Inmunidad frente a Virus

Dr. Sergio Alvizuri Pastor

Universidad Ricardo Palma

Infeccin Viral
Ingreso Viral
Replicacin genmica
Transcripcin
Traslado de los productos genticos virales
Ensamblaje y secrecin viral
Inmunidad frente virus
Los mecanismos de la inmunidad innata (interfern, clulas
NK, y macrfagos) restringen las etapas iniciales de la
infeccin e impiden la diseminacin viral
En la medida que la infeccin progresa se desarrolla la
respuesta adaptativa. Los LT median la respuesta antiviral,
CT8+ CTLs destruyendo clulas infectadas.
Los virus han desarrollado estrategias para evadir el sistema
inmune humano, los mecanismos ms efectivos son la
latencia viral y la variacin antignica
Las respuestas a los antgenos virales pueden producir dao
tisular.
Respuesta innata - Interferones
Interfern tipo I
IFNa, Interfern del leucocito comprende 13 genes
ubicados en el cromosoma 9
IFNb, Interfern del fibroblasto comprende un gen ubicado
en el cromosoma 9
Interfern tipo II o IFNg, comprende un gen en
el cromosoma 12 lo producen los linfocitos T y
las clulas NK despus de la estimulacin
antignica
Interfern tipo III, l1, l2, y l3, tambin
conocidos como IL-29, IL-28a e IL-28b
Interferon Tipo I
Su produccin se inicia pocas horas despus de la infeccin
vrica.
Lo producen casi cualquier clula si es infectada por un
virus
Las CD plasmacitoides se han especializado y pueden
producirlo en grandes cantidades, slo al exponerse a los
antgenos virales, sin infeccin.
Sealizacin
Receptores RIG-I (receptores de tipo I inducibles por el cido
retinoico), reconocen ARNmc, ARNbc, y ADN citoplasmtico
Receptores Tipo Toll, TLR3, TLR7, TLR9, reconocen ARNmc,
ARNbc yDNAcpg
Activacin IFN-I
Reconocimiento
Antignico
Activacin IRF3,
NFkB
Genes IFN-I
Actividad
Autocrina
Paracrina
Mecanismos intracelulares
Interfern a/b
Cascada JAK-STAT
Genes inducibles
por IFN
Transcripcin
viral
Traslado viral Secrecin viral Ensamblaje
viral
Interferones
Los interferones activan mecanismos que incluyen a la
proteinkinasa R (PKR) dependiente de dsRNA, la que:
Fosforila la subunidad a del eIF-2 dando lugar al bloqueo del traslado
del mRNA viral
Inicia la apoptosis via Bcl-2, un mecanismo dependiente de caspasas
Activacin de la 2,5-oligoadenilato sintetasa que activa a una
endonucleasa latente comprometida en la degradacin del
RNA viral
Induccin de protenas Mx, que inhiben la transcripcin viral
en los virus RNA
Interferones
Los interferones IFNg e IFNa/b amplifican la
eficiencia de la respuesta adaptativa
estimulando la expresin MHC:
Clase I, IFN-I (a,b)
Clases I y II, IFN-II (g)
Tambin activan a los macrfagos y clulas NK
promoviendo su actividad antiviral.
Clulas Natural Killer (NK)
Se detectan 2 das despus de la infeccin, producen
IFNg y TNF-a, activan macrfagos y regulan las
respuestas de la CDs.
Se activan de forma no especfica por accin del IFN-I y
las IL-12, IL-15 e IL-18
El estado de activacin y actividad efectora est regulado
por receptores
Inhibidores, se unen a molculas del MHC
Activadores como NKp44, NKp46, reconocen glucoprotenas
vricas
Reconocimiento de anticuerpos a travs de si receptor FcgRIII
(CD16), para los mecanismos ADCC
La activacin induce citlisis mediada por perforinas y
granzimas
Macrfagos
La accin de los macrfagos se realiza de tres formas:
Fagocitando clulas infectadas con virus
Eliminando a las clulas infectadas
Produciendo molculas de control como el TNF, xido
ntrico e IFNa
Los macrfagos pueden reconocer el dsRNA a travs
de los receptores TLR-3 y TLR-7.
Clulas del sistema innato
Clula Accin
Granulocitos Algunas infecciones provocan infiltrados abundantes
Producen TNF-a y NO
Los Eosinfilos y Basfilos pueden contribuir por la secrecin de
citoquinas y quimoquinas
Clulas NK Son reclutados por factores quimotcticos de las cls infectadas y
macrfagos. Produce TNF-a e IFN.g
Clulas NKT La NKT activada produce grandes cantidades de IFN-g e
incrementa su capacidad citotxica.
Macrfagos La IL-1, TNF y productos de la NOS pueden controlar algunos
virus in vitro. Activados por NK, NKT o LT pueden secretar ILs
inmunoreguladoras (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18,GM-CSF) y
quimoquinas
Clulas
Dendrticas
Moduladores importantes de la respuesta adaptativa. Secretan ILs
antivirales e inmunoreguladoras (IFN a/b,TNF-a,IL-1,IL-6-IL-
12,IL-18)
Respuesta adaptativa
La respuesta adaptativa se est constituida
bsicamente por:
Anticuerpos antivirales
Linfocitos T citotxicos
Linfocitos T helper
Anticuerpos
Los anticuerpos son una de las principales barreras de
proteccin contra la diseminacin viral en el torrente
sanguneo.
