Cuerpos de Lewy, pues en stos provoca
severas reacciones.
FUTUROS TRATAMIENTOS
SELEGILINA:

Inhibidor selectivo MAO B

Inhibidor MAO B a nivel perifrico.
Inhibidor MAO A y MAO B a nivel central.
Se administra de forma oral a dosis bajas y de forma transdrmica.

GIUKO BILOBA; No es tan eficaz como Inhibidor Colinesterasa. Causa posibles hemorragias y presenta
problemas en pureza del producto.
ANTOAGONSITAS DEL BETA-AMILOIDE: TRAMIPROSATO Y AZD 103: Previenen ensamblaje de placas.
INHIBIDORES Y MODULADORES DE GAMMA SECRETASA: FLURIZAN (Enantimetro inactivo del R,S
FLURBIPROFANO. Tiene todas sus propiedades en el ismero S. El enantimetro R modula
la gamma secretasa sin inhibirla, lo que reduce la formacin de amiloide.
INHIBIDORES DE LA BETA SECRETASA: Son difciles de sintetizar. SCH 138 122 est para entrar en fase de

desarrollo clnico.

DEMENCIA: alteraciones en amnesia, afasia , agnosia y apraxia

!4

!5