Efectos en la salud de Lactobacillus GG

Summatim
LGG

LGG Summatim
Tercera edicin actualizada
Versin abreviada del libro original.
Riina Kekkonen, PhD
Minna Kumpu, MSc
Eveliina Myllyluoma, PhD
Maija Saxelin, PhD
Publicado por
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Efectos en la salud de Lactobacillus GG

Summatim
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ndice
Prefacio ...........................................................................................................................................................................6
1. Introduccin ........................................................................................................................................................... 7
1.1 Flora gastrointestinal ........................................................................................................................................................................7
1.2 Funcin de barrera intestinal .........................................................................................................................................................9
2. Efectos en la salud de Lactobacillus GG

................................................................................................... 12
2.1 Lactobacillus GG

ayuda a la respuesta inmunitaria.......................................................................................................... 13

Lactobacillus GG

disminuye la incidencia de infecciones gastrointestinales ........................................................ 13

Lactobacillus GG

disminuye la incidencia de diarrea asociada con los antibiticos ........................................... 16

Lactobacillus GG

disminuye la incidencia de infecciones respiratorias ................................................................... 18

Lactobacillus GG

mejora la formacin de anticuerpos durante infecciones vricas ........................................... 21

Lactobacillus GG

puede aumentar las respuestas de los anticuerpos a las vacunas ......................................... 21

Efecto en la permeabilidad ......................................................................................................................................................... 22
Modulacin de otros marcadores de la funcin inmunitaria.......................................................................................... 22
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2.2 Otras reas ........................................................................................................................................................................................ 24
Alergia .................................................................................................................................................................................................. 24
Enfermedades inamatorias del intestino ............................................................................................................................ 27
Malestar gastrointestinal .............................................................................................................................................................. 28
Salud bucal ........................................................................................................................................................................................ 28
Artritis reumatoide ......................................................................................................................................................................... 29
Fibrosis qustica ...............................................................................................................................................................................30
2.3. Mecanismos detrs de los efectos ........................................................................................................................................... 31
3. Dosis y matriz ....................................................................................................................................................... 36
4. Aspectos de seguridad ..................................................................................................................................... 38
Bibliografa ..................................................................................................................................................................40
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| Summatim
Desde 1983, cuando se aisl Lactobacillus rhamnosus
GG (ATCC 53103) del tracto intestinal de una persona
sana, se ha acumulado un conjunto importante de evi-
dencias sobre sus efectos en la salud. Grupos de inves-
tigacin de todo el mundo han demostrado inters por
esta cepa probitica, lo que ha provocado la realizacin
de una gran variedad de estudios clnicos en humanos
y tambin sobre los interesantes resultados obtenidos
a partir de estudios experimentales. L. rhamnosus GG
sigue siendo el probitico ms estudiado en el mundo,
a pesar de que el mercado probitico se ha expandido
enormemente durante los ltimos 20 aos. El foco prin-
cipal de los estudios realizados sobre L. rhamnosus GG
siempre ha sido la inmunidad en sus diferentes formas.
La publicacin de LGG

Summatim tiene su origen en

la necesidad de reunir las numerosas evidencias cien-
tcas sobre L. rhamnosus GG de un modo fcilmente
accesible. La introduccin general sobre la ora gas-
trointestinal y la funcin de barrera intestinal que hay al
principio de este libro ofrecen cierta informacin bsica
que ayuda a comprender, por ejemplo, los mecanismos
que se tratan posteriormente en el libro.
Prefacio
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| Summatim 7
1.1 Flora gastrointestinal
El tracto gastrointestinal est poblado por bacterias, ar-
queobacterias (archaea), levaduras y hongos a los que
generalmente se hace referencia como ora gastroin-
testinal. El hecho de que la ora gastrointestinal del adul-
to pese aproximadamente 1,5 kilogramos y de que haya
unas 10 veces la cantidad de clulas microbianas en el
intestino que la cantidad de clulas somticas que hay
en el cuerpo humano ilustra la magnitud de la comuni-
dad microbiana que reside en el tracto gastrointestinal.
En particular la comunidad bacteriana del intestino es
excepcionalmente diversa y consta de integrantes de
nueve los, de los cuales Firmicutes, Bacteroidetes y
Actinobacteria son los dominantes. Las diferencias en
los niveles bacterianos a lo largo del tracto gastrointes-
tinal son sustanciales, con variaciones de entre menos
de 10
4
ufc/g en el estmago a 10
11
10
12
ufc/g en el colon.
A partir de la aplicacin de estudios ecolgicos mo-
leculares independientes del cultivo basados en se-
cuencias de ARN ribosmico (ARNr) durante la ltima
dcada, se ha hecho maniesto el aumento de posibili-
dades de estudiar la ora microbiana. Nuevas tecnolo-
gas, como la pirosecuenciacin con cdigo de barras y
la huella logentica utilizando chips de ADN, ofrecen
anlisis detallados de varias muestras en un tiempo rela-
tivamente corto, creando por lo tanto ms posibilidades
para evaluar la composicin de la ora humana. Hasta el
momento se ha intentando describir en varias ocasiones
la ora humana normal, pero ha resultado ser una tarea
difcil debido a las grandes diferencias en la composi-
cin microbiana entre las personas. Aunque el nmero
de especies bacterianas en la ora gastrointestinal es
todava objeto de controversia, las estimaciones osci-
lan entre 400 y 1000 lotipos, lo que aproximadamente
corresponde al nmero de especies bacterianas. (Para
consultar estudios, ver p. ej. Palmer et al., 2007; Rajilic-
Stojanovic et al., 2007; Zoetendal et al., 2008; Leser y
Molbak, 2009)
Aunque los conocimientos sobre la composicin de
la ora microbiana gastrointestinal normal siguen sien-
do incompletos, se sabe que la ora desempea algunas
funciones importantes en el mantenimiento de la salud
del husped. La base de los efectos bencos para la
salud es la simbiosis entre la ora intestinal y el husped.
El papel del husped es proporcionar un entorno esta-
ble y nutrientes a la ora, mientras que la ora tiene un
papel signicativo en la maduracin del tracto gastroin-
testinal, proporcionando al husped aportaciones nu-
tritivas y protegindolo de microbios dainos. Tambin
se ha indicado que la ora gastrointestinal es el rgano
inmunolgico ms grande del cuerpo porque tiene un
papel importante en la maduracin y el mantenimiento
1. Introduccin
La ora gastrointestinal es el
rgano inmunolgico ms
grande del cuerpo.
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| Summatim
En conclusin,
la ora gastrointestinal humana proporciona nutrientes al husped y lo
protege de microbios dainos. El conocimiento de la composicin de la
ora ha aumentado signicativamente durante la ltima dcada debido
a la aplicacin de nuevos mtodos moleculares. En aos recientes, se
han evaluado varias vinculaciones de enfermedades a la ora en estudios
experimentales y clnicos, pero se necesita ms investigacin para
conrmar la funcin de la ora del husped en la salud y la enfermedad.
del sistema inmunitario. La ora del husped tambin
contribuye a la proliferacin celular y la extraccin de
energa, adems de tener un gran potencial cataltico,
induciendo la formacin de metabolitos que pueden
ser perjudiciales o beneciosos para la salud del hus-
ped. La composicin de la ora gastrointestinal hasta
ahora se ha vinculado a varias enfermedades, como el
sndrome del intestino irritable, enfermedades inama-
torias del intestino, varios tipos de cncer y obesidad. Sin
embargo, todava se necesitan ms estudios que utilicen
mtodos novedosos de estudio de la ora microbiana
para evaluar su funcin en la salud del husped. (Para
consultar estudios, ver p. ej. Blaut y Clavel, 2007; Palmer
et al., 2007; Zoetendal et al., 2008; Leser y Molbak, 2009)
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1.2 Funcin de barrera intestinal
El hecho de que la supercie mucosa del tracto gas-
trointestinal sea la mayor supercie del cuerpo (300-
400 m
2
) en contacto con el entorno externo ilustra su
importancia en la proteccin de la salud del husped.
El tracto gastrointestinal est expuesto constantemen-
te a una gran variedad de antgenos, microbios y pat-
genos medio ambientales, y por lo tanto la proteccin
del husped frente a la invasin patgena o la respues-
ta inamatoria exagerada es esencial. Adems, el trac-
to gastrointestinal es el lugar primario de digestin as
como del intercambio de agua y electrolitos. Para poder
realizar ambas tareas de forma ptima, es necesario un
funcionamiento muy sosticado de la pared intestinal.
La funcin de barrera intestinal puede describirse como
la suma de las barreras protectoras que estn a cargo
conjuntamente del funcionamiento ptimo de la pared
intestinal: la ora comensal, la capa mucosa, el epitelio
intestinal y el sistema inmunitario intestinal. En la gura 1
se presentan los elementos clave de la funcin de barre-
ra intestinal. (Para consultar estudios, ver p. ej. Lievin-Le
Moal y Servin, 2006; Schenk y Mueller, 2008)
Aun cuando el epitelio intestinal solo es una capa ce-
lular nica que recubre la luz intestinal, crea una barrera
fsica y qumica en el intestino cuya importancia es cru-
cial. Como barrera fsica, el epitelio intestinal protege al
husped de entidades intraluminales dainas, como por
ejemplo antgenos extraos, microorganismos y sus toxi-
nas, a la vez que acta como ltro permeable selectivo
y permite la absorcin de nutrientes vitales, electrolitos
y agua. Tres componentes, desmosomas, znula ad-
herente y unin estrecha, se encargan de la integridad
del epitelio intestinal. La permeabilidad selectiva est
mediada por pasos transcelulares y paracelulares, los
cuales estn controlados por bombas de membrana,
canales de iones y uniones estrechas, adaptando la per-
meabilidad segn las necesidades siolgicas. El epite-
lio intestinal tambin proporciona una barrera qumica
frente a patgenos, puesto que est cubierta por clulas
productoras de mucosa y molculas antimicrobianas.
(Para consultar estudios, ver p. ej. Lievin-Le Moal y Servin,
2006; Magalhaes et al. 2007; Groschwitz y Hogan, 2009).
La ora gastrointestinal desempea un papel impor-
tante en la resistencia a la colonizacin del intestino, evi-
tando que se establezcan de modo permanente micro-
bios exgenos dainos o inocuos en el tracto digestivo.
La ora comensal compite con los patgenos y gracias
a factores qumicos (p. ej., cido gstrico, cidos bilia-
res, enzimas), biolgicos (p. ej. peristaltismo) e inmuno-
lgicos que tambin exacerban las condiciones de vida
de microbios intrusos, la adhesin y colonizacin de la
mayor parte de patgenos puede inhibirse. Adems de
tomar parte en la resistencia a la colonizacin, la ora del
husped tambin optimiza el funcionamiento del epite-
lio intestinal. El epitelio y la ora se intereren continua-
mente y la ora es responsable, por ejemplo, de estimu-
lar la renovacin de clulas epiteliales y de aumentar el
nmero de ciertos tipos de clulas (p. ej., clulas calici-
formes secretoras) en el epitelio. Las clulas calicifor-
mes secretoras se encargan de otra funcin importante
de las clulas epiteliales del intestino: la produccin de
La supercie mucosa del tracto
gastrointestinal es la supercie
mayor del cuerpo en contacto
con el entorno externo.
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Figura 1. Elementos clave de la funcin de barrera intestinal.
I
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mucinas. Las mucinas son responsables de la viscosidad
de la capa mucosa intestinal, que acta como un medio
de proteccin, lubricacin y transporte entre los conte-
nidos luminales y el revestimiento epitelial. Adems, la
mucosa intestinal suministra nutrientes a las bacterias
intestinales y por consiguiente tiene un papel impor-
tante en el apoyo de la capacidad de las bacterias para
sobrevivir y multiplicarse. (Para consultar estudios, ver
p.ej. Deplancke y Gaskins, 2001; Lievin-Le Moal y Servin,
2006; Leser y Molbak, 2009)
Adems de las barreras fsicas y qumicas creadas
por el epitelio, la ora y la capa mucosa, la defensa in-
munolgica es una parte integral de la funcin de barrera
intestinal. Se ha estimado que unos dos tercios de los lin-
focitos totales del cuerpo humano se encuentran en las
capas epitelial y subepitelial intestinales. La inmunidad
mucosa tiene la difcil tarea de mantener el equilibrio en-
tre la capacidad de respuestas inmunitarias de protec-
cin frente a agentes infecciosos y la posibilidad de to-
lerar la carga de antgenos presentes en la luz intestinal.
El tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) desem-
pea un importante papel en la induccin de respuestas
inmunitarias frente a patgenos y en la induccin de la
tolerancia frente a los antgenos presentes en la luz in-
testinal. El tejido linfoide asociado al intestino (GALT) se
divide generalmente en sitios inductivos y efectores. Los
antgenos de la luz mucosa se recogen en sitios inducti-
vos y tambin es donde se induce una respuesta inmu-
nitaria. Los sitios efectores, por otro lado, son los sitios
donde las clulas inmunitarias se diferencian y ejercen
su funcin (una respuesta celular mediada por clulas
T, una respuesta local humoral por clulas B). El sistema
inmunitario de las mucosas acta como primera lnea
de defensa y reduce la necesidad de inmunidad sist-
mica, y por lo tanto tiene una importancia crucial para
la salud del husped. (Para consultar estudios, ver p. ej.
Cummings et al., 2004; Magalhaes et al., 2007; Schenk y
Mueller, 2008)
En resumen,
puede hacerse referencia a la suma de funciones protectoras de
la ora intestinal, el epitelio intestinal, la capa mucosa que cubre el
epitelio y el sistema inmunitario intestinal como funcin de barrera
intestinal. La barrera intestinal funciona como barrera fsica y qumica
y como una defensa de primera lnea inmunolgica para optimizar la
proteccin del husped frente a entidades intraluminales dainas.
12 LGG

| Summatim
Las enfermedades infecciosas, incluidas las infecciones
bucales, respiratorias y gastrointestinales, son un pro-
blema sanitario importante entre poblaciones sanas por
lo dems. Suponen una pesada carga sanitaria sobre los
pacientes y sus familias y una carga econmica enorme
sobre la sociedad en trminos de consultas con mdi-
cos, costes mdicos directos y costes indirectos por au-
sencias laborales. Se ha estimado que en una poblacin
por lo dems sana, los nios sufren entre 5 y 10 infec-
ciones respiratorias al ao mientras que la prevalencia
en adultos es, de media, entre 1 y 5 infecciones al ao.
En nios, las infecciones respiratorias agudas, incluida
su complicacin ms frecuente que es la otitis media,
representan el 80% de todas las enfermedades infec-
ciosas diagnosticadas en medicina general. La gastroen-
teritis vrica es la segunda infeccin ms comn. Se sabe
que la asistencia a guarderas es un factor principal de
riesgo de infecciones en nios. Las infecciones respira-
torias en ancianos representan aproximadamente la mi-
tad y la gastroenteritis un tercio de todas las infecciones.
Las supercies epiteliales mucosas cubren un rea
enorme del tracto gastrointestinal y respiratorio y sir-
ven como puertos de entrada primarios de la mayora
de agentes infecciosos. En el tracto gastrointestinal, el
husped est protegido contra microorganismos dai-
nos por barreras fsicas y qumicas creadas por el epi-
telio gastrointestinal. Un epitelio intestinal intacto con
una ora nativa normal crea una barrera, que se conoce
como resistencia a la colonizacin, contra patgenos.
2. Efectos en la salud de Lactobacillus GG

La ora normal puede fomentar resistencia a la coloni-

zacin al competir por nutrientes o sitios de adhesin
disponibles en la mucosa, y tambin produciendo sus-
tancias metablicas y reguladoras. La adhesin bacte-
riana a las clulas o las supercies mucosas del husped
siempre es el primer paso fundamental en el proceso de
la enfermedad y, en consecuencia, la interrupcin de la
adhesin de patgenos puede reducir el riesgo de infec-
cin del husped. Las bacterias probiticas generalmen-
te proceden de especies que pertenecen a la ora intes-
tinal normal. De este modo, se adaptan como parte de la
ora nativa normal. Por otro lado, la adhesin de probi-
ticos a las supercies mucosas es una de las principales
propiedades por las que pueden evitar la unin de pat-
genos. Otros mecanismos son, por ejemplo, la mejora de
la respuesta inmunitaria, el fortalecimiento de la barrera
mucosa o la supresin de inamacin intestinal.
El grupo de trabajo The ILSI Europe Nutrition and Im-
munity in Man public su informe tcnico sobre mar-
cadores para medir la inmunomodulacin en estudios
de intervencin en la nutricin humana en 2005 (Albers
et al., 2005). El informe describa varios marcadores y
mtodos para medir la respuesta inmunitaria pero tam-
bin admita que, en adultos sanos, pequeos aumentos
o decrementos en marcadores individuales selecciona-
dos pueden no ser clnicamente signicativos. El informe
tambin puntu los marcadores de la funcin inmunita-
ria por su utilidad. Se identic que son marcadores muy
adecuados 1) la produccin de anticuerpos especcos
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| Summatim 13
de la vacuna y 2) la respuesta de hipersensibilidad de tipo
retrasado tras la aplicacin local de antgenos para medir
las funciones inmunitarias sistmicas in vivo. En marca-
dores inmunitarios de la mucosa y especialmente para
describir la funcin inmunitaria asociada al intestino, las
puntuaciones ms altas son las sIgA especcas de la
vacuna y no especcas en inmunoglobulinas de saliva y
deposiciones. El informe tcnico tambin concluy que
la prueba real de la ecacia de un alimento o un com-
ponente alimenticio que reivindique mejorar la funcin
inmunitaria es un cambio de la incidencia de episodios
infecciosos o de la gravedad o duracin de los sntomas
de infeccin puesto que es un resultado de la mayor im-
portancia clnica. Cuando esto no puede conrmarse,
la medicin de un cambio en uno o ms aspectos de la
funcin inmunitaria puede proporcionar informacin so-
bre el probable mecanismo de la intervencin diettica.
Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103, LGG)
es una de las cepas probiticas ms investigadas en el
mundo. Ha sido estudiada ampliamente en humanos
y en animales de laboratorio para una gran variedad de
usos. L. rhamnosus GG se aisl de un humano adulto en
1983 y tiene un historial seguro de uso en productos ali-
menticios desde 1990. La cepa tiene la mayora de las ca-
ractersticas generalmente propuestas para una buena
cepa probitica, incluida una excelente supervivencia y
colonizacin transitoria del tracto gastrointestinal que se
basan en su capacidad de adhesin a la mucosa intes-
tinal y las clulas epiteliales. El xito en la recuperacin
L. rhamnosus GG es una de
las cepas probiticas ms
investigadas en el mundo.
de la cepa en muestras de deposiciones ha posibilitado
estudios de dosis-respuesta y ha permitido la evaluacin
de dosicacin efectiva utilizando productos alimenti-
cios. Tambin se ha descubierto que L. rhamnosus GG
tiene muchos efectos beneciosos para la salud.
2.1 Lactobacillus GG

ayuda
a la respuesta inmunitaria
Lactobacillus GG

disminuye la incidencia
de infecciones gastrointestinales
Los probiticos han sido estudiados sobre todo en la
prevencin y el tratamiento de infecciones gastrointes-
tinales, por ejemplo, la diarrea. La mayora de los estu-
dios se han realizado en nios y demostraron de modo
sistemtico un benecio estadsticamente importante
como la reduccin de la duracin de la diarrea con cepas
probiticas bien identicadas como L. rhamnosus GG.
En un estudio que se llev a cabo en Polonia, nios
hospitalizados por motivos que no eran problemas gas-
trointestinales fueron distribuidos aleatoriamente para
tomar L. rhamnosus GG (6x109 ufc, dos veces al da) o
el producto placebo durante su estancia en el hospital
(Szajewska et al., 2001). Las enfermeras del estudio re-
gistraron las incidencias de diarrea y el nmero de depo-
siciones sueltas o acuosas. Los antgenos de rotavirus
se analizaron en muestras de deposiciones durante un
periodo diarreico. La administracin de L. rhamnosus GG
redujo la incidencia de diarrea aguda (33,3% frente a 6,7%
placebo y L. rhamnosus GG, respectivamente, p=0,002).
Aunque no hubo diferencias estadsticamente signicati-
vas entre los grupos en la prevalencia de antgeno de ro-
tavirus en muestras de deposiciones (27,8% frente a 20%,
placebo y L. rhamnosus GG, respectivamente), los nios
14 LGG

| Summatim
del grupo L. rhamnosus GG sufrieron menos gastroen-
teritis debida a rotavirus (16,7% frente a 2,2%, placebo y
L. rhamnosus GG, respectivamente, p=0,02). (Figura 2)
Se hizo otro estudio en nios que vivan en suburbios
de Per (Oberhelman et al., 1999). En este caso, las dosis
de L. rhamnosus GG (3,7x1010 ufc/da) o placebo se su-
ministraron en cpsulas cuyo contenido se mezclaba con
gelatina lquida de cereza antes de la administracin. Los
productos del estudio se suministraban directamente en
las casas de los nios seis das a la semana. La incidencia
de diarrea aguda fue menor en el grupo de L. rhamnosus
GG en comparacin con el de placebo (5,21 frente a 6,2
episodios/nio/ ao, p=0,028). Adems, hubo pocas in-
fecciones por adenovirus en el grupo de L. rhamnosus
GG en comparacin con el grupo de placebo (8 frente
a 19, p=0,03). La duracin de la administracin fue de 15
meses, lo que sugiere que el consumo a largo plazo de la
cepa probitica no elimina el efecto benecioso.
En un estudio realizado en nios de la India con dia-
rrea acuosa aguda, se distribuy aleatoriamente a los ni-
os para recibir solo una solucin de rehidratacin oral
(ORS, n=185), ORS+ L. rhamnosus GG en polvo que conte-
Figura 2. Ecacia de L. rhamnosus GG (109 ufc/da)
en la prevencin de la diarrea nosocomial en nios
(Szajewska et al., 2001).
35
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Diarrea
nosocomial
Infeccin por
rotavirus
Gastroenteritis
por rotavirus
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Placebo
Figura 3. Efecto de la dosis de L. rhamnosus GG en la
duracin de la diarrea acuosa aguda y en la estancia
hospitalaria en nios (Basu et al., 2007 y 2009).
8
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Placebo
na 1010 unidades formadoras de colonias (ufc) (n=188),
o bien ORS+ L. rhamnosus GG en polvo que contena
1012ufc (n=186) dos veces al da durante un periodo m-
nimo de 7 das o hasta que cesara la diarrea junto con co-
rreccin de la deshidratacin (Basu et al., 2009). Ambas
dosis de L. rhamnosus GG (1010 y 1012 ufc) fueron igual-
mente efectivas para disminuir la frecuencia y duracin
de la diarrea y para reducir la estancia hospitalaria de los
pacientes con diarrea acuosa aguda del L. rhamnosus GG
utilizado (Basu et al., 2009). Sin embargo, en otro estu-
dio realizado en la India con 684 nios que tenan diarrea
acuosa aguda, L. rhamnosus GG con una dosis inferior de
107 ufc no tuvo efecto sobre la duracin o frecuencia de
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| Summatim 15
la diarrea ni tampoco en la duracin de la estancia en el
hospital (Basu et al., 2007b). (Figura 3) En un caso de dia-
rrea persistente en 235 nios en la India, L. rhamnosus GG
(107 ufc) volvi a reducir signicativamente la frecuencia
y duracin de la diarrea (Basu et al., 2007a).
Los nios con edades comprendidas entre 3 y 36
meses (n=571) que fueron visitados por un pediatra de
familia por diarrea aguda fueron asignados aleatoria-
mente para recibir solucin de rehidratacin oral (grupo
de control) u ORS con L. rhamnosus GG (10
9
ufc); Sac-
charomyces boulardii (10
9
ufc); Bacillus clausei (10
9
ufc);
mezcla de L. delbrueckii subespecie bulgaricus (10
9
ufc),
Streptococcus thermophilus (10
9
ufc), L. acidophilus
(10
9
ufc) y Bidobacterium bidum (108ufc); o bien En-
terococcus faecium SF68 (10
7
ufc) (Canani et al., 2007).
La duracin media de la diarrea fue signicativamente
ms corta (p<0,001) en los nios que recibieron L. rham-
nosus GG (78,5 horas) y la mezcla de cuatro cepas bac-
terianas (70,0 horas) que en los nios que nicamente
recibieron solucin de rehidratacin oral (115,0 horas).
Un da despus de la primera administracin de probi-
tico, el nmero diario de deposiciones fue signicativa-
mente menor (p<0,001) en los nios que recibieron L.
rhamnosus GG y en los que recibieron la mezcla probi-
tica que en los otros grupos. Las dems preparaciones
no tuvieron efecto en los resultados principales.
Un estudio italiano (Guarino et al., 1997) y el estudio
europeo multicentro (Guandalini et al., 2000) mostra-
ron un efecto signicativo de L. rhamnosus GG tanto en
infecciones por rotavirus como en los casos en los que
se desconoca la causa de la diarrea. De igual modo, en
un estudio realizado en Petroskoi [Petrozavodsk] (Ru-
sia), la diferencia fue significativamente favorable al
grupo de L. rhamnosus GG, a pesar de que solo el 27%
de los pacientes tenan diarrea por rotavirus. Alrededor
de una quinta parte tena diarrea causada por bacterias
conocidas y aproximadamente en la mitad de los casos
la etiologa era desconocida (Shornikova et al., 1997). Por
lo tanto, parece que L. rhamnosus GG no solo es ecaz
en diarrea por rotavirus sino tambin en algunas infec-
ciones en las que se desconoce la etiologa.
Los resultados de los estudios de reduccin de ries-
gos sobre la diarrea aguda tambin son coherentes con
los resultados publicados en un meta anlisis especco
de la cepa sobre el efecto de reduccin de L. rhamnosus
GG en la duracin de la diarrea aguda en nios (Szajews-
ka et al., 2007). Se incluyeron ocho ensayos controlados
en el estudio distribuidos aleatoriamente (RCT) con 988
participantes, principalmente nios hospitalizados debi-
do a la rehidratacin. La administracin de L. rhamnosus
GG redujo signicativamente la duracin de la diarrea
aguda, en comparacin con el placebo (siete ensayos
aleatorios controlados, 876 nios, diferencia media pon-
derada [W MD]: 1,1 das (intervalo de conanza del 95%,
IC:1,9 a -0,3), particularmente de etiologa por rotavirus
(WMD: 2,1 das, 95% IC: 3,6 a -0,6), riesgo de diarrea >7 das
(un RTC, n=287, riesgo relativo 0,25, IC 95%: 0,09-0,75).
Se excluyeron los estudios en los que se utilizaban pro-
ductos fermentados de la leche con L. rhamnosus GG,
pero los autores comentaron que esos estudios sobre ta-
les productos conrman los resultados del meta anlisis.
Hay dos estudios sobre el efecto de la administra-
cin de L. rhamnosus GG en la incidencia de la diarrea
aguda en los viajeros adultos. En el primer estudio, se su-
ministraron sobres de L. rhamnosus GG (2x10
9
ufc/da) o
La administracin de L. rhamnosus
GG puede reducir signicativamente
la duracin de la diarrea aguda.
16 LGG

| Summatim
En conclusin,
L. rhamnosus GG ha demostrado sistemticamente que reduce el riesgo
de la diarrea aguda en los nios. Los estudios tambin has mostrado que
L. rhamnosus GG es capaz de reducir la duracin de la diarrea aguda en un
da de promedio en los nios hospitalizados a causa de deshidratacin.
Lactobacillus GG disminuye la incidencia
de diarrea asociada con los antibiticos
Posiblemente la indicacin ms comn para el uso clni-
co de probiticos es su capacidad de prevenir los efec-
tos secundarios de los tratamientos antimicrobianos,
como la diarrea y el dolor abdominal, as como las alte-
raciones de la ora gastrointestinal. La administracin
de agentes antimicrobianos altera el equilibrio ecolgi-
co entre el husped y la ora (Sullivan et al., 2001). Los
antibiticos tambin intereren en el metabolismo de
la ora; por ejemplo, impidiendo la formacin de cidos
grasos de cadena corta en el colon. Por lo tanto, los pro-
biticos son muy adecuados para mantener o restable-
cer el equilibrio de la ora gastrointestinal. Una ora bien
equilibrada tambin evita que se establezcan cepas mi-
crobianas resistentes.
Se ha demostrado que el efecto de L. rhamnosus
GG tomado en forma de cpsula reduce los efectos se-
cundarios de los antibiticos en los nios. En un estu-
dio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, las
infecciones agudas habituales en 188 nios se trataron
con antibiticos de uso comn, pero con la atencin de
mdicos de familia (Vanderhoof et al., 1999). La mitad
de los pacientes recibi 1-2 cpsulas de L. rhamnosus
GG (1x10
10
ufc) una vez al da, la otra mitad recibi cp-
sulas idnticas de placebo sin las bacterias (una cpsula
para nios de <12 kg, dos cpsulas para los de >12 kg). Las
de placebo a 820 turistas voluntarios antes de viajar a un
destino con alto riesgo de diarrea (Oksanen et al., 1990).
Haba un doctor del estudio disponible en el destino y los
datos se recogieron en un cuestionario que se devolvi
durante el vuelo de regreso a casa. La administracin
de probiticos mostr una reduccin en la incidencia
de diarrea aguda solo en uno de los dos destinos (24%
frente a 40%, p=0,04 para un viaje de una semana), pero
no en la poblacin total (41 % frente a 46%, n.s.). En el
destino en el que hubo un efecto signicativo, la distri-
bucin de edades no era uniforme entre los grupos: la
edad era superior en el grupo de placebo, lo que tena
una posible inuencia en los resultados. En el segundo
estudio sobre la diarrea del viajero, el riesgo de diarrea
variaba en funcin del destino (Hilton et al., 1997). Los
participantes adultos (n=245) fueron distribuidos alea-
toriamente para tomar L. rhamnosus GG (2x10
9
ufc/da)
o placebo. La incidencia de diarrea aguda fue menor en
el grupo deL. rhamnosus GG en comparacin con el de
placebo (3,9% frente a 7,4%, p=0,05).
LGG

| Summatim 17
dolencias gastrointestinales se controlaron a travs de
entrevistas telefnicas. Se notic un nmero signica-
tivamente inferior de diarreas y defecaciones diarias en
el grupo de L. rhamnosus GG que en el grupo de control.
Adems, las deposiciones eran ms slidas y el grupo
del estudio tuvo menos dolor abdominal que el grupo
de placebo (gura 4). L. rhamnosus GG no tuvo ningn
efecto secundario en este y otros estudios.
En un pequeo estudio con adultos voluntarios, L.
rhamnosus GG redujo de forma signicativa la diarrea
causada por eritromicina aparte de reducir algo el dolor
abdominal (Siitonen et al., 19990). En el estudio, los vo-
luntarios tomaron un producto de leche fermentada de
L. rhamnosus GG o un yogur placebo (yogur pospasteuri-
zado sin las bacterias vivas) por la maana y por la noche,
media hora despus de haber tomado un antibitico.
Armuzzi et al. estudiaron el efecto de L. rhamnosus
GG sobre el malestar gastrointestinal causado por el tra-
tamiento con antibiticos de H. pylori (2001a, 2001b). En
un estudio piloto (Armuzzi et al., 2001b) 120 voluntarios
asintomticos portadores de H. pylori se eligieron alea-
toriamente para la terapia de erradicacin con panto-
prazol, claritromicina y tinidazol durante una semana o el
mismo rgimen con el suplemento de L. rhamnosus GG
(6x10
9
ufc/sobre) durante dos semanas. El L. rhamnosus
GG se tom 2 horas despus del desayuno y de la cena,
mezclado con agua. Hinchazn, diarrea y distorsin del
gusto fueron los efectos secundarios ms comunes du-
rante la semana de erradicacin y se redujeron signica-
tivamente en el grupo del L. rhamnosus GG. Se observ
el mismo esquema durante el perodo de seguimiento.
La valoracin general de la tolerancia del tratamiento
mostr una tendencia signicativa a favor del grupo con
el suplemento del L. rhamnosus GG (p=0,03).
En otro estudio doble ciego controlado por place-
bo, 60 voluntarios sanos asintomticos portadores de
H. pylori fueron sometidos aleatoriamente a una terapia
de una semana con L. rhamnosus GG (6x10
9
ufc/sobre)
durante dos semanas, o al mismo rgimen con una pre-
paracin placebo (Armuzzi et al., 2001a). De nuevo, se
redujeron signicativamente la diarrea, nauseas y dis-
torsiones en el gusto en el grupo del L. rhamnosus GG
comparado con el del placebo (RR=0,1, 0,3 y 0,5 respecti-
30
40
50
20
10
0
S

n
t
o
m
a
s
,

%
LGG

Placebo
Figura 4. Efecto de L. rhamnosus GG en los sntomas
intestinales causados por antibiticos en nios
(Vanderhoof et al 1999).
Deposiciones
sueltas
Diarrea Dolor abdominal
Se realiz otro estudio en Finlandia con nios a los que
se haba prescrito antibiticos orales para el tratamiento
de infecciones respiratorias agudas (Arvola et al., 1999).
Los nios se distribuyeron aleatoriamente para recibir
una cpsula de placebo (n=58) o una de L. rhamnosus GG
(n=61) dos veces al da (2x10
10
ufc). Los padres mantuvie-
ron una agenda diaria de sntomas en casa y registraron la
frecuencia y consistencia de las deposiciones. En casos
de diarrea, se analizaron muestras de las deposiciones
en busca de adenovirus, rotavirus, calicivirus y astrovirus,
adems de Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobac-
ter, Clostridia difcile, Staphylococcus aureus y levadu-
ras. A las dos semanas de tratamiento antimicrobiano la
incidencia de diarrea era del 5% en el grupo de L. rhamno-
sus GG y del 16% en el grupo de placebo (p=0,05).
18 LGG

| Summatim
vamente). Una valoracin general de la tolerancia del tra-
tamiento mostr una diferencia signicativa a favor del
grupo del L. rhamnosus GG (p=0,04). No hubo diferencia
entre los grupos en cuanto al xito de la erradicacin de
H. pylori (en ambos estudios fue de aproximadamente el
80%), pero el suplemento con L. rhamnosus GG ayud
a mejorar la tolerancia a los antibiticos. Con un diseo
muy similar, Cremoni et al. (2002) tambin demostraron
un efecto benecioso evitando AAD (gura 5).
menor en el grupo de L. rhamnosus GG que en el grupo
de placebo (6% frente a 20%).
Se realiz un estudio aleatorio, doble ciego y con-
trolado por placebo con 267 pacientes adultos hospi-
talizados inicialmente tratados con antibiticos por va
intravenosa u oral por una infeccin supuesta o probada
(celulitis, neumona, infeccin en el tracto urinario y pie-
lonefritis) (Thomas et al.,2001). Los principales grupos
de antibiticos fueron (3-lactamas (cafalosporinas 60%,
penicilina 27%) y uoroquinolonas (39%). Se administra-
ron cpsulas de L. rhamnosus GG (1x10
10
ufc) o de pla-
cebo dos veces al da. La intervencin de L. rhamnosus
GG no tuvo efecto en la incidencia o en la duracin de la
diarrea leve o grave.
Los antibiticos de amplio espectro, especialmente
para pacientes con inmunidad comprometida, pueden
causar acidosis lctica-D grave debido a los lactobacilos
intestinales que producen cido lctico D. Lactobacillus
GG produce cido lctico-L y se ha utilizado con xito
para tratar un caso as (Gavazzi et al., 2001).
Aunque L. rhamnosus GG es sensible a los antibiti-
cos ms comunes, se ha demostrado que sobrevive en
los intestinos durante el tratamiento con antibiticos
en la mayora de los sujetos a prueba. Se puede explicar
la supervivencia de L. rhamnosus GG por las prepara-
ciones antibiticas y bacterianas tomadas en distintos
momentos, y posiblemente por el nivel de antibiticos
ms bajo en el intestino que en la corriente sangunea.
En resumen,
El suplemento con L. rhamnosus GG reduce los efectos secundarios relaciona-
dos con tratamientos antimicrobianos como el dolor abdominal y previene la
diarrea asociada con los antibiticos de un modo clnicamente signicativo. Las
preparaciones de antibiticos y de probiticos deben tomarse a diferentes horas.
15
20
25
30
35
10
5
0
%

d
e

A
A
D

e
n

a
d
u
l
t
o
s
LGG

Placebo
Figura 5. Ecacia de L. rhamnosus GG en la prevencin de
la diarrea asociada con antibiticos (AAD) en adultos.
Armuzzi
et al 2001
Armuzzi
et al 2001
Cremonini
et al 2002
Recientemente, en un ensayo aleatorio, doble ciego y
controlado con placebo, 83 nios infectados por H .pylo-
ri se distribuyeron aleatoriamente para recibir L. rham-
nosus GG o placebo durante una intervencin de 7 das
(Szajewska et al., 2009). De nuevo, no hubo diferencias
en la tasa de erradicacin entre los dos grupos, pero el
riesgo de diarrea relacionada con la terapia pareci ser
LGG

| Summatim 19
Lactobacillus GG disminuye la incidencia
de infecciones respiratorias
Cada vez hay ms evidencias de que los probiticos
pueden brindar proteccin frente a las infecciones res-
piratorias y el resfriado comn. El efecto de L. rhamno-
sus GG para disminuir infecciones respiratorias se ha
analizado en tres estudios sobre nios y en uno sobre
adultos que se entrenaban para una carrera de maratn.
Un estudio se realiz en nios sanos que iban a guar-
deras locales (Hatakka et al., 2001). En conjunto, 513
nios de 18 guarderas de Helsinki, Finlandia, se distri-
buyeron a los grupos de L. rhamnosus GG o de placebo
para consumir leche enriquecida con L. rhamnosus GG
(1-2x10
8
ufc/da) o leche estndar en las comidas de guar-
dera cinco das a la semana durante siete meses. La asig-
nacin aleatoria se hizo por separado a nios con menos
de tres aos y a los que tenan ms de tres aos. No hubo
diferencias estadsticamente signicativas en cuanto a la
edad de los nios en los grupos, pero cuando las edades
se compararon en los grupos de edad (nivel de ao por
ao), el grupo de L. rhamnosus GG contena un mayor n-
mero de nios de ms edad. Por lo tanto tambin se ana-
lizaron los resultados ajustados segn la edad. Aunque el
nmero de das con sntomas de enfermedad notica-
do por los padres no tuvo una signicacin estadsticas
menor en el grupo de L. rhamnosus GG, las ausencias a
causa de enfermedad en las guarderas fue menos fre-
cuente (4,9 frente a 5,8 das/ nio, p=0,03; ajustados se-
gn la edad p=0,09) (gura 6). Asimismo, los nios del
grupo de L. rhamnosus GG estuvieron una semana ms
sin sntomas respiratorios desde el inicio del estudio (4
frente a 5 semanas, p=0,03). A pesar de que no hubo
diferencias en los sntomas respiratorios comunicados
por los padres, los nios del grupo de L. rhamnosus GG
tuvieron menos infecciones respiratorias con complica-
ciones (por ejemplo, otitis media) segn diagnosticaron
los mdicos (diferencia relativa entre los grupos -17%) y
necesitaron menos antibiticos para tratar infecciones
del tracto respiratorio (reduccin relativa -19%).
%

d
e

n
i

o
s
4
8
10
6
2
0
Todas las
infecciones
juntas
Otitis media
aguda
Todos los
tratamientos
con antibiticos
Leche Lactobacillus GG

Leche
Figura 6. Efecto de la leche con L. rhamnosus GG en
infecciones, otitis media aguda y tratamientos con
antibiticos en nios de guardera (Hatakka et al., 2001).
En otro estudio aleatorio, doble ciego y controlado
por placebo en una guardera de Croacia, los nios que
recibieron 100 ml de producto de leche fermentada con
L. rhamnosus GG (10
9
ufc) (n=139) tuvieron un nme-
ro signicativamente menor de infecciones del tracto
respiratorio en comparacin con el grupo de placebo
(n=142) (43,2% frente a 67,6%, p<0,001) (gura 7) (Hoj-
sak et al., 2009). Los nios que haban recibido place-
bo tuvieron ms infecciones gastrointestinales pero la
diferencia no fue estadsticamente signicativa (22,5%
frente a 14,4%, p= 0,079) y no hubo diferencia en cuanto
a ausencias a la guardera (p=0,069). En un hospital pe-
ditrico, se estudi el efecto de L. rhamnosus GG sobre
la prevencin de infecciones nocosomiales (Hojsak et
al., 2010). En este estudio aleatorio, doble ciego y contro-
lado por placebo, 742 nios fueron asignados aleatoria-
20 LGG

| Summatim
4
8
12
10
6
2
0
Infecciones
respiratorias
Infecciones
gastrointestinales
Leche fermentada Lactobacillus GG

Leche fermentada
Figura 8. Efecto de la leche fermentada con
L. rhamnosus GG en infecciones en nios
hospitalizados (Hojsak et al., 2010).
%

d
e

n
i

o
s
En resumen,
en los nios L. rhamnosus GG parece ser ecaz para disminuir
el nmero de infecciones respiratorias, pero no hay sucientes
datos para extraer conclusiones en adultos.
Los nios que recibieron productos
lcteos con L. rhamnosus GG
tuvieron menos infecciones.
Leche fermentada Lactobacillus GG

Leche fermentada
%

d
e

n
i

o
s
20
40
60
80
0
Infecciones
respiratorias
Infecciones
gastrointestinales
Figura 7. Efecto de la leche fermentada con
L. rhamnosus GG en infecciones en nios
de guardera (Hojsak et al., 2009).
mente para recibir 100 ml de producto de leche fermen-
tada que contena L. rhamnosus GG (10
9
ufc) o el mismo
producto sin bacterias. En el grupo de L. rhamnosus GG
hubo un riesgo signicativamente reducido de infeccio-
nes gastrointestinales (riesgo relativo [RR] 0,4, intervalo
de conanza [IC] 95% 0,250,7, nmero necesario para
el tratamiento [NNT] 15, 95% IC 934) e infecciones del
tracto respiratorio (RR 0,38, 95% IC 0,180,85, NNT 30,
95% IC 16159) en comparacin con el placebo (gura 8).
Se realiz un estudio en adultos sanos (n=119) que
se entrenaban para una carrera de maratn en verano
(Kekkonen et al., 2007). Fueron distribuidos aleatoria-
mente para beber leche con L. rhamnosus GG (4x10
10

ufc/da) o una bebida similar con placebo (sin probiti-
cos) durante su periodo de entrenamiento (3 meses) y 4
semanas despus de la carrera. No hubo ningn efecto
sobre el nmero de das con salud, la duracin o el nme-
ro de infecciones del tracto respiratorio superior o sobre
infecciones gastrointestinales y su duracin durante el
periodo de entrenamiento. No obstante, la duracin de
los sntomas gastrointestinales fue ms corta en el grupo
de L. rhamnosus GG durante las dos semanas posterio-
res a la carrera de maratn (1 frente a 2,3 das, p=0,046).
LGG

| Summatim 21
Lactobacillus GG

mejora la formacin de
anticuerpos durante infecciones vricas
Se ha estudiado el efecto de mejora de L. rhamnosus GG
sobre la produccin de anticuerpos en relacin con las
infecciones naturales en la diarrea inducida por rotavirus
(Kaila et al., 1995; Kaila et al., 1992; Majamaa et al., 1995).
Esos estudios se realizaron con nios procedentes del
hospital debido a diarrea aguda y deshidratacin. Se
distribuyeron aleatoriamente para recibir L. rhamnosus
GG o placebo, despus de una rehidratacin oral. Se su-
ministr L. rhamnosus GG o placebo en forma de leche
fermentada (Kaila et al., 1992) o polvo liolizado (Kaila
et al., 1995; Majamaa et al., 1995) durante su estancia
hospitalaria. Las muestras de sangre se extrajeron en
el ingreso, 8 das despus y tambin a las 3 o 4 sema-
nas de la hospitalizacin. La duracin de la diarrea en el
hospital fue signicativamente ms corta en los grupos
de L. rhamnosus GG (aproximadamente un da) y hubo
un aumento importante en el nmero total de clulas
secretoras de inmunoglobulinas en la fase aguda de la
infeccin en todas las clases Ig de todos estos estudios.
Se observaron niveles ms importantes de linfocitos B
que producan anticuerpos IgA contra el antgeno del ro-
tavirus en la sangre de los nios que recibieron L. rham-
nosus GG que en la de los que recibieron el placebo.
El aumento de clulas productoras de IgA especcas
del antgeno se detect pasadas tres semanas de la in-
feccin pero no en la fase aguda, indicando el periodo
necesario para la maduracin de los linfocitos. En dos
de los estudios, el nivel de respuesta IgA especca de
rotavirus tambin aument en suero (Kaila et al., 1995;
Majamaa et al., 1995). Los resultados indican que la res-
puesta antignica especca es demasiado lenta para
ayudar a recuperarse de la diarrea por rotavirus, pero la
respuesta de inmunoglobulinas no especcas puede
ser un mecanismo importante, tambin para reducir el
riesgo o los sntomas de una enfermedad. Esto se ob-
serv en el estudio de (Szajewska et al., 2001). En este
estudio los nios tenas tantas infecciones por rotavirus
en el grupo de L. rhamnosus GG como en el de placebo,
pero tenan gastroenteritis con menos frecuencia debi-
do a rotavirus en el grupo de L. rhamnosus GG (16,7%
frente a 2,2%, p=0,02). Adems, una mejor respuesta
inmunitaria especca para el antgeno puede mejorar
la proteccin frente a reinfecciones.
Lactobacillus GG

puede aumentar las respuestas

de los anticuerpos a las vacunas
Existen indicaciones de que L. rhamnosus GG puede
aumentar los anticuerpos especcos para las vacunas
despus de las vacunaciones. El primer estudio se rea-
liz en nios, a los que se administr polvo de L. rham-
nosus GG o de placebo durante cinco das junto a una
vacuna oral contra rotavirus (Isolauri et al., 1995). Hubo
un aumento signicativamente ms frecuente en la res-
puesta de clulas secretoras de anticuerpos especcos
contra rotavirus de clase IgM en comparacin con el pla-
cebo (79% frente a 29%, p=0,02) y un nivel ms alto de
clulas secretoras de IgM especcas de la vacuna en el
grupo de L. rhamnosus GG en comparacin con el pla-
cebo (p=0,02). La seroconversin en clase IgA fue ms
frecuente en el grupo de L. rhamnosus GG que en el de
placebo (p=0,05) y se detect una tendencia a un nivel
ms alto de anticuerpos IgA e IgG en suero en las perso-
nas a las que se suministr L. rhamnosus GG en relacin
con la vacuna (p=0,10).
22 LGG

| Summatim
Tambin se mostr una mejor produccin de anti-
cuerpos frente a una vacuna oral en adultos, a los que se
les dio leche fermentada con L. rhamnosus GG o leche
con placebo antes y durante la vacunacin antipoliomie-
ltica (de Vrese et al., 2005). L. rhamnosus GG aument
signicativamente los ttulos de anticuerpos que neutra-
lizan el virus de la polio (serotipo de la polio 1, p=0,048,
serotipo 2, p=0,014, serotipo 3, p=n.s.) y la formacin de
IgA especco del virus de la polio (serotipo de la polio 1,
p=0,36, serotipo 2, p=0,02, serotipo 3, p= 0,076), y tuvo
una tendencia a aumentar la formacin de IgG en sue-
ro (serotipo 1, p=0,083, serotipo 2, p=0,291, serotipo 3,
p=0,211). Los resultados de este estudio mostraron que
los efectos potenciadores de L. rhamnosus GG no se li-
mitan a la formacin de anticuerpos en las infecciones
que se producen solo en el tracto gastrointestinal sino
que pueden inuir en el cuerpo en su conjunto.
El tercer estudio de vacunacin fue realizado con
adultos voluntarios (He et al., 2000). Fueron distribuidos
aleatoriamente para recibir polvo de L. rhamnosus GG o
de placebo durante siete das para potenciar la vacuna
oral de Salmonella typhi. Todos los sujetos respondieron
bien a la vacuna, pero no se observaron diferencias no-
tables en el nmero de clulas secretoras de IgA, IgG e
IgM entre los grupos. Se observ una tendencia en ms
voluntarios a los que se proporcion L. rhamnosus GG
a poner de maniesto un nmero elevado de clulas
secretoras de anticuerpos especcos de la vacuna en
la clase IgA, pero la diferencia no fue estadsticamente
signicativa. No se midi respuesta humoral.
Efecto en la permeabilidad
Los frmacos antiinamatorios no esteroides de uso cr-
nico destruyen la mucosa gastrointestinal, provocando
ulceracin. Se ha estudiado el efecto protector de las be-
bidas de leche fermentada en alteraciones inducidas por
indometacina de la permeabilidad de las mucosas. Las
bebidas de leche fermentada contenan cepas vivas o in-
activadas por el calor de L. rhamnosus GG, L. helveticus
y L. acidophilus (>10
7
ufc/g cada una) (Gotteland et al.,
2001). Se llevaron a cabo cuatro pruebas de permeabi-
lidad gastrointestinal en orden aleatorio en 16 adultos
sanos: 1) basal, 2) despus de la indometacina, 3) des-
pus de la indometacina cuando la bebida de leche fer-
mentada con bacterias vivas se consumi durante cinco
das, 4) despus de que la indometacina con la bebida de
leche fermentada con bacterias desactivadas por calor
se consumi durante cinco das. La permeabilidad gs-
trica se midi por la excrecin urinaria de sacarosa y la
permeabilidad intestinal por la excrecin de lactulosa/
manitol. La indometacina aument considerablemente
la permeabilidad gstrica e intestinal. La leche fermenta-
da con L. rhamnosus GG vivos redujo signicativamente
la permeabilidad gstrica anormal pero no la permeabili-
dad intestinal inducida por indometacina. La bebida con
bacterias inactivadas por calor no tuvo efecto.
En nios de 3 a 5 aos de Malawi (n=164), se estudi el
efecto de L. rhamnosus GG en la funcin y la permeabili-
dad intestinal (Galpin et al., 2005). L. rhamnosus GG no
tuvo efecto sobre la funcin o la integridad intestinal me-
dida por la excrecin urinaria de sacarosa y la excrecin
de lactulosa/ manitol. Tambin en nios con el sndrome
del intestino corto (n=21), L. rhamnosus GG no tuvo nin-
gn efecto en la permeabilidad medida por la prueba de
lactulosa/manitol (Sentongo et al., 2008). No obstante,
L. rhamnosus GG puede aumentar
los anticuerpos especcos de la
vacuna tras la vacunacin.
LGG

| Summatim 23
en un estudio piloto abierto con nios que tenan la en-
fermedad de Crohn (n=4), el consumo diario de L. rham-
nosus GG durante seis meses redujo signicativamente
la permeabilidad intestinal (Gupta et al., 2000).
Modulacin de otros marcadores
de la funcin inmunitaria
En biopsias de la mucosa duodenal en adultos, L. rham-
nosus GG afect principalmente a genes implicados en
respuesta inmunitaria e inamacin (FTC-R GG, miem-
bros de la familia con FNT, citoquinas, xido ntrico sinta-
sa 1, alfa defensina 1), apoptosis, crecimiento y diferencia-
cin celular (ciclinas, caspasas, oncogenes), sealizacin
celular (molculas de adhesin intercelular [ICAM] e in-
tegrinas), adhesin celular (cadherinas), trascripcin y
transduccin de seales que indican que L. rhamnosus
GG es capaz de modular las respuestas inmunitarias de
las mucosas en la mucosa intestinal (Di Caro et al., 2005).
La administracin de L. rhamnosus GG tambin ha pro-
vocado cambios sistmicos en la funcin inmunitaria.
En adultos sanos, L. rhamnosus GG pareca tener efec-
tos antiinamatorios que se reejaban como una dismi-
nucin en mediadores inamatorios como CRP sensible,
citoquinas inamatorias y mediadores inamatorios de-
rivados de lpidos, es decir, lisofosfatidilcolinas y esngo-
mielinas (Kekkonen et al., 2008b, Kekkonen et al., 2008c).
Adems, en otro estudio con adultos sanos, L. rhamnosus
GG ha disminuido la produccin de citoquinas proina-
matorias y ha aumentado la produccin ex vivo de cito-
quinas por PBMC (Schultz et al., 2003) as como en pa-
cientes con la enfermedad de Crohn (Braat et al., 2004).
En una intervencin humana, L. rhamnosus GG mejor
de forma signicativa la formacin de los receptores fa-
gocticos CR1, CR3, FcgRIII y FcgR en clulas sanguneas
neutrlas en adultos sanos pero suprimi la respuesta
de los adultos hipersensibles durante una exposicin a
la leche (Pelto et al., 1998). Se concluy que las bacterias
probiticas parecen modular la respuesta inmunitaria no
especca de forma distinta en sujetos sanos y en sujetos
hipersensibles: por inmunoestimulacin en sanos y por
subrregulacin en hipersensibles (Pelto et al., 1998).
En los nios alrgicos, L. rhamnosus GG parece mo-
dular la respuesta inmunitaria de modo diferente. En los
nios propensos a la alergia, se ha propuesto la induc-
cin de la respuesta inmunitaria de tipo Th1 y la ina-
macin de bajo nivel medida por CRP sensible en suero
por L. rhamnosus GG como mecanismo de accin para
la prevencin de enfermedades atpicas (Marschan et
al., 2008; Viljanen et al., 2005b). Adems, en los nios
alrgicos L. rhamnosus GG puede aliviar la inamacin
intestinal y aumentar la IgA fecal (Viljanen et al., 2005a).
En resumen,
L. rhamnosus GG es capaz de mejorar la produccin de anticuerpos y de aumentar
los anticuerpos especcos de vacunas tras la vacunacin. L. rhamnosus GG tambin
puede normalizar la permeabilidad intestinal, pero deben realizarse ms estudios
para conrmar los resultados. L. rhamnosus GG modula las respuestas inmunitarias
de las mucosas en la mucosa intestinal y por lo tanto provoca cambios sistmicos en
la funcin inmunitaria como la disminucin en los mediadores inamatorios.
24 LGG

| Summatim
2.2 Otras reas
Alergia
La prevalencia de enfermedades atpicas ha aumen-
tado en los pases occidentales y actualmente esas
condiciones comprenden la enfermedad crnica ms
comn en la infancia. Los factores que contribuyen a
las enfermedades atpicas son funciones anmalas
de barrera del epitelio cutneo, la mucosa intestinal y la
desregulacin de la respuesta inmunitaria a antgenos
medioambientales (Isolauri et al., 2008). En aos recien-
tes, los probiticos se han investigado con el objetivo de
contrarrestar la disfuncin inmunolgica y de la barrera
mucosa intestinal asociada a la alergia.
Un estudio aleatorio, controlado por placebo, en
nios que tenan un eczema atpico con alergia a la le-
che, mostr que la intensidad y extensin del exantema
y los sntomas subjetivos disminuan signicativamen-
te ms rpido cuando su dieta de eliminacin de leche
contena L. rhamnosus GG (Majamaa e Isolauri, 1997).
La inamacin intestinal se midi usando el contenido
de citoquinas de sus deposiciones. Se descubri que el
nivel FNT caa ms rpidamente en el grupo de L. rham-
nosus GG en comparacin con el de placebo, lo que in-
dicaba una recuperacin ms rpida de la inamacin
En otro estudio clnico, se suministr L. rhamnosus GG
a nios que manifestaron eczema atpico durante la
lactancia materna exclusiva y no estuvieron expuestos
a ninguna comida infantil o frmula sustitutiva (Isolauri
et al., 2000). Se destetaron con una frmula con pro-
tenas sricas ampliamente hidrolizada con suplemen-
to probitico (L. rhamnosus GG o bidobacterium) o la
misma frmula sin probiticos. Despus de dos meses,
el eczema atpico mejor de forma signicativa en los
grupos probiticos en comparacin con los de placebo.
Adicionalmente, la protena inamatoria eosinoflica X
en orina disminuy y el FTC- antiinamatorio en suero
aument, indicando de nuevo una rpida recuperacin
de la inamacin. Sin embargo, en otros estudios con
bebs que sufran dermatitis atpica, L. rhamnosus GG
no tuvo efectos en la calicacin de la gravedad de la
dermatitis atpica (Brouwer et al., 2006; Folster-Holst
et al., 2006; Gruber et al., 2007).
Para estudiar ms a fondo si las bacterias probiticas
reducen los sntomas del sndrome de eczema/dermati-
tis atpica (AEDS) en bebs alrgicos a alimentos y sobre
si hay diferencias o no en las preparaciones probiticas,
se llev a cabo un estudio de seguimiento con 230 be-
bs (Viljanen et al., 2005c). Los nios se distribuyeron
aleatoriamente en doble ciego para recibir L. rhamnosus
GG, una mezcla de cuatro cepas probiticas (L. rham-
nosus GG, L. rhamnosus LC705, Bidobacterium breve
99 y Propionibacterium shermanii ssp. freudenreichii JS),
o un placebo durante 4 semanas. En el grupo entero, la
calicacin de gravedad media de la dermatitis atpica
(SCORAD) (a una referencia basal de 32,5) disminuy el
65% pero sin diferencias inmediatas entre los grupos de
tratamiento o a las 4 semanas despus del tratamiento.
De modo similar, no se observaron diferencias en el tra-
tamiento en nios con CMA. No obstante, en bebs sen-
sibles a IgE el grupo de L. rhamnosus GG mostr una ma-
yor reduccin en SCORAD que el grupo de placebo, -26,1
frente a -19,8 (p=0,036). Se concluy que el tratamiento
con L. rhamnosus GG puede aliviar los sntomas de AEDS
en bebs sensibles a IgE pero no en bebs no sensibles.
En el mismo estudio, se mostr que tras el tratamiento
los niveles de IgA fecales tendan a ser ms altos en los
grupos probiticos que en el grupo de placebo (L. rham-
nosus GG frente a placebo, p=0,064; MEZCLA frente a
LGG

| Summatim 25
placebo, p=0,064), y la antitripsina fecal disminuy en el
grupo de L. rhamnosus GG pero no en otros grupos de
tratamiento, lo que indicaba que L. rhamnosus GG puede
aliviar la inamacin intestinal en bebs con AEDS y CMA
(Viljanen et al., 2005a). Los probiticos tambin modula-
ron las respuestas inmunitarias sistmicas de modo dife-
rente, puesto que L. rhamnosus GG subi la produccin
de IFN-y de PBMC en nios con CMA y dermatitis asocia-
da a IgE, proporcionando as seales inmunomodulado-
ras Th1 bencas, mientras que la MEZCLA aument la
secrecin de IL-4 (Pohjavuori et al., 2004). En bebs con
AEDS asociada a IgE, el tratamiento con L. rhamnosus
GG indujo niveles de protena C reactiva ms altos que
en el grupo de placebo (p=0,021) (Viljanen et al., 2005b).
De un modo concomitante, los niveles de IL-6 aumen-
taron despus del tratamiento con L. rhamnosus GG
(p=0,023), pero no con MEZCLA o placebo. Sin embar-
go, el uso de MEZCLA indujo un aumento en los niveles
plasmticos de IL-10 (p=0,016) (Viljanen et al., 2005b).
Se lleg a la conclusin de que los probiticos inducan
inamacin de bajo nivel detectable sistmicamente, lo
que podra explicar los efectos clnicos de los probiticos
en AEDS y CMA (Viljanen et al., 2005b). En anlisis poste-
riores se demostr que los bebs que reciban bacterias
probiticas tenan mayores niveles plasmticos de PCR
(p=0,008), IgA total (p=0,016), IgE total (p=0,047) e IL-
10 (p=0,002) que los bebs del grupo de placebo (Mars-
chan et al., 2008). El aumento del nivel de PCR en plasma
a los 6 meses de edad se asoci a un menor riesgo de
eczema [cociente de posibilidades (OR) 0,41 [intervalo
de conanza 95% (IC) 0,17-0,99], p=0,046], as como una
reduccin del riesgo de enfermedad alrgica [OR 0,38
(95% IC 0,16-0,87), p=0,023] a la edad de 2 aos cuando
se ajust con uso de probiticos. La asociacin de PCR
a un menor riesgo de eczema a los 2 aos de edad en
nios predispuestos a la alergia apoya la visin de que
la inamacin leve crnica ofrece proteccin contra el
eczema, destacando el papel de la exposicin crnica
microbiana como modulador inmunitario que protege
frente a la alergia (Marschan et al., 2008).
Para evaluar si el desarrollo de enfermedades alrgi-
cas puede evitarse en la primera infancia modulando la
microora intestinal con bacterias probiticas, se selec-
cion un grupo de familias con alto riesgo de alergia y se
distribuy aleatoriamente a 159 madres para recibir dos
cpsulas de L. rhamnosus GG (10
10
ufc) o de placebo dia-
riamente durante 2-4 semanas antes de la fecha espera-
da del nacimiento (Kalliomaki et al., 2001). Despus del
nacimiento, la madre que daba de mamar o el beb con-
sumieron las bacterias durante seis meses. Los bebs
fueron clnicamente examinados con dos aos y la pre-
valencia de eczema atpico fue del 23% en el grupo de L.
rhamnosus GG y del 46% en el grupo de placebo (Kallio-
maki et al., 2001). Este resultado tambin fue conrma-
do en el cuarto y sptimo ao de seguimiento (gura 9)
(Kalliomaki et al., 2003; Kalliomaki et al., 2007). En el se-
guimiento del sptimo ao de acuerdo con la regresin
de Cox, el riesgo de eczema se redujo signicativamente
%

o
f

c
h
i
l
d
r
e
n
30
40
70
60
10
20
0
2-year-old 4-year-old 7-year-old
Lactobacillus GG

Placebo
Figura 9. La proporcin de nios de 2, 4 y 7 aos con
eczema atpico (%) en un estudio de seguimiento con
L. rhamnosus GG (Kalliomki et al., 2001, 2003 y 2007).
26 LGG

| Summatim
en el grupo de L. rhamnosus GG en comparacin con el
grupo de placebo (cociente de posibilidades, 0,58; 95%
IC, 0,35-0,94; p=0,027) (Kalliomaki et al., 2007). En el se-
guimiento de dos aos se demostr que la intervencin
de L. rhamnosus GG no tuvo efectos signicativos en la
composicin o la cantidad de la ora intestinal (Rinne et
al., 2006). No obstante, qued claro que las clulas se-
cretoras de inmunoglobulinas eran ms abundantes en
los nios cuyas madres recibieron L. rhamnosus GG y los
nmeros se correlacionaron con sCD14 en el calostro,
lo que sugiere que los probiticos durante la lactancia
materna pueden inuir positivamente en la inmunidad
intestinal (Rinne et al., 2005). Adems, L. rhamnosus GG
aument signicativamente el nivel de FTC-2 antiina-
matorio en la leche materna en comparacin con el gru-
po de placebo (Rautava et al., 2002). En el seguimiento
de cuatro aos, tambin se lleg a la conclusin de que
la administracin perinatal de probiticos era segura
puesto que no inua en el nivel del peso y la estatura de
los nios (Laitinen et al., 2005). A diferencia de los resul-
tados del estudio de Kalliomki et al., en una situacin
clnica similar, donde madres e hijos tenan un alto riesgo
de enfermedad atpica, el suplemento de L. rhamnosus
GG (109 ufc) no tuvo efecto en la prevalencia de derma-
titis atpica a los 2 aos de edad en comparacin con el
placebo (28% frente a 27,3%) (Kopp et al., 2008).
La intervencin con probiticos en el tratamiento
de alergia a la comida de nios pequeos ha mostrado
algunos resultados prometedores y se estudi un efec-
to similar en adolescentes y adultos jvenes que eran
alrgicos al polen de abedul y a la manzana (Helin et al.,
2002). Se llev a cabo un ensayo oral con manzana, al
principio, durante y al nal de la temporada de polen de
abedul. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente
para recibir L. rhamnosus GG o un placebo 2,5 meses
antes de la estacin del polen, 1 mes durante la estacin
del polen y 2 meses despus de la estacin. L. rhamno-
sus GG no alivi los sntomas ni redujo la medicacin
durante o despus de los 2 meses posteriores (Helin et
al., 2002). No obstante, despus de 5,5 meses, los nive-
les de IgA especcas anti-rBet v1 y anti-rMal d1 haban
aumentado desde el punto de referencia en el grupo de
L. rhamnosus GG en comparacin con el del placebo
(p=0,02). Los niveles sricos de IgE especcas anti-rBet
v1 no se diferenciaron entre los grupos. En el grupo de L.
rhamnosus GG, los niveles de IgE especcas anti-rBet v1
se correlacionaron positivamente con las IgA (p=0,04) e
IgG (p=0,003) totales estimuladas en la saliva. En el gru-
po de placebo, los niveles de IgE especcas anti-rBet
v1 se correlacionaron negativamente con los niveles de
IgA anti-rBet v1 y anti-rMal d1 (p=0,009 para ambas) y
de IgG (p=0,02 y p=0,03, respectivamente) estimuladas.
Se lleg a la conclusin de que L. rhamnosus GG mostr
efectos inmunoestimulantes en la mucosa bucal, es de-
cir, el aumento de los niveles de IgA alrgeno-especcas
en saliva (Piirainen et al., 2008).
L. rhamnosus GG reduce
signicativamente el riesgo
de eczema atpico.
LGG

| Summatim 27
Enfermedades inamatorias del intestino
Hay varias enfermedades intestinales crnicas sin etio-
loga conocida, como la enfermedad de Crohn, la coli-
tis ulcerosa y la pouchitis. Se conocen conjuntamente
como enfermedades inamatorias del intestino (IBD)
que tienen caractersticas muy distintas pero tambin
comparten similitudes con respecto a los mecanismos
patolgicos y al curso clnico (Strober et al., 2007). Ade-
ms del trasfondo gentico y la naturaleza autoinmuni-
taria de la enfermedad, el papel de la ora intestinal en
el inicio y la progresin de esas enfermedades tambin
es objeto de especulacin (Sartor 2008). Se cree que
las enfermedades inflamatorias del intestinos estn
causadas por una respuesta inmunitaria agresiva a las
bacterias luminales y se caracterizan por un patrn de
citoquinas de tipo Th-1.
Los efectos de L. rhamnosus GG se han estudiado
en cuatro ensayos separados en pacientes con la en-
fermedad de Crohn (Gubta et al., 2003, Prantera et al.,
2002, Schultz et al., 2004, Bousvaros et al., 2005). En
trminos globales, L. rhamnosus GG parece ser inecaz
para mantener o prolongar la remisin o para evitar la
recurrencia despus de la remisin inducida quirrgica-
mente. Los nicos resultados positivos se han obtenido
con nios con la enfermedad de Crohn de leve a mode-
radamente activa. Los resultados de este estudio piloto
de etiqueta abierta mostraron una mejora importante
en la actividad clnica y un aumento en la permeabilidad
intestinal (Gubta et al., 2003).
L. rhamnosus GG ha demostrado un efecto prelimi-
nar positivo en el mantenimiento de la remisin de pou-
chitis (Gosselink et al., 2004). Tambin los resultados de
un estudio piloto de etiqueta abierta sobre el tratamien-
to de pouchitis refractaria con cpsulas de L. rhamno-
sus GG y fructooligosacridos comunican un efecto be-
necioso en la pouchitis como terapia complementaria
a los antibiticos (Friedman et al., 2002). Respecto a la
induccin de la remisin en la pouchitis, L. rhamnosus
GG fue inecaz en una intervencin de tres meses (Kuis-
ma et al., 2003).
En un estudio abierto, 187 sujetos con colitis ulcerosa
inactiva fueron distribuidos aleatoriamente para recibir
L. rhamnosus GG durante un ao. L. rhamnosus GG de-
mostr la misma ecacia que la mesalazina en el mante-
nimiento de la remisin de pacientes con colitis ulcerosa
(Zocco et al., 2006).
En resumen,
L. rhamnosus GG puede aliviar los sntomas del eczema atpico y
aliviar tambin la inamacin intestinal. L. rhamnosus GG tambin
puede reducir el riesgo de enfermedades atpicas, puesto que en un
estudio de seguimiento durante siete aos, los nios que recibieron L.
rhamnosus GG tuvieron menos eczema atpico.
28 LGG

| Summatim
Malestar gastrointestinal
Hay tres estudios sobre el tratamiento de sntomas
gastrointestinales, como el sndrome del intestino irri-
table (IBS), con L. rhamnosus GG. El primer estudio pi-
loto se realiz con tabletas con recubrimiento entrico
(O'Sullivan y O'Morain, 2000).
Los sntomas se registraron en agendas diarias y con
cuestionarios peridicos. La ingesta de L. rhamnosus
GG no tuvo efectos signicativos sobre los sntomas.
El grupo del estudio consista en pacientes cuyo prin-
cipal sntoma era la hinchazn. No obstante, se obser-
v que haba una tendencia a la reduccin en el nmero
de deposiciones intestinales no formadas con el trata-
miento con L. rhamnosus GG en pacientes con diarrea
(OSullivan y OMorain 2000).
Por el contrario, en un ensayo aleatorio, doble ciego
y controlado con 104 nios que cumplan con los crite-
rios de Roma II para sndrome del intestino irritable (IBS),
dolor abdominal funcional o dispepsia funcional se su-
ministr L. rhamnosus GG o un placebo. Al nal de la
intervencin, la frecuencia de dolor abdominal se alivi
signicativamente en el grupo de L. rhamnosus GG en
comparacin con el grupo de placebo (Gawronska et al.,
2007). No obstante, en otro estudio sobre nios con IBS
(64 participantes), L. rhamnosus GG no tuvo efecto para
aliviar el dolor abdominal pero pareci bajar la incidencia
de la distensin abdominal percibida (Bausserman et al.,
2005). El xito del tratamiento se produjo en el 25% del
grupo de L. rhamnosus GG en comparacin con el 9,6%
del grupo de placebo (p=0,03).
Para concluir,
L. rhamnosus GG puede aliviar algunos tipos de sntomas de IBS, pero
se necesitan ms estudios para conrmar y especicar los efectos.
Para concluir,
L. rhamnosus GG ha mostrado resultados preliminares prometedores
en el mantenimiento de la remisin de la colitis ulcerosa, pero se
necesitan ms estudios clnicos para claricar los resultados.
LGG

| Summatim 29
En conclusin,
L. rhamnosus GG ha demostrado potencial para
reducir el riesgo de caries dental.
Salud bucal
Los lactobacilos son bacterias comunes en la cavidad
bucal pero generalmente se consideran potencialmente
cariognicos, creciendo junto a Streptococcus mutans.
No obstante, estudios in vitro han mostrado que L.
rhamnosus GG fermenta sacarosa y lactosa lentamente
o no las fermenta (Saxelin, 1997) y suprime el crecimien-
to de los estreptococos del grupo de Streptococcus
mutans, que son las bacterias indicadoras de caries den-
tal (Meurman et al., 1995). Durante la pasada dcada,
esos descubrimientos in vitro han llevado a la realizacin
de varios estudios clnicos sobre el efecto de L. rham-
nosus GG en la salud bucal, incluyendo estudios sobre
los factores de riesgo de la caries dental, prevalencia de
Candida bucal e hiposalivacin.
Se estudi el efecto a largo plazo de L. rhamnosus
GG sobre el riesgo de caries en nios en un estudio alea-
torio controlado por placebo en 18 guarderas de Finlan-
dia (Nse et al., 2001). Cinco das a la semana durante
siete meses, los nios recibieron leche pasterizada que
contena L. rhamnosus GG (5-10x10
5
ufc/ml) o leche es-
tndar como un placebo con todas las comidas consu-
midas en las guarderas. Se registr la salud bucal de los
nios en el momento basal y al nal de la intervencin de
7 meses. El riesgo de caries dental se evalu en funcin
de dientes deteriorados, perdidos o empastados (dmft),
caries inicial y recuentos de Streptococcus mutans en
muestras de saliva-placa dental. Los resultados mostra-
ron un menor riesgo de caries dental en el grupo de L.
rhamnosus GG, y el riesgo de caries dental fue un 44%
(OR=0,56, p=0,01) ms bajo en el grupo de L. rhamnosus
GG comparado con el grupo de placebo.
Artritis reumatoide
La terapia probitica en pacientes con artritis reumatoi-
de es una interesante rea de investigacin, en la que L.
rhamnosus GG ha mostrado resultados preliminares po-
sitivos. Hace 10 aos, Malin et al. (1996, 1997) demostraron
que en nios con artritis crnica, el consumo a corto pla-
zo (10 das) de L. rhamnosus GG puede normalizar la alta
actividad de la enzima ureasa en deposiciones, que indica
un desequilibrio en la ora intestinal. Inicialmente, esos
resultados sugerieron que L. rhamnosus GG podra tener
un efecto benecioso en el tratamiento de los pacientes
con artritis crnica. Ms recientemente, se estudiaron los
efectos a largo plazo de L. rhamnosus GG en pacientes
con artritis reumatoide en un estudio aleatorio, doble cie-
go y controlado por placebo (Hatakka et al., 2003). Al nal
del estudio de un ao, se mostr una tendencia a reducir
el nmero de articulaciones inamadas e hipersensibles
30 LGG

| Summatim
En resumen,
los estudios preliminares sobre el tratamiento de brosis qusticas
con L. rhamnosus GG son positivos pero se necesitan estudios
clnicos ms amplios para poder extraer alguna conclusin denitiva.
Fibrosis qustica
No hay muchos estudios sobre el tratamiento de brosis
qusticas con probiticos. L. rhamnosus GG ha mostra-
do efectos preliminares positivos en tres ensayos cl-
nicos. En un estudio piloto, Bruzesse et al. (2004) des-
cubrieron que L. rhamnosus GG aliviaba la inamacin
intestinal en nios con brosis qustica: en lo especco,
la concentracin de calprotectina y xido ntrico dismi-
nuy tras cuatro semanas de administracin en compa-
racin con el grupo de control. Otro estudio preliminar
del mismo grupo italiano descubri que tomar bacterias
L. rhamnosus GG diariamente durante seis meses redu-
ca signicativamente el nmero de infecciones pulmo-
nares e ingresos hospitalarios (Bruzezze et al., 2007).
Este estudio fue aleatorio, controlado por placebo y
cruzado con nios de una media de edad de 13,2 aos.
Los resultados de este estudio sugieren que L. rhamno-
sus GG puede retrasar la insuciencia respiratoria y que
existe una relacin entre la inamacin intestinal y la pul-
monar. Recientemente Pina et al. (2008) presentaron en
un estudio piloto la mejora de las funciones intestinales
por la administracin de L. rhamnosus GG dos veces al
da durante dos semanas. En trece de veinte pacientes
con brosis qustica (81,3%) haba mejorado la aparien-
cia de las deposiciones y el bienestar intestinal.
Para concluir,
L. rhamnosus GG ha mostrado resultados preliminares prometedores
en el tratamiento de la artritis reumatoide, pero se necesitan ms
estudios clnicos para conrmar esos hallazgos.
en el grupo de L. rhamnosus GG en comparacin con el
grupo de placebo. La actividad artrtica tendi a disminuir
ms en el grupo de L. rhamnosus GG comparado con el
de placebo, y los pacientes del grupo de L. rhamnosus GG
tambin necesitaron menos medicacin para la artritis
reumatoide Debido al nmero limitado de pacientes, los
resultados no fueron estadsticamente signicativos pero
la tendencia a un impacto benecioso fue clara.
LGG

| Summatim 31
La presencia de la estructura pilosa
en L. rhamnosus GG puede ser
esencial para la adhesin a la mucosa
intestinal humana y tambin puede
brindar explicaciones de los efectos
inmunoestimuladores.
2.3 Mecanismos detrs
de los efectos
Estudios in vitro y experimentales explican los meca-
nismos de accin y apoyan el conocimiento de cmo
puede L. rhamnosus GG modular la respuesta inmu-
nitaria y reducir as las infecciones gastrointestinales y
respiratorios (gura 10). Los estudios demuestran que
la administracin de L. rhamnosus GG en experimentos
con animales reduca el crecimiento de patgenos pro-
blemticos en el tracto intestinal, reduca la transloca-
cin de bacterias intestinales a tejidos y rganos inter-
nos, y mejoraba la respuesta inmunitaria de los animales
(Hudault et al., 1997; Lee et al., 2000; Naaber et al., 1998;
Sherman et al., 2004; Wagner et al., 2000; Wagner et al.,
1997a). La mejor respuesta inmunitaria explica parcial-
mente la mejora/ normalizacin de la barrera mucosa
que se ha mostrado que reduce la translocacin bac-
teriana a los tejidos (Kirjavainen et al., 1999; Negretti
et al., 1997; Wagner et al., 2000; Wagner et al., 1997b).
Un mecanismo potencial para reducir la translocacin
bacteriana de L. rhamnosus GG es que normaliza una
barrera mucosa deteriorada. Tanto el rotavirus como la
leche de vaca aumentaban la absorcin de protena in-
tacta a travs de la mucosa del intestino delgado, pero
la administracin concomitante de L. rhamnosus GG
contrarrestaba la alteracin en la permeabilidad (Isolauri
et al., 1993a; Isolauri et al., 1993b). Adems, el nmero
de clulas secretoras de anticuerpos aument (Isolau-
ri et al., 1993a; Isolauri et al., 1993b). Estudios in vitro y
experimentales tambin indican que L. rhamnosus GG
es capaz de secretar protenas especcas que inuyen
sobre la integridad de las clulas de la mucosa as como
en su tasa de apoptosis-proliferacin (Mack et al., 2003;
Mack et al., 1999; Seth et al., 2008; Tao et al., 2006; Yan
et al., 2007). La administracin de L. rhamnosus GG en
ratas mono asociadas mostr una mayor produccin de
clulas epiteliales en el intestino delgado y el intestino
grueso segn se midi por el ndice mittico, el nmero
de cripta, la profundidad de las criptas y la altura de la
vellosidad intestinal, y el nmero de clulas epiteliales en
la vellosidad (Banasaz et al., 2002). Aunque se demos-
tr que L. rhamnosus GG se une a las clulas epiteliales
intestinales de ratones monoasociados, la incapacidad
de la cepa para degradar la mucosa intestinal tambin
se demostr, lo que es un aspecto de seguridad impor-
tante (Ruseler-van Embden et al., 1995).
En leucocitos humanos primarios, L. rhamnosus
GG ha inducido la expresin y produccin de las cito-
quinas proinamatorias de tipo Th-1 TNF-, IL-1, IL-6 e
IL-18 en clulas mononucleares sanguneas perifricas,
pero no de la citoquina de tipo Th-2 IL-4 y relativamente
poco de la IL-10 (Kekkonen et al., 2008a; Miettinen et al.,
1998; Miettinen et al., 1996). L. rhamnosus GG tambin
ha activado el factor de transcripcin N F-kB, que es el
activador central de respuesta inmunitaria innata, y los
receptores tipo Toll TLR1 y TLR2, que intervienen como
mediadores en el reconocimiento bacteriano y la sea-
lizacin celular (Miettinen et al., 2000). L. rhamnosus
GG es reconocida por el receptor TLR2 (Miettinen et al.,
2008) y as es capaz de inducir una cascada de eventos
32 LGG

| Summatim
LGG

| Summatim 33
Figura 11. L. rhamnosus GG y estructuras pilosas. Representada
con el amable permiso de Antoni Hendrikxs, Matti Kankainen y
Willem M. de Vos - Universidad de Utrecht, Helsinki Wageningen.
34 LGG

| Summatim
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Figura 10. Elementos clave de la
funcin de barrera intestinal y
mecanismo de accin potencial
de L. rhamnosus GG.
LGG

| Summatim 35
inmunolgicos en las clulas epiteliales del intestino y/o
en clulas que presentan antgenos. L. rhamnosus GG
puede modular respuestas inmunitarias sistmicas a
travs de clulas epiteliales (Lopez et al., 2008; Walla-
ce et al., 2003; Zhang et al., 2005) as como a travs de
clulas presentadoras de antgeno profesionales subya-
centes, como macrfagos y clulas dendrticas (Latvala
et al., 2008; Miettinen et al., 2000; Veckman et al., 2003;
Veckman et al., 2004) y por lo tanto puede ejercer efec-
tos inmunomoduladores sistmicos.
El ADN cromosmico de L. rhamnosus GG demostr
contener una estructura especca fuertemente inmu-
nognica que estimula los linfocitos murinos y humanos
in vitro (Iliev et al., 2005), y en un modelo de ratones su-
primi la produccin de IgE especcas anti-OVA in vivo
(Iliev et al., 2008). Esos resultados indican que no solo L.
rhamnosus GG vivas sino tambin sus componentes es-
tructurales pueden tener efectos inmunomoduladores.
Para explorar la funcin biolgica de L. rhamnosus GG,
su genoma se ha secuenciado como uno de los primeros
probiticos. La secuencia de su genoma de 3,0 Mbp se
ha comparado con un genoma de L. rhamnosus Lc705
de tamao similar (Kankainen et al., 2009). El estudio
revel una observacin no comunicada previamente
de una estructura pilosa, una estructura de protena
polimrica con supercie expuesta protenica, en lac-
tobacilos probiticos (gura 11). Se concluy que la pre-
sencia de la estructura pilosa puede ser esencial para la
adhesin a la mucosa intestinal humana y tambin pue-
de brindar explicaciones sobre los efectos inmunoesti-
muladores para L. rhamnosus GG, puesto que la pilosi-
dad de patgenos gram-positivos ha causado efectos
inmunoestimuladores.
En conclusin,
aunque los estudios experimentales e in vitro no pueden ser directamente
extrapolados a humanos, esos estudios indican que L. rhamnosus GG puede
suprimir el crecimiento intestinal de un patgeno y reducir su translocacin
a la circulacin sangunea y los rganos, mejorar las respuestas inmunitarias
sistmica y local, y estabilizar la barrera mucosa durante una infeccin,
reduciendo as las infecciones y mejorando la recuperacin.
36 LGG

| Summatim
Cuando se discuten los benecios para la salud de los
probiticos, es fundamental tener en consideracin
la dosicacin de la cepa probitica. Hasta hace po-
cos aos, se consideraba generalmente que la matriz
de producto en la que el probitico se consume (por
ejemplo, productos lcteos frente a cpsula) es de gran
importancia al considerar la dosis diaria adecuada del
probitico. En consecuencia, se mantena que todas las
formas de producto nal tenan que probarse en ensa-
yos clnicos. Actualmente, sin embargo, repetir estudios
clnicos con los mismos parmetros de resultados pero
con distintas formas de producto no se considera nece-
sario si se conoce una dosis diaria suciente para el be-
necio en cuestin para la salud y la supervivencia de la
cepa probitica en diferentes matrices alimenticias est
documentada adecuadamente. La recuperacin de la
cepa probitica en muestras fecales tras el consumo del
probitico en varias matrices de producto puede consi-
derarse documentacin adecuada de la supervivencia y
persistencia del probitico en el tracto gastrointestinal,
y adicionalmente la prueba de efectos similares en la sa-
lud del husped.
Una dosis adecuada de L. rhamnosus GG, indepen-
diente de la forma del producto, puede incluirse en una
dieta diaria equilibrada. L. rhamnosus GG puede llegar a
su sitio de destino en el tracto gastrointestinal; es capaz
de sobrevivir a travs del tracto gastrointestinal y adhe-
rirse a la mucosa intestinal y las clulas epiteliales, como
se demostr en muestras de biopsia tomadas durante
y despus del consumo (Alander et al., 1999). Se ha de-
mostrado que L. rhamnosus GG puede recuperarse en
muestras fecales cuando se consume en muchos tipos
de productos, por ejemplo en forma de yogur, queso o
cpsula (Saxelin et al., 2010) as como en tabletas con
recubrimiento entrico o leches fermentadas (Saxelin
et al., 1993).
Adems de la dosicacin de la cepa probitica, es
importante tener en cuenta el propsito de uso, puesto
que hay implicaciones de que la dosis diaria necesaria
depende de la condicin de salud considerada. La do-
sis diaria ms baja de L. rhamnosus GG que demuestra
tener impacto en el fomento de la salud es de 1x10
8
ufc/
da. El impacto en el fomento de la salud de esta dosis
se demostr en un estudio que abordaba infecciones
respiratorias (Hatakka et al., 2001) y caries dental (Nse
et al., 2001) en nios que consuman leche enriquecida
con L. rhamnosus GG y tambin en un estudio que abor-
daba la diarrea persistente en nios que consuman una
solucin de rehidratacin oral (ORS) con L. rhamnosus
La dosis diaria suciente de
L. rhamnosus GG para provocar
efectos en la salud es entre 10
8
y 10
10

ufc/da, en funcin del parmetro
de resultados que se considere.
3. Dosis y matriz
LGG

| Summatim 37
En conclusin,
cuando se discuten los benecios para la salud de L. rhamnosus GG,
es importante tener en cuenta la dosis diaria del probitico y el parmetro
de resultados considerado. La dosis diaria ms baja de L. rhamnosus GG
que demuestra tener impacto en el fomento de la salud en estudios
clnicos es de 1x10
8
ufc/da. A pesar de ello, se necesitan ms estudios
de dosis-respuesta para conrmar la dosis diaria ptima en varias
condiciones de salud que afecten a adultos y nios.
GG en polvo (Basu et al., 2007a). Asimismo, una dosis
relativamente baja de L. rhamnosus GG (6x10
9
ufc/da
en forma de polvo suspendido en leche o frmula) de-
mostr ecacia en diarrea leve sin requerir ingreso hos-
pitalario (Guarino et al., 1997). Sin embargo, dosis dia-
rias similares (1x108 ufc suspendidas en ORS o 1x10
9
ufc
suspendidas en cualquier alimento lquido o semislido,
respectivamente) mostraron ser insucientes en el tra-
tamiento de la diarrea aguda (Basu et al., 2007b; Misra
et al., 2009). Esos hallazgos sugieren que la dosis diaria
suciente depende del parmetro de resultados consi-
derado. Tambin se ha demostrado que una dosis signi-
cativamente ms alta de L. rhamnosus GG (2x10
12
ufc/
da, disueltas en ORS), administrada a nios con diarrea
acuosa aguda, no provoca benecios extra en la salud en
comparacin con la dosis regular de 2x1010 ufc/da, ya
que ambas dosis demostraron ser igualmente efectivas
(Basu et al., 2009).
38 LGG

| Summatim
La seguridad de L. rhamnosus GG
se ha estudiado ms extensamente
que la seguridad de cualquier otra
bacteria probitica.
4. Aspectos de seguridad
La seguridad de L. rhamnosus GG se ha estudiado ms
extensamente que la seguridad de cualquier otra bac-
teria probitica. L. rhamnosus GG (aislada de un huma-
no adulto) tiene un seguro historial de uso en comidas
y se ha utilizado desde 1990. No hay grupos de riesgo
para el probitico L. rhamnosus GG. La seguridad de L.
rhamnosus GG se ha documentado repetidamente en
estudios experimentales y clnicos. L. rhamnosus GG se
ha administrado en numerosos ensayos clnicos en per-
sonas sanas y enfermas de varios grupos de edad (an-
cianos, adultos, nios, bebs y bebs prematuros) sin
ningn efecto adverso (Dani et al., 2002; Salminen et al.,
2004). Amplios estudios epidemiolgicos mostraron
que aumentar rpidamente el consumo de la cepa no
aument la incidencia de aislados de Lactobacillus o L.
rhamnosus en muestras de cultivos de sangre (Salminen
et al., 2002) y no pudieron identicarse grupos de riesgo
de pacientes con inmunidad comprometida (Salminen
et al., 2004). Un reciente documento de directrices de
asociaciones peditricas europeas recomienda el uso
de L. rhamnosus GG en enfermedades diarreicas en ni-
os (Guarino et al. 2008). Adems, un grupo de exper-
tos mdicos europeos concluye en su informe que los
probiticos son seguros y que segn el conocimiento
actual, no hay necesidad de restringir su uso en ningn
grupo de consumidores (Floch et al. 2008).
Lactobacillus rhamnosus ha logrado el estatus de
Qualied Presumption of Safety (QPS) del Comit Cien-
tco de EFSA y de acuerdo con la U.S. Food and Drug
administration (FDA), el uso de L. rhamnosus GG en for-
mulaciones para bebs no implica riesgos (http://www.
cfsan.fda. gov/-rdb/opagras1.html). No se conocen ries-
gos para la salud de L. rhamnosus GG incluso si se con-
sume en exceso.
L. rhamnosus GG es sensible a la mayora de anti-
biticos de uso clnico. L. rhamnosus GG, como todas
las cepas L. rhamnosus, es resistente a la vancomici-
na, aunque los genes de resistencia son distintos a los
genes transferibles (que normalmente se encuentran
en un plsmido) y se encuentran en el cromosoma. L.
rhamnosus GG no porta plsmidos que puedan propa-
gar genes transferibles (Tynkkynen et al., 1998).
LGG

| Summatim 39
En resumen,
la seguridad de L. rhamnosus GG se ha estudiado ms extensamente que la
seguridad de cualquier otra bacteria probitica. L. rhamnosus GG tiene un
seguro historial de uso en comidas y la seguridad de L. rhamnosus GG se ha
documentado repetidamente en estudios experimentales y clnicos.
40 LGG

| Summatim
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