La IgA cumple ese rol en la superficie de las mucosas, de
forma alterna, la neutralizacin se puede realizar durante el
proceso de trancitosis en el epitelio mucoso
Los anticuerpos que neutralizan a los virus con eficiencia son
los que est dirigidos contra las glicoprotenas que se
expresan en la envoltura del virion o sobre la membrana de la
clula infectada.
Acciones de los Anticuerpos
Objetivo Elemento Mecanismo
Virus libre Anticuerpo solo Bloquea la unin a la clula
Bloquea la entrada a la clula
Bloquea el descubrimiento del virus
Anticuerpo +
complemento
Dao a la cubierta del virus
Bloqueo del receptor del virus
Clulas infectadas por
virus
Anticuerpo +
complemento
Dao a la clula infectada
Opsonizacin del virus cubierto o
clulas infectadas para la fagocitosis
Anticuerpo unido a
clulas infectadas
ADCVI, por linfocots NK, neutrfilos y
macrfagos
ADCVI: inhibicin celular del virus dependiente de anticuerpos
Complemento
El complemento puede daar la envoltura viral (virolisis)
No se constituye en un mecanismo principal de defensa ya
que, en caso de deficiencias no se producen infecciones
severas
Sin embargo virus como herpes o poxvirus acarrean
homlogos virales de protenas reguladoras de la activacin
del complemento como CD46 (MCP) y CD55 (DAF)
La activacin de complemento por anticuerpos es una forma
de eliminacin de virus, sin embargo esta no es tan eficiente
como el mecanismo de citotoxicidad (ADCC) mediado por la
NK que puede reconocer las molculas de IgG a travs de su
receptor FcgRIII (CD16)
Linfocitos T
En el caso de virus la mayor parte de la respuesta por
anticuerpos es T dependiente, se requiere al LTCD4+
para el cambio de isotipo y maduracin de la afinidad
Los CD4+ colaboran en la induccin de CD8+ CTL y el
reclutamiento y activacin de macrfagos
Los CD8+ son eficientes en la prevencin de
reinfecciones pero la respuesta inmediata est a
cargo de los anticuerpos.
Linfocitos T CD8
+
Sus funciones estn dadas por el reconocimiento de
molculas HLA-I con antgenos virales
La eliminacin de la clula infectada se hace a travs
del mecanismo de peforinas-granzimas y por Fas-
FasL
En caso de infecciones persistentes puede inducir la
curacin de la clula infectada a travs de la
secrecin de IFNg o TNF
Linfocito T Citoltico (CTL)
Perforinas Fas FasL
Destruccin de la Clula
Infectada
Citoquinas Antivirales
(TNF, IFN-g)
Eliminacin ms eficiente de
virus
Activacin del
LTCD8
+
Linfocitos T CD4
+
La respuesta por CD4+ es una de las principales
contra muchos virus.
El reclutamiento de macrfagos se produce en un
perfil HS-IV lo que permite una rpida eliminacin
viral.
La inactivacin viral est mediada por el xido
ntrico, el IFNg y TNF
El TNFa, acta induciendo los mecanismos
intracelulares de interfern y la muerte por apoptosis
siguiendo la interaccin con el receptor de TNF.
Mecanismos de evasin
Variacin antignica
Se dan dos formas de cambio, deriva antignica (variacin menor) se
deben a cambios puntuales del genoma viral y cambio antignico
(variacin mayor) por intercambio de gran cantidad de material
gentico con virus de otras especies.
Mutaciones productoras de eptopos antagnicos
Las mutaciones pueden tener actividad antagonista del TCR inhibiendo
a las clulas citotxicas antivirales, se generan agonistas parciales que
inducen estados profundos y prolongados de los LT
Todos los virus inducen la produccin de interfern por lo que
antagonizan ese sistema:
Disrupcin de la PKR (adenovirus, herpesvirus)
Produccin de receptores solubles de IFN (poxvirus)
Interferencia con la sealizacin del IFN (paramixovirus)
Mecanismos de evasin
Codificacin de homlogos de citoquinas como vIL-10 y vIL-6
(virus herpes)
Receptores para interferir con la funcin del TNF
Interferencia con la red de quimioquinas, a travs de
homlogos de quimioquinas, receptores de quimioquina o
protenas fijadoras que bloquean o inhiben la migracin
celular.
Mecanismos de evasin
Virus DNA
Bloqueo de la expresin HLA:
Impidiendo la captura de antgenos del citosol al RE (virus herpes)
Evitando la maduracin y ensamblaje de los complejos de
presentacin antignica (CMV)
Mecanismos similares son empleados para el caso HLA-II
La falta de expresin HLA puede bloquear la accin del
CTL, pero no de la NK, algunos virus como el CMV pueden
inducir la expresin de HLA homlogos que bloquearan la
accin de las killer.
Dao por respuesta del husped
Formacin de complejos inmunes
En formas crnicas como el caso de CMV y HBV los
anticuerpos no son eficientes en presencia de grandes
cantidades de antgeno, por lo que se pueden depositar en
los tejidos provocando respuestas inflamatorias (ej.
glomrulonefritis)
Los anticuerpos no neutralizantes o dbiles pueden
amplificar la infeccin viral (amplificacin de la infeccin
viral dependiente de anticuerpos) que se produce cuando
el macrfago fagocita los virus utilizando los receptores Fc
amplificando la infectividad viral, esto se ve en infecciones
donde la clula blanco es el macrfago (Dengue)
Dao por CTL
La respuesta por los CTLs puede ser la causa
de la lesin (modelo del virus de la
coriomeningitis del ratn), en el que el
bloqueo de los CTL evita la muerte del ratn
Un mecanismo similar se propone para la
hepatitis crnica activa en las infecciones por
HBV.
Antecedentes
Generalidades
Agente etiolgico
T. pallidum, T. carateum, T.
pertenue y T. endemicum
Espirilo, dimetro <0.15mm,
largo 10 a 13 mm
Tiene membrana exterior y
citoplasmtica y un flagelo
periplsmico (endoflagelo)
SFILIS
Manifestaciones clnicas
Sfilis primaria
Sfilis secundaria (diseminada)
Sfilis latente
Sfilis terciaria
Sfilis congnita
Curso natural
de la Sfilis
Inoculacin
(principalmente contacto sexual directo)
Sfilis primaria
(Chancro localizado)
Diseminacin Hematgena
(3 a 10 sem despus del chancro)
Sfilis Secundaria
(despus de 3 a 12 semanas las lesiones
desaparecen espontneamente)
Sfilis Latente)
No recurrencia
(cura?)
Sfilis Terciaria
Un 25% de los casos no tratados
recaen dentro del 1er a 2do ao
Sifilis Primaria Respuestas Locales
Se inicia la cascada de complemento
Aparentemente la actividad bactericida del
suero no es importante
Las primeras clulas en llegar son los
polimorfonucleares
Despus de unos das se acumulan LT,
macrfagos y LB
Sifilis Primaria Respuestas Locales
El sitio primario de
inoculacin contiene
material mucoide (cido
hialurnico, condroitin
sulfato),
La lesin inicial contiene un
material mucoide central y
est rodeado por infiltrado
linfocitario de localizacin
perivascular
Sfilis Inmunidad Celular
Lesin Primaria
Linfocitos T sensibilizados Activacin de Macrfagos
Secrecin de TNF, IL-1, TGFb
Treponema pallidum
Secrecin de mtaloproteinasas
(MMPs)
Sfilis Respuesta Humoral
Anticuerpos Especficos
Se detectan en el 90% de casos primarios
La fagocitosis por opsonizacin es uno de los mecanismos de
aclaramiento inicial ms importante
Anticuerpos no treponmicos (anticardiolipina)
La cardiolipina constituye el 13% de los lpidos del treponema
Complejos inmunes circulantes
Se detectan en la sfilis primaria y en la secundaria estn formados por
IgG, complemento, y componentes de la membrana externa del TP
Sfilis Mimetismo Molecular
Autoanticuerpos
Antifosfolpidos
Anticuerpos fros: eritrocitos, linfocitos
Factor reumatoideo
Crioglobulinas
Antifibronectina
Anticolgeno
Antilaminina
Anti-creatin kinasa
Mimetismo Molecular - Sfilis Secundaria
Acs anti fibronectina y
colgeno caractersticos
Se han sintetizado 3
pptidos Tpp15, Tpp17 y
Tpp47
El Tpp47 y la fibronectina
humana comparten
secuencias de 6 aas contra
los que estn dirigidos los
Acs y tambin se cruzan con
colgeno
Metaloproteinasas
Se denominan as a proteasas extracelulares
Su importancia en la sfilis an no se ha definido
Aparentemente citoquinas TNF, IL-1, inducen la
secrecin de metaloproteasas por parte del TP y
estas bloquean la accin de las IL
Las principales son MMP2 y la MMP9 (colagenasas
tipo IV)
INMUNIDAD A HONGOS
Las infecciones micticas oportunistas se
establecen cuando
El husped es inmunosuprimido
Se pierde el equilibrio de la flora comensal normal (ej.
Uso de antibiticos de amplio espectro)
La principal defensa es la fagocitosis mediada por
la respuesta TH1, el IFNg y el TNF
Los productos reactivos del oxgeno son txicos para
la mayora de los hongos. Los hongos pueden
contrarrestar ese mecanismo por la secrecin de
catalasa, manitol y melanina.
Reconocimiento
Molecular
Factores de Virulencia
La produccin de fosfolipasas, proteasas y
elastasas micticas se constituyen en factores de
virulencia
Los cambios antignicos que acompaan a los
cambios morfolgicos de los hongos (paso a
levaduras, pseudohifas o hifas) actuaran como
factores de virulencia
Otros factores de virulencia seran las adhesinas
presentes en la superficie de los hongos