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OFICINA ESPAOLA DE
PATENTES Y MARCAS
ESPAA
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Nmero de publicacin: 2 295 846


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Int. Cl.:
A61K 36/25
(2006.01)
A61P 11/00
(2006.01)
12

TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA T3


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Nmero de solicitud europea: 04724580 .8


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Fecha de presentacin : 31.03.2004


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Nmero de publicacin de la solicitud: 1608388


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Fecha de publicacin de la solicitud: 28.12.2005


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Ttulo: Procedimiento para la produccin de un extracto de hojas de hiedra.


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Prioridad: 02.04.2003 DE 103 15 931


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Fecha de publicacin de la mencin BOPI:


16.04.2008
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Fecha de la publicacin del folleto de la patente:


16.04.2008
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Titular/es: Engelhard Arzneimittel GmbH & Co. KG.


Herzbergstrasse 3
61138 Niederdorfelden, DE
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Inventor/es: Runkel, Frank;


Engelhard, Karl-Michael y
Engelhard, Georg, Maximilian
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Agente: Carpintero Lpez, Francisco


Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, de
la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Ocina Europea
de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo se
considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 del
Convenio sobre concesin de Patentes Europeas).
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Venta de fascculos: Ocina Espaola de Patentes y Marcas. P de la Castellana, 75 28071 Madrid
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DESCRIPCIN
Procedimiento para la produccin de un extracto de hojas de hiedra.
La presente invencin se reere a un procedimiento para la produccin de un extracto de hojas de hiedra usando
un agente de extraccin, presentando el extracto seco -hederina.
Los extractos de hojas de hiedra se utilizan hoy en da con xito sobre todo para el tratamiento de enfermedades
de las vas respiratorias, dado que el extracto muestra efectos espasmolticos, expectorantes y antiobstructivos. Estos
efectos han de atribuirse especialmente a las sustancias contenidas teraputicamente importantes de los extractos de
hojas de hiedra, que pertenecen a la clase de las saponinas triterpnicas. La saponina principal es a este respecto el
hederacsido C bisdesmosdico y la -hederina que se genera a partir del mismo mediante hidrlisis de steres. Como
otra saponina pudo detectarse hederagenina.
Dado que los extractos de hojas de hiedra pueden obtenerse mediante distintos procedimientos, estos extractos
presentan a menudo diferentes grados de ecacia. Por tanto, esto afecta a que la proporcin de las sustancias contenidas
dependa de los procedimientos correspondientes de produccin de extracto.
La solicitante ha comprobado gracias a estudios, que especialmente la -hederina contribuye a la espasmlisis
bronquial. Se comprob que la -hederina inhibe de una manera especca el proceso de internalizacin de los recep-
tores -adrenrgicos. Tras la unin de un ligando a los receptores -adrenrgicos se activa en primer lugar el sistema de
adenilato ciclasa, a travs del que, como reaccin secuencial, por ejemplo, se lleva a relajacin la musculatura lisa del
sistema bronquial. Un exceso del efecto se contrarresta en la clula, entre otros, mediante regulacin por disminucin
de los receptores ubicados en la membrana mediante su internalizacin.
En este contexto poda sealarse que la -hederina no afecta directamente al receptor -adrenrgico, sino que ms
bien inhibe la internalizacin de receptor-ligando en la clula. Si se inhibe la internalizacin del complejo receptor-li-
gando, tiene lugar una activacin continuada del sistema de adenilato ciclasa, forzndose en los bronquios la relajacin
de la musculatura lisa (espasmlisis).
Sin embargo, las sustancias hederacsido-C o hederagenina no podan inhibir el proceso de la internalizacin.
Debido a ello, son especialmente adecuados los extractos con un alto contenido en -hederina para una utilizacin
como medicamento.
Los procedimientos para la produccin de extractos secos de materiales vegetales se describen de mltiples formas
en el campo de la farmacia y especialmente de las preparaciones de medicamentos.
Se conoce un procedimiento para la produccin de extractos secos de materiales vegetales, por ejemplo, del docu-
mento DE 101 12 168 A1. Con el procedimiento ah descrito debe poder ajustarse el contenido en sustancias liplas
e hidrlas. A este respecto se somete el material vegetal al menos a dos extracciones con disolventes de diferente
lipolia y se obtienen a partir de ah los extractos por separado. Los extractos se secan separados unos de otros y se
mezclan en la relacin deseada. De esta manera puede ajustarse el contenido en sustancias liplas e hidrlas. El
procedimiento ser adecuado tambin para la obtencin de extractos secos de hiedra (Hedera helix).
Sin embargo en este procedimiento es desfavorable el hecho de que deban llevarse a cabo dos extracciones separa-
das, hacindose el procedimiento en conjunto muy laborioso.
Adems, del documento DE 30 25 223 A1 se conoce una preparacin farmacutica a base de extractos de hiedra
y un procedimiento para su produccin, con el que, usando acetona y metanol se obtiene un extracto de hiedra con un
contenido en hederasaponina C del 60% o del 90%. Para transformar la hederasaponina C, o el hederacsido C, en -
hederina, y para obtener mediante esto un extracto con slo -hederina, se saponica, en la solicitud mencionada, el
extracto al 90% con hidrxido de sodio o hidrxido de potasio.
Sin embargo, en este procedimiento es desfavorable el gasto elevado, que se origina por las otras etapas que son
necesarias tras la obtencin de hederacsido C, para transformar el hederacsido, o la hederasaponina, en -hederina.
De G. Wulff Neuere Entwicklungen auf dem Saponingebiet, Deutsche Apotheker Zeitung, 108 (N 23), 1968,
pginas 797-808 se conoce que, si se trituran hojas de hiedra frescas y se dejan reposar en agua durante la noche,
posteriormente slo se encuentra -hederina. De ello se hacen responsables enzimas, que se encuentran en las hojas
frescas.
En la industria farmacutica se utilizan en cambio frmacos secos, dado que stos son ms manejables y duraderos.
No han de esperarse actividades enzimticas en frmacos secos de este tipo.
Por tanto, es objetivo de la invencin, proporcionar un procedimiento, con el que, con menos etapas y sin gran
gasto de tiempo, pueda obtenerse un extracto, especialmente un extracto seco, en el que se encuentre-hederina al
menos fuertemente enriquecida.
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Segn el procedimiento mencionado al principio se soluciona el objetivo en el que se basa la invencin porque el
procedimiento presenta las siguientes etapas:
a) triturar una cantidad de hojas de hiedra secas,
b) fermentar mediante la adicin de agua transformando el hederacsido C en -hederina,
c) extraer mediante la adicin del agente de extraccin, y
d) eventualmente, secar el extracto.
De esta manera se soluciona completamente el objetivo en el que se basa la invencin.
Con el procedimiento segn la invencin puede obtenerse en particular un extracto, que, como principio activo
presenta -hederina en forma enriquecida, o que en el transcurso de su produccin puede transformar una gran parte,
o eventualmente, todo el hederacsido C inicialmente presente de las hojas de hiedra en -hederina.
Los inventores han demostrado en experimentos propios que, mediante la etapa de fermentacin de hojas de hiedra
secas, se garantiza una transformacin casi completa de hederacsido C en -hederina. Por tanto, tras la extraccin no
son necesarias otras etapas para seguir transformando las sustancias contenidas obtenidas. Ms bien, puede llevarse a
cabo de manera ms econmica, precisamente mediante la etapa de fermentacin intercalada, el procedimiento total
(tanto en vista a ganar tiempo, como a los materiales que van a utilizarse), lo que representa una gran ventaja frente a
los procedimientos descritos en el estado de la tcnica.
Fermentar signica en la presente invencin la degradacin o la transformacin en otras sustancias de sustancias
contenidas presentes en una sustancia original con la adicin de un medio de fermentacin, por ejemplo lquido, a la
sustancia original, adaptndose eventualmente parmetros determinados, por ejemplo tiempo y temperatura al proceso
de fermentacin.
Los inventores han reconocido que, especialmente el agua es adecuada para la utilizacin en la etapa de fermenta-
cin. Mediante la adicin de agua se impulsa el proceso de transformacin de hederacsido C en -hederina.
Con el procedimiento segn la invencin puede producirse por consiguiente un extracto con un contenido en
-hederina especialmente alto. Es especialmente deseable un extracto con una proporcin alta en -hederina en el
tratamiento de enfermedades de las vas respiratorias, dado que se ha comprobado mediante las investigaciones de la
solicitante que la -hederina es responsable de ello.
Tal como se mencion anteriormente, entre las saponinas contenidas en la hiedra, especialmente la -hederina es
responsable del efecto espasmoltico en los bronquios. Por tanto, la ecacia de este extracto con su alto contenido en -
hederina est considerablemente mejorada con respecto a los extractos en los que todava se encuentra una proporcin
alta en hederacsido C.
Los frmacos secos tienen la ventaja, en la produccin de medicamentos, de que son, con respecto a la durabilidad,
posiblemente mejores para manipular que los medicamentos frescos.
Las plantas medicinales y partes de plantas medicinales secas se denominan en el campo de la tcnica de medica-
mentos segn la denicin como frmacos. El uso de tales plantas medicinales que se encuentran como frmacos
se realiza a este respecto en forma no modicada o bien en forma triturada.
Debe observarse como sorprendente para el experto que, en el caso de hojas de hiedra secas, tal como se utili-
zan en la industria farmacutica, puede conseguirse una transformacin en -hederina slo mediante la adicin de
agua.
En el documento DE 30 25 223 A1 mencionado al principio deban aadirse hidrxidos alcalinos para la saponi-
cacin, para desencadenar un proceso qumico.
Adems se preere que en la etapa a) se realice una trituracin de las hojas de hiedra hasta 5 x 5 mm, y
especialmente hasta 2 x 2 mm.
Es especialmente ventajosa una trituracin de las hojas de hiedra hasta la medida mencionada, para inuir en el
contenido en -hederina del extracto producido segn la invencin. A este respecto se comprob que, con tamao de
partcula creciente en conjunto tena lugar una peor extraccin y fermentacin de las sustancias contenidas.
En el procedimiento segn la invencin, se preere adems que el agente de extraccin sea una mezcla de propor-
ciones de alcohol y de agua.
Se preere especialmente que como alcohol se utilice un alcohol C
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, y especialmente etanol.
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El etanol es un disolvente farmacutico probado, y se utiliza de mltiples formas en el campo de la tcnica de me-
dicamentos como agente de extraccin. Naturalmente, pueden usarse tambin otros alcoholes, por ejemplo propanol,
isopropanol, etc., es decir, todos los alcoholes que puede utilizarse como mezclas de agua/alcohol en la extraccin en
el sentido de la preparacin de medicamentos.
Adems se preere que las proporciones de agua/de alcohol del agente de extraccin presenten una relacin (m/m)
desde 10/90 hasta 90/10, y especialmente una relacin de agua/alcohol de 70/30.
En el contexto de la presente invencin son adecuadas distintas relaciones de alcohol/agua para llevar a cabo con
xito el procedimiento segn la invencin. A este respecto se muestra como especialmente adecuada la utilizacin de
un agente de extraccin con un porcentaje de alcohol del 30%.
Adems se preere que la relacin de las hojas de hiedra con respecto al agente de extraccin ascienda a desde 1:1
hasta 1:50, y especialmente a 1:12.
Mediante la eleccin de las relaciones de cantidades determinadas de las hojas de hiedra que van a tratarse y del
agente de extraccin puede inuirse en la proporcin de -hederina en el extracto en relacin con el procedimiento
segn la invencin. Para la determinacin de las relaciones de cantidades debe considerarse que, por un lado, debe
transformarse eventualmente de manera completa el hederacsido C. Por otro lado debe adaptarse la cantidad de
agente de extraccin que va a utilizarse al procedimiento de modo que, en el caso de una utilizacin de cantidades baja
de manera ptima, se garantice una extraccin ecaz. Para el experto ser evidente que para ello son posibles distintas
relaciones de cantidades para una utilizacin en el procedimiento segn la invencin.
En una forma de realizacin del procedimiento segn la invencin se preere que en la etapa b) se aada una
proporcin de agua del agente de extraccin, y especialmente, que en primer lugar se aada slo la proporcin de agua
de la mitad del agente de extraccin.
En el caso de esta forma de realizacin no se realiza la adicin de la proporcin de alcohol del agente de extraccin,
y eventualmente la adicin de otro agente de extraccin hasta despus de la fermentacin. Es ventajosa la adicin
de proporciones de alcohol del agente de extraccin tras la fermentacin con proporciones de agua en el sentido
de la tcnica de procesos, dado que, por consiguiente, la cantidad de agente de extraccin que va a utilizarse para
distintas mezclas bsicas respectivamente puede utilizarse y calcularse anteriormente de manera exacta y sencilla. Las
proporciones de volmenes individuales del agua y del alcohol pueden entonces respectivamente aadirse separadas
unas de las otras, o complementarias unas a otras en las etapas b) y c).
A este respecto es apropiado especialmente para la fermentacin agregar la proporcin de agua de la mitad de
la cantidad del agente de extraccin, lo que hace al procedimiento todava ms viable. Sin embargo no se descarta
que puedan agregarse tambin otras cantidades de agua para el n de la fermentacin, para inuir en el proceso de
transformacin de hederacsido C en -hederina.
Adems se preere que la etapa b) se lleve a cabo durante un periodo de tiempo desde 1 min. hasta 120 min.,
preferiblemente durante un periodo de tiempo de 60 min.
Mediante la variacin del periodo de tiempo de fermentacin puede regularse adems el contenido en -hederina
del extracto en relacin con el procedimiento segn la invencin.
A este respecto se preere especialmente que la fermentacin se lleve a cabo a una temperatura entre 10C y 40C,
especialmente a 30C.
En otra forma de realizacin del procedimiento segn la invencin se preere que la extraccin en la etapa c) se
lleve a cabo mediante remojo y percolacin.
Ambas medidas son procedimientos habituales en el estado de la tcnica y especialmente en el campo de las
preparaciones de medicamentos a partir de plantas. Con las etapas de remojo y de percolacin puede conseguirse
una extraccin exhaustiva de las hojas de hiedra. Tras la fermentacin con proporciones de agua se agregan por
consiguiente las proporciones de alcohol correspondientes a la preparacin, despus de lo cual se lleva a cabo el
remojo. Para la percolacin se agrega preferiblemente la proporcin restante del agente de extraccin, del que se
utilizaron antes proporciones determinadas en la fermentacin y en las otras etapas de extraccin.
En este caso se preere que el remojo se lleve a cabo durante un periodo de tiempo desde 1 h hasta 30 h, y
especialmente durante un periodo de tiempo de 6 h.
En una variante del procedimiento segn la invencin se preere que el secado en la etapa d) se lleve a cabo
mediante vaporizacin de pelcula delgada y posterior secado por pulverizacin.
Ambos procedimientos son procedimientos de secado habituales, habindose mostrado la vaporizacin de pelcula
delgada en la preparacin de medicamentos como un procedimiento de vaporizacin moderado, as como el secado por
pulverizacin, con el que pueden secarse preparaciones lquidas segn la invencin para que resulten productos nales
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pulverizados, que se caracterizan especialmente porque pueden mezclarse por ejemplo con agua de nuevo fcilmente
para que resulten preparaciones utilizables.
Tambin se preere que el procedimiento segn la invencin para la regulacin del contenido en -hederina y en
hederacsido se utilice en un extracto de hojas de hiedra.
Con el procedimiento segn la invencin es posible adems regular de manera selectiva la proporcin de -hederina
en el extracto. A continuacin puede utilizarse el procedimiento segn la invencin para la transformacin completa
del hederacsido en -hederina en un extracto de hojas de hiedra, o, en cambio, slo para la transformacin parcial
del hederacsido en -hederina.
Por consiguiente es posible, por ejemplo, en primer lugar someter slo una parte determinada del frmaco a la
fermentacin con agua, y tras el transcurso de la fermentacin agregar la proporcin restante del frmaco para la
extraccin. De esta manera pueden producirse extractos secos de manera selectiva, en los que no se transform todo
el hederacsido C en -hederina.
Adems es posible mediante esto regular el contenido en -hederina en el extracto de manera concreta. Esto es
deseable por ejemplo cuando la proporcin de -hederina en el extracto no debe ser tan alta, sino que debe encontrarse
ms bien una proporcin determinada de hederacsido C.
La invencin se reere tambin a un extracto de hojas de hiedra que est producido segn el procedimiento segn
la invencin.
Los extractos con un alto contenido en -hederina son por ejemplo ventajosos en el tratamiento de enfermedades de
las vas respiratorias, dado que con la -hederina presente altamente concentrada se encuentra la sustancia contenida
ms activa de las hojas altamente concentrada.
La invencin se reere adems al uso del extracto producido segn la invencin, especialmente del extracto seco,
para la produccin de un medicamento, y especialmente para la produccin de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades de las vas respiratorias.
La invencin se reere adems a un medicamento que presenta un extracto que est producido segn el procedi-
miento segn la invencin.
A este respecto el medicamento puede encontrarse en forma de cpsulas, comprimidos, grageas, supositorios, pro-
ducto granulado, polvos, disoluciones, cremas, emulsiones, aerosoles, pomadas y aceites. A este respecto se preeren
especialmente las formas de administracin orales. El medicamento puede presentar a este respecto coadyuvantes, que
se usan normalmente en la produccin de medicamentos. Una lista de sustancias adecuadas se encuentra por ejem-
plo en A. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3 Ed., 2000, American Pharmaceutical Association and
pharmaceutical Press.
Otras ventajas resultan de la descripcin y de las guras adjuntas. Muestran
la gura 1a un cromatograma de una muestra que no se someti a ninguna fermentacin, y
la gura 1b un cromatograma de una muestra que se someti a una fermentacin.
Se entiende que las caractersticas mencionadas anteriormente y las que todava han de explicarse a continuacin
no slo pueden usarse en la combinacin expuesta respectivamente, sino tambin en otras combinaciones o en estado
individual, sin apartarse del contexto de la presente invencin.
Ejemplo
El procedimiento de extraccin llevado a cabo hasta ahora en el estado de de la tcnica consiste en un procedimiento
de extraccin de varias etapas, en el que el frmaco seco tras cortar se mezcla directamente con etanol al 30% (m/m).
La relacin de hederacsido C/-hederina del extracto seco corresponde a este respecto aproximadamente a la del
frmaco. Los anlisis de los extractos producidos en los ltimos aos muestran un contenido en hederacsido C desde
aproximadamente el 5% hasta el 20% en extracto total, mientras que la -hederina constituye aproximadamente del
1% al 5% del extracto total. En base a los procedimientos conocidos en el estado de la tcnica debera por tanto
proporcionarse un procedimiento con el que pudiera integrarse la transformacin de hederacsido C en -hederina en
el procedimiento de extraccin. Para ello se llevaron a cabo en primer lugar varios experimentos previos:
1. Trituracin fuerte e intensa de las hojas frescas, todava sin secar, con posterior secado del frmaco
Para estudiar la inuencia del post harvesting processing (tratamiento posterior a la recoleccin) sobre el
frmaco y el extracto posterior se recolectaron cuidadosamente a mano hojas de hiedra frescas. Se recogieron todas las
hojas al mismo tiempo en el mismo sitio y tras su recoleccin se sometieron a diferentes procesos de procedimiento.
A continuacin se analizaron las muestras tal como sigue: se pulveriz en el molino una cantidad de muestra que
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corresponde a aproximadamente 200 mg de frmaco seco y se agit junto con 30 ml de etanol al 45% (v/v) durante 1
h. Tras transferirla a un tubo de cromatografa se percol con etanol nuevo al 45% (v/v) hasta un volumen de 100 ml.
Para la obtencin de muestras diferentes se llevaron a cabo variaciones con respecto al momento de la trituracin y del
secado:
Muestra 1: se cortaron las hojas frescas en trozos con un tamao de 3 x 3 mm y no se secaron hasta despus
de 12 horas de almacenamiento.
Muestra 2: se cortaron las hojas frescas en trozos con un tamao de 3 x 3 mm y a continuacin se secaron
inmediatamente.
Muestra 3: se secaron a 50C las hojas sin cortar tras la recoleccin y no se trituraron hasta poco antes del
proceso de extraccin en trozos con un tamao de aproximadamente 3 x 3 mm.
La siguiente tabla reproduce los ensayos cromatogrcos con respecto al contenido en -hederina y hedera-
csido C:
TABLA 1
Pueden compararse los resultados entre s y no dieren unos de otros de manera signicativa, aunque en el caso
de las hojas cortadas en estado fresco parece reconocerse un ligero desplazamiento de la relacin hederacsido C/-
hederina a favor de la -hederina.
En otros ensayos se llevaron a cabo variaciones con respecto al grado de trituracin de las hojas de hiedra y del
momento de la determinacin del contenido:
Muestra 1: se desmenuzaron namente las hojas frescas y se extrajeron inmediatamente con etanol al 45%
(v/v).
Muestra 2: se desmenuzaron namente las hojas frescas y tras un tiempo de espera de 45 min. se extrajeron
con etanol al 45% (v/v).
Muestra 3: se secaron a 50C las hojas sin cortar tras la recoleccin y se trituraron poco antes del proceso de
extraccin.
En la siguiente tabla 2 estn representados los resultados de los ensayos cromatogrcos con respecto al contenido
en -hederina- y en hederacsido C:
TABLA 2
Tal como se deduce de la tabla, mediante la trituracin intensa se transform casi todo el hederacsico C en -
hederina.
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2. Fermentacin del frmaco seco y triturado antes de la extraccin
Para destruir la integridad de las clulas, se impuls, mediante trituracin fuerte y agregando agua, el proceso de
transformacin de hederacsido C en -hederina. Esto se justica mediante la siguiente prueba:
Se tratan hojas de hiedra secas, enteras con un contenido determinado previamente del 7,94% en hederacsido C y
del 0,59% en -hederina tal como sigue:
Muestra 1: se mezclan 200 mg de las hojas trituradas fuertemente con 20 ml de agua. Tras la evaporacin del
agua a vaco se extrae la preparacin, tal como habitualmente, con etanol al 45% (v/v).
Muestra 2: se trata el frmaco tal como la muestra 1, pero en lugar de agua se usa etanol al 30% (m/m).
Los resultados cromatogrcos estn reproducidos con respecto al contenido en -hederina y en hederacsido C
en la siguiente tabla 3:
TABLA 3
Tal como se deduce de los datos, mediante la adicin de agua al frmaco triturado se convirti el hederacsido C
completamente en -hederina.
La gura 1 muestra el cromatograma obtenido mediante HPLC de la muestra 1 (gura 1b) y de la muestra 2 (gura
1a). En las guras se indica el pico obtenido para la sustancia hederacsido C con HC, el pico obtenido para -
hederina respectivamente con -H. Tal como puede reconocerse mediante la comparacin de los picos en las guras
1a y 1b, se reduce casi completamente la proporcin de hederacsido C a expensas de la -hederina, lo que muestra
que se transform todo el hederacsido C.
Si bien la fermentacin en etanol al 30% (m/m) condujo tambin a una degradacin del hederacsido C, fue sin
embargo en una medida claramente reducida.
En otros ensayos pudo mostrarse que el grado de trituracin del frmaco y la cantidad de agua introducida son
de importancia decisiva para la medida de la transformacin: si bien ensayos de extraccin con fragmentos de hojas
con un tamao de aproximadamente 5 x 5 mm, que se fermentaron en agua tal como se describi, muestran un
enriquecimiento de la -hederina a expensas del hederacsido C, la transformacin no fue sin embargo completa
debido a la integridad de muchas clulas. Tambin la prueba de rociar slo ligeramente con agua las hojas trituradas
namente, condujo al resultado de una transformacin incompleta del hederacsido C.
Para transformar los conocimientos mencionados anteriormente obtenidos hasta ahora sobre la transformacin de
hederacsido C en -hederina en un procedimiento de extraccin ecaz, se llevaron a cabo las siguientes variantes de
un procedimiento de extraccin:
Extracto 1: se extrajeron 3,0 g de hojas de hiedra trituradas (5 x 5 mm) con una cantidad 12 veces mayor de
etanol al 30% (m/m) (extraccin normal).
Extracto 2: se cubrieron 3,0 g de hojas de hiedra trituradas (5 x 5 mm) en una columna cromatogrca con
agua. Tras 1 h se evacu el agua a travs de una llave de salida, para extraer a continuacin con la
cantidad 12 veces mayor de etanol al 30% (m/m).
Extracto 3: se aadi a 3,0 g de hojas de hiedra trituradas (5 x 5 mm) el agua de 12 partes de agente de
extraccin (etanol al 30% (m/m)). Tras 1 h de tiempo de fermentacin se aadi la proporcin de
etanol de 12 partes de agente de extraccin, para extraer.
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Las valoraciones cromatogrcas proporcionaron los resultados mostrados en la siguiente tabla 4:
TABLA 4
Dado que el frmaco en estas extracciones slo se tritur hasta 5 x 5 mm, no se realiz la transformacin en su
completa medida. A partir de la tabla se reconoce claramente que la evacuacin del agua de fermentacin (extracto 2)
condujo a la prdida de las sustancias contenidas.
Combinando los estudios previos descritos anteriormente se desarroll otro procedimiento de extraccin, con que
el puede regularse el contenido en -hederina de un extracto seco de hojas de hiedra.
3. Procedimiento de extraccin para la produccin de extractos secos de hojas de hiedra con contenido en -hederina
regulable
Tras el examen de la calidad y la autorizacin mediante el control de calidad se tritur fuertemente una parte del
frmaco (hojas de hiedra DAC) en un molino, garantizando un tamizado protector un tamao de los fragmentos de
como mximo 2 x 2 mm. Adems se examin el material tamizado pticamente para detectar partculas ms grandes
e impurezas.
A la muestra triturada se le aadi la proporcin de agua de 6 partes de agente de extraccin (etanol al 30% (m/m)).
Se ferment esta preparacin a 30C con mezclado/amasado ocasional durante 60 min.
A continuacin se aadi la proporcin de etanol al 96% de 6 partes del agente de extraccin y se homogeneiz la
preparacin mediante agitacin.
Tras una fase de remojo de 6 horas se separ el eluido y se percol el frmaco que quedaba con las 6 partes
restantes del agente de extraccin.
Se ltraron y homogeneizaron de nuevo los eluidos reunidos para la eliminacin de pequeas partculas de fr-
macos, antes de secarlos por medio de vaporizacin de pelcula delgada a 55C y 15 kPa para que resulte el extracto
espeso (Spissum). Se homogeneiz ste y a continuacin se sec por secado por pulverizacin a de 45 a 60C para que
resulte el extracto seco de hojas de hiedra.
Para la vericacin de este procedimiento de produccin se produjeron los siguientes extractos: partiendo de hojas
de hiedra con un contenido del 3,91% de hederacsido C y del 0,20% de -hederina se prepar un extracto, una vez
segn el procedimiento convencional (trituracin de la muestra seca con mezclado directamente posterior con el 30%
(m/m) de etanol y extraccin) y una vez segn el nuevo procedimiento. En la siguiente tabla 5 estn reproducidos los
resultados cromatogrcos con respecto al contenido en -hederina y en hederacsido:
TABLA 5
Tal como se deduce de la tabla, con el nuevo procedimiento de extraccin poda transformarse el hederacsido C
contenido en las hojas completamente en -hederina.
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Dado que tambin el contenido en saponina total, calculado como hederacsido C, se encuentra en el mismo orden
de magnitud, puede estimarse (conociendo la correspondiente concentracin de saponina en el frmaco y considerando
el factor de enriquecimiento de aproximadamente desde 2 hasta 3), el contenido nal en -hederina del extracto.
Para transformar slo una parte del hederacsido C presente en el frmaco en -hederina, puede por consiguiente
someterse slo una proporcin determinada del frmaco a la fermentacin con agua, permaneciendo constantes todos
los otros parmetros. Tras el transcurso de la fermentacin de 60 minutos se aade entonces, para el remojo de 6 horas,
el frmaco restante y el etanol.
Por consiguiente, con el procedimiento segn la invencin es posible modicar claramente el espectro de sustancias
contenidas de un extracto seco de hojas de hiedra mediante la introduccin de una fermentacin, sin aplicar un gran
gasto de recursos ni de tiempo. No en ltimo trmino, segn las numerosas publicaciones sobre la ecacia de la -
hederina, la inuencia selectiva del contenido en -hederina en un extracto seco o medicamento, repercute de manera
positiva en la ecacia del extracto.
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REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la produccin de un extracto de hojas de hiedra usando un agente de extraccin, presentando
el extracto -hederina, caracterizado porque presenta las siguientes etapas:
a) triturar una cantidad de hojas de hiedra secas,
b) fermentar mediante la adicin de agua transformando el hederacsido C en -hederina;
c) extraer mediante la adicin del agente de extraccin, y
d) eventualmente, secar el extracto.
2. Procedimiento segn la reivindicacin 1, caracterizado porque en la etapa a) se realiza una trituracin de las
hojas de hiedra hasta 5 x 5 mm.
3. Procedimiento segn la reivindicacin 2, caracterizado porque la trituracin de las hojas de hiedra se realiza
hasta 2 x 2 mm.
4. Procedimiento segn una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como agente de extraccin se
utiliza una mezcla de proporciones de alcohol y de agua.
5. Procedimiento segn una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en el agente de extraccin se
utiliza como alcohol un alcohol C
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-C
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.
6. Procedimiento segn la reivindicacin 5, caracterizado porque como alcohol se utiliza etanol al 96%.
7. Procedimiento segn una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las proporciones de agua/de
alcohol del agente de extraccin ascienden a una relacin (m/m) desde 10/90 hasta 90/10.
8. Procedimiento segn la reivindicacin 7, caracterizado porque la relacin de agua/alcohol asciende a 70/30.
9. Procedimiento segn una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la relacin de las hojas de hiedra
con respecto al agente de extraccin asciende a desde 1:1 hasta 1:50.
10. Procedimiento segn la reivindicacin 9, caracterizado porque la relacin de las hojas de hiedra con respecto
al agente de extraccin asciende a 1:12.
11. Procedimiento segn una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque en la etapa b) se utiliza una
proporcin de agua del agente de extraccin.
12. Procedimiento segn la reivindicacin 11, caracterizado porque en la etapa b) se aade la proporcin de agua
de la mitad de la cantidad total de agente de extraccin.
13. Procedimