mariano All

Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, IFIBYNE, UBA

La revolucin producida por la secuenciacin del genoma humano a principios de la dcada del 90 situaba
a la informacin genmica como la protagonista de la biologa de fnes de milenio. La exploracin de
un nuevo mundo haba comenzado. Detrs de este dinmico episodio un nuevo campo comenzaba a
ganar terreno con pasos de gigante. Pronto la informacin gentica tuvo que ceder espacio y compartir
protagonismo con un nuevo tipo de informacin hereditaria: la epigentica. En este artculo ofreceremos
los detalles de cada uno de estos universos de informacin junto a algunos de los ms fascinantes
descubrimientos cientfcos realizados en esta novedosa disciplina.
DE qu sE trata?
Epigentica: ms all
de los genomas
E
l cido desoxirribonucleico, ms conocido
como ADN, ha sido el centro de atencin de
la biologa molecular por ms de cincuenta
aos. Conocida vulgarmente como la mo-
lcula portadora de la herencia, el ADN ha
atravesado todas las barreras culturales y en la actuali-
dad la mayora de las personas tiene una idea formada
sobre su importancia. Sin embargo, durante la ltima
dcada los investigadores han presenciado el auge de
una nueva era en cuanto a la informacin heredable,
que promete ser tan importante desde el punto de vista
cientco como la era gentica en s misma: la era del
epigenoma.
Pero para poder hablar de epigenoma debemos ha-
blar primero de genoma, genes y ADN y, para ello, los
invito a un viaje en el tiempo. Situmonos en el castillo
de Npoles, un hermoso baluarte medieval fundado por
Carlo I de Anjou en 1270 y destruido completamente
durante la guerra entre Remi de Anjou y Alfonso V. El
castillo contaba con una enorme biblioteca principesca
y polglota formada por manuscritos caligraados en
letra gtica y adornada con numerosos minios. A me-
diados del siglo XV, Ruperto de Nola, el cocinero mayor
del rey Fernando I de Npoles, hijo de Alfonso V de
Aragn, escriba un libro titulado Llibre de Coch o Libro de
guisados, manjares y potajes, el cual contaba con una inni-
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nadas) llamados adenina, citosina, timina y guanina. De ma-
nera un tanto reduccionista podramos decir que la c-
lula tiene dos compartimentos principales: el ncleo y
el citoplasma. La biblioteca celular es el ncleo donde
se encuentra el ADN (los libros) y la cocina es el cito-
plasma donde estn los cocineritos celulares llamados
ribosomas. A su vez, la clula tambin tiene un mensajero
que transporta la informacin y al igual que el ayudante
del castillo se llama ARN, pero en este caso por cido
ribonucleico. Entonces, el ARN es el encargado de trans-
portar la informacin almacenada en el genoma (ADN),
desde el ncleo, donde se encuentra connada, hasta el
citoplasma. Aqu aparece el primer proceso celular lla-
mado transcripcin, por medio del cual la informacin es
transcripta o copiada del ADN al ARN. Como sealamos,
este mensajero llevar esa informacin hasta la cocina
celular (el citoplasma) donde, nalmente, los ribosomas
van a utilizarla para formar las protenas, los exquisitos
platos de Ruperto en nuestro ejemplo medieval.
Las protenas son biomolculas extremadamente ver-
stiles y diversas, imprescindibles para todos los organis-
mos. Algunas forman las estructuras del cuerpo como
el colgeno y la queratina, otras como la insulina y la
hormona del crecimiento regulan funciones metabli-
cas, otras transportan oxgeno (hemoglobina), etctera.
Sabemos, pues, que son las protenas, pero qu es un
gen? Usando nuestra analoga medieval podemos decir
que cada receta equivale a un gen. Cada receta puede ser
utilizada para formar al menos un plato, y dependiendo
de cunto la modique el ayudante al copiarla podra
terminar originando ms de un plato. Por ejemplo, si
omite partes de la receta el resultado nal ser diferente,
dad de exquisitas recetas aragonesas, catalanas, france-
sas y moriscas. La obra de Ruperto estaba formada por
grandes volmenes que albergaban los secretos de la
ms renada cocina europea de la Edad Media.
Como consecuencia del excesivo tamao de estos ma-
nuscritos era imposible sacarlos de la biblioteca, por lo
tanto, Ruperto enviaba a su ayudante de cocina para que
con la ayuda del bibliotecario copiara la receta (trans-
cribirla) que necesitaba en papel o pergamino. Antonio
Rubn Nez (A.R.N.) era su ayudante principal y, en
consecuencia, el encargado de trasladar la informacin
para cada plato desde la biblioteca ubicada en el corazn
del castillo hasta la cocina. Una vez all, Ruperto segua
cuidadosamente las instrucciones de la receta para con-
vertirla en un delicioso plato.
Si quisiramos describir, brevemente, cmo esa in-
formacin es utilizada y qu recorrido lleva a cabo, po-
dramos decir: las recetas se encuentran guardadas en
libros escritos en un lenguaje preciso, a su vez los libros
estn almacenados en un espacio fsico determinado, la
biblioteca del castillo; son copiadas o transcriptas en
papel con algunas modicaciones leves que permiten
una escritura ms veloz y transportadas por A.R.N. hasta
otro espacio fsico, la cocina, donde nalmente Ruperto
de Nola transformar las letras gticas y dibujos en ex-
quisitos manjares.
En cierta manera, en nuestras clulas ocurre algo si-
milar. Gran parte de la informacin necesaria para for-
mar un organismo como el nuestro se encuentra alma-
cenado en el libro del genoma. Este libro est escrito
con solo cuatro letras (A, C, T, G) que en realidad son
cuatro compuestos qumicos diferentes (bases nitroge-
Figura 1. Flujo de la informacin gentica. Un plano del castillo medieval nos muestra el ujo de la informacin culinaria de la poca. Almacenadas en la biblioteca,
las recetas son transcriptas y llevadas hasta la cocina donde son usadas para crear deliciosos platos (izquierda). Anlogamente, en la clula, la informacin gentica es
almacenada en el ncleo celular y transcripta al ARN para luego ser transportada al citoplasma donde ser utilizada para formar protenas (derecha).
Biblioteca/
ncleo celular
(informacin
almacenada)
Cocina/
citoplasma y RER
(informacin
utilizada)
Flujo de la
informacin
10
do de responder estas preguntas y, como generalmente
suele ocurrir, la controversia tambin estuvo a la orden
del da. Algunos cientcos sostenan que revivir un
animal extinto era completamente imposible. Otros, en
cambio, alimentaban la idea casi apocalptica de traerlos
de nuevo a la vida diciendo que, si bien la tecnologa
de ese momento no lo permita, seguramente en unos
aos dejara de ser ciencia ccin. Conseguiran obtener
la informacin gentica de diversas especies extintas y
por medio de la ingeniera gentica hacer el milagro de
darles vida nuevamente. Al n y al cabo, la informacin
gentica pareca ser toda la informacin necesaria para
semejante empresa.
Casi diez aos ms tarde, en noviembre de 2008,
fueron publicados los resultados de la secuenciacin
del genoma del mamut en la prestigiosa revista Nature.
Cientcos de la universidad estatal de Pensilvania en
los Estados Unidos de Amrica lograron secuenciar una
buena parte del genoma del mamut, que se extingui
de la faz de la tierra hace aproximadamente diez mil o
veinte mil aos, utilizando pelos de un ejemplar juvenil
encontrado en la tundra siberiana. De esta manera, la
controversia se reaviv.
Es entonces posible revivir
especies extintas?
Con el fervor de la noticia, el viernes 21 de noviembre
de 2008 el diario La Nacin publicaba una nota titulada
Un grupo de cientcos cree que sera posible revivir un
mamut. En ella se informaba sobre la chance real de re-
vivir especies extintas. Si bien suena a un clsico de la
ciencia ccin, se aseguraba que hacerlo con un mamut
costara apenas 10 millones de dlares y que esa mis-
ma tecnologa podra aplicarse a cualquier otra especie
extinguida de la que se obtenga pelo, cuernos, pezuas,
piel o plumas, y que haya desaparecido en los ltimos
sesenta mil aos, la edad lmite de conservacin del ADN.
La estrategia consista en modicar el genoma de la c-
lula de un elefante en los cuatrocientos mil sitios necesa-
rios para imitar el genoma del mamut. La clula podra
convertirse en un embrin y este podra ser gestado por
una elefanta.
Pero es realmente posible revivir especies extin-
tas? Le alcanza a los cientcos con la informacin ge-
ntica para hacerlo? La respuesta, para desencanto de
muchos, es que resulta completamente imposible re-
vivir cualquier especie extinta desde el punto de vista
biolgico, y aqu no hay lugar para la discusin. Aun
si la informacin gentica de cualquiera de estas espe-
cies lograra ser recuperada en forma completa y hasta
pudiera ser sintetizada formando cromosomas in vitro,
esto no sera suciente para traerlos de nuevo a la vida.
un plato distinto. Con los genes pasa lo mismo, cada gen
contiene la informacin para que se sintetice al menos
un tipo de protena.
Las recetas se almacenan en libros, los cuales a su vez
conforman tomos. En la clula pasa algo parecido, y cada
tomo podra equivaler a un cromosoma. Los humanos
contamos con 46 cromosomas (la mitad proveniente de
la madre y la mitad, del padre). Todos los tomos junto
a todas las recetas que forman parte de la biblioteca son
la analoga de nuestro genoma, que est compuesto por
tres mil millones de letras qumicas, que codican alre-
dedor de treinta mil genes.
La informacin gentica
en el ojo de la tormenta
En 1985 se propuso ocialmente secuenciar el geno-
ma humano. Secuenciar quiere decir conocer la secuencia
de letras que lo forman. Una tarea ms que titnica,
por lo menos en aquel entonces, ya que signicaba se-
cuenciar tres mil millones de letras qumicas cuando
la tecnologa de la poca permita secuenciar, tan solo,
cientos por da. A principios de los 90 se lanz lo que
se conocera como el Proyecto Genoma Humano (PGH)
en el cual participaban veinte instituciones cientcas
de distintos lugares del mundo. Dicho proyecto dur
aproximadamente diez aos con un costo total de alre-
dedor de 3 mil millones de dlares. Los resultados fue-
ron publicados a principios de 2000.
La puerta del genoma se abri para toda la comuni-
dad cientca mundial. Hoy cualquier investigador, en
cualquier parte del planeta, con la ms sencilla computa-
dora e internet puede acceder a toda la informacin que
se ha ido decodicando del genoma humano (y muchos
otros genomas), secuencia de genes, localizacin en los
cromosomas, etctera.
Por aquel entonces y en pleno auge de la revolucin
genmica sali a la venta una de las novelas de ciencia
ccin ms famosas de nuestro tiempo. Escrita por Mi-
chael Crichton, contaba la historia de un grupo de cien-
tcos que lograba traer a la vida a distintas especies
de dinosaurios por medio de la utilizacin de diferen-
tes herramientas de ingeniera gentica. Un magnate
armaba un parque de diversiones para mostrar estos
gigantes prehistricos en una isla del Caribe. Todo sala
mal, los bichos se descontrolaban y la historia conti-
nuaba dejando un nal abierto para una segunda parte.
Los lectores de este libro, Parque Jursico, comenzaron
muy rpidamente a preguntarse si era posible (o lo se-
ra en un futuro) revivir animales extintos de manera
anloga a como lo hacan los cientcos de INGEN (la
empresa que revivi a los dinosaurios) en el libro.
Muchas voces se alzaron en aquel momento tratan-
ARTCULO
11 Volumen 21 nmero 123 junio - julio 2011
ubicado ha sido copiado hace poco y las amarillas, que se
ha empezado a copiar pero no se ha terminado. De ma-
nera similar, hay colores asociados con distintos tipos de
recetas: violeta para entradas fras, marrn para postres
y as sucesivamente. Como vemos ahora, la informacin
codicada en los libros est regulada y las banderitas son,
para el ayudante, un nuevo tipo de informacin.
En nuestras clulas ocurre un proceso similar. El ADN
puede estar en un estado abierto o accesible (conocido
como eucromatina) para la maquinaria celular que tiene que
leerlo, o en un estado cerrado, inaccesible (conocido
como heterocromatina). Pero el ADN no est suelto sino que
se enrolla sobre unas molculas esferoidales (que en reali-
dad son protenas) llamadas histonas. En una clula existen
millones de estas histonas y cada una tiene una colita a la
cual se le pueden agregar ciertas marcas qumicas como
si fueran banderitas de colores. Por su parte, cada bande-
rita contiene diferente tipo de informacin. De manera
anloga al ejemplo de la biblioteca, cuando una regin de
ADN est ubicada en un contexto abierto o accesible, las
colitas tendrn marcas qumicas anlogas a las banderitas
de color azul, mientras que aquellas que estn ubicadas en
zonas ms cerradas portaran modicaciones equivalen-
tes a banderas rojas. Es importante dejar en claro que los
colores de las banderas no son reales, ni siquiera las ban-
deritas lo son; simplemente ellos representan la forma en
la que esquematizamos las marcas qumicas que pueden
ser realizadas sobre las colitas de las histonas.
La informacin gentica no es todo; existe al menos
otro nivel informacin vital que se ha perdido y lo ha
hecho para siempre junto con el aliento agonizante del
ltimo ejemplar con vida de cada una de estas especies:
la epigentica.
La era del epigenoma
Para poder ingresar al mundo del epigenoma vamos
a tener que regresar al castillo medieval. Y como no po-
da ser de otra manera a su biblioteca. Imaginemos
entonces que por disposicin del bibliotecario todos los
libros de aquella megabiblioteca han sido guardados en
diferentes casilleros, algunos bajo llave y otros no. Por lo
tanto, a partir de esta nueva resolucin, solo parte de la
informacin almacenada en los libros estar disponible
para el ayudante de cocina. Para hacer el trabajo del ayu-
dante ms sencillo, el bibliotecario coloca diariamente
banderitas en cada casillero con un cdigo de colores
que indican si el casillero est abierto o cerrado. De esta
manera, los casilleros con banderitas rojas se encuen-
tran cerrados, mientras que aquellos que poseen ban-
deritas azules estn abiertos. Pero, adems, el ayudante
junto al bibliotecario han ampliado el cdigo de colores
de manera que les permita saber qu libros y recetas se
han copiado recientemente o estn siendo copiados. Por
ejemplo, las banderitas naranjas indican que el libro all
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Figura 2. Reviviendo al mamut. Un grupo de cientco se adentr en la tundra siberiana en 1994. Lograron extraer un ejemplar de mamut en excelente
estado de conservacin y a partir de sus pelos pudieron secuenciar su genoma. Ahora lo quieren traer a la vida.
12
mostraba cmo se producan cambios epigenticos en res-
puesta a determinadas pautas comportamentales maternas
en ratas. Dicho en otras palabras, la forma en que las ma-
dres cuidaban a sus cras modicaba la actividad de algu-
nos genes mediante cambios epigenticos inducidos por
el ambiente (en este caso, el comportamiento materno).
Estos cambios favorecan que las cras, al crecer, cuidaran
a sus propias cras de la misma manera como ellas haban
sido cuidadas.
Desde hace mucho tiempo se conoce que, en los ma-
mferos, la manera como una madre cuida y atiende a
su cra es fundamental para el desarrollo de las conduc-
tas sociales del animal adulto. Durante el perodo de
lactancia las cras tienen una intensa interaccin con su
madre, fundamentalmente a travs de la conducta. En
ratas, por ejemplo, cuando una cra se escapa del nido
la madre vuelve a ponerla adentro y comienza a lamerle
el cuerpo (especialmente el rea anogenital) y a adop-
tar una postura de exin sobre ella para amamantarla.
Aunque suene reduccionista, estas dos pautas compor-
tamentales bsicas son fundamentales para el desarrollo
posterior de la cra. El aislamiento durante el perodo
posnatal causa en ratas una enorme carencia en el poste-
rior despliegue de la conducta materna, dcit de aten-
cin, disminucin en la capacidad de aprendizaje, las
vuelve ms impulsivas e hiperactivas y emocionalmente
En el ncleo celular existe una especie de cdigo de
acuerdo con las banderitas que se colocan en las colitas de
las histonas. La combinacin de colores y de banderitas
colocadas contiene informacin sobre muchos procesos
celulares diferentes: si la regin es accesible o no, si en
ese lugar hay genes, si los genes estn activos o inactivos,
si esa regin ha sido daada y necesita ser reparada, entre
muchas otras cosas. Estas marcas qumicas hechas sobre
las histonas se conocen como marcas epigenticas y el con-
junto de estas marcas realizadas sobre todo el genoma
lleva el nombre de epigenoma. Las marcas epigenticas son
heredables, es decir que cuando una clula se divide, la
clula hija es portadora de una marca epigentica que te-
na la clula madre. Pero, adems, son capaces de afectar
la actividad de los genes prendindolos o apagndolos,
como cuando en la biblioteca se marcan recetas para que
el ayudante las copie o para que las copie muchas veces o
para que se cierre un casillero y no pueda copiarse ms.
Un gen prendido (es decir, activo) es anlogo a una rece-
ta que est siendo copiada.
Este campo de la biologa molecular es muy recien-
te y cambi nuestra visin de la informacin heredable.
Tanto es as que en agosto de 2004 el grupo de investiga-
cin liderado por Micheal Meaney, del Douglas Hospital
Research Center ubicado en Quebec, Canad, public un
trabajo en la revista cientca Nature Neuroscience en el cual
Figura 3. Marcas epigenticas. La
molcula de ADN (marrn) se enros-
ca sobre las pelotitas de histonas.
En la imagen, cuando los genes se
prenden unas banderitas azules son
agregadas. Esto es una representa-
cin esquemtica y reduccionista
del conjunto de modicaciones qu-
micas realizadas sobre las colitas de
las histonas que marcan a un gen
activo o apagado (banderitas rojas).
ARTCULO
13 Volumen 21 nmero 123 junio - julio 2011
ms reactivas en comparacin con hembras criadas por
madres que tienen conductas de crianza normales.
Meaney se focaliz en la actividad de un gen parti-
cular, el receptor de glucocorticoides. Usualmente, ante
una situacin de estrs (ver un depredador cerca, por
ejemplo) se incrementan los niveles de glucocorticoides
en circulacin sangunea. En este caso, los glucocorti-
coides se unen a su receptor y ayudan a preparar al or-
ganismo para una rpida respuesta (huida). En nuestra
analoga medieval, el gen del receptor de glucocorticoi-
des es como una receta de la biblioteca y los receptores
son como el plato preparado.
Dado que, como ya mencionamos, hay marcas epi-
genticas que pueden indicar si un gen est prendido o
apagado, los investigadores analizaron la presencia de es-
tas marcas sobre el gen del receptor de glucocorticoides
en cras que haban sido bien cuidadas por sus madres
y otras que no lo haban sido. De esta manera, encon-
traron que este gen estaba marcado diferencialmente a
nivel epigentico en las distintas cras. Aquellas que ha-
ban sido criadas por madres poco cuidadoras tenan una
marca de gen apagado (metilacin de algunas citosinas
en el ADN como si fuesen banderitas rojas), ausente en
las cras de madres cuidadoras. En consecuencia las cras
de madres poco cuidadoras tenan apagado este gen, im-
portante para la respuesta a la situacin de estrs, a di-
ferencia de las cras de madres buenas que lo tenan
prendido. Como estas marcas epigenticas son hereda-
bles tras la divisin celular, el cambio producido por el
comportamiento materno genera consecuencias a largo
plazo en la vida de la cra, que la acompaarn incluso
durante su adultez.
Durante los ltimos cinco aos, muchos trabajos
cientcos han mostrado cmo diferentes alimentos
son capaces de modicar la epigentica de un organis-
mo, tanto en ratones como en humanos, de manera que
la alimentacin temprana (durante el embarazo, la lac-
tancia y la niez) es fundamental en el establecimiento
de patrones que podrn estar relacionados ms adelan-
te con la aparicin de determinadas enfermedades o su
predisposicin a contraerlas. Como vemos, la era del
epigenoma ha llegado y parece que lo ha hecho para
quedarse. La mayora de los campos de la biologa han
sido denitivamente atravesados por la epigentica, una
disciplina ms all de los genomas.
Este artculo es una sntesis de lo publicado en el libro Biolo-
ga molecular, la logia desconocida, escrito por el autor
con Paola Bertucci por encargo del Instituto Nacional de Educacin
Tecnolgica y distribuido fuera de comercio por ese organismo a co-
legios secundarios, universidades y bibliotecas. Ms informacin en
http://www.inet.edu.ar/programas/capacitacion/
materiales/nuevos/bio_logia_molecular.html.
1400nm
300nm
30nm
11nm
2nm
700nm
Estructura
extendida
asociada al
esqueleto de
protenas no histnicas
Cromosoma
metafsico
Estructura
condensada
asociada al
esqueleto de
protenas no histnicas
Esqueleto del cromosoma
Fibra de 30nm
con nucleosomas
empaquetados
Forma de la
cromatina
como collar de
cuentas
Estructura de
doble hlice
del ADN
Figura 4. Histonas y empaquetamiento del ADN. El ADN no se encuentra suelto
en el interior del ncleo celular, se une a protenas histonas (bolitas anaranja-
das) que lo van empaquetando y compactando hasta formar los cromosomas.
En la imagen, de abajo hacia arriba podemos ver un esbozo de este proceso
en escala.
14
LEcturas sugEriDas
ALL M y BERTUCCI P, 2010, Biologa molecular: la logia desconocida, Ministerio de
Educacin de la Nacin. Instituto de Educacin Tecnolgica.
JABLONKA E & LAMB MJ, 2005, Evolution in Four Dimensions: Genetic, epigenetic,
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mariano All
Doctor en ciencias biolgicas, UBA.
Becario posdoctoral del Conicet.
marianoallo@fbmc.fcen.uba.ar
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Figura 5. Modicaciones de histonas. Resaltado en naranja claro se puede ver la representacin qumica de la lisina. Hacia la izquierda se observa la modicacin
producida cuando este aminocido es acetilado y hacia la derecha cuando es metilado. En este ltimo caso puede ser mono, di o tri metilado. Las metilaciones de
histonas junto con la metilacin de citosinas en el ADN son las marcas epigenticas ms estudiadas.
un genomA, dos especies
En 1749, carl lineo describi una variante de Linaria vulgaris (una pequea planta perenne
herbcea) denominada Linaria peloria. Varios aos ms tarde esta variante de Linaria fue
estudiada por el genetista Hugo de Vries, quien lleg a la
conclusin de que la diferencia entre las dos especies
(vulgaris y peloria) estaba dada por una nica mutacin
gentica puntual. Sin embargo, hace pocos aos, con
el avance de la biologa molecular y los procesos de
secuenciacin, se logr establecer que la diferencia entre
estas dos especies no estaba dado a nivel gentico sino
epigentico. la metilacin de un solo gen fue sufciente
para generar una anomala en el desarrollo foral que llev
a que estas plantas sean consideradas especies diferentes.
Linaria peloria sigue creciendo an en nuestros das sobre
las praderas del archipilago de Estocolmo como lo haca
en tiempos de lineo, dejndonos una enseanza ms acerca
de cunto es capaz de ocurrir en el mundo de la epigentica.
Dos especies diferentes, un mismo genoma y una nica
alteracin epigentica responsable.
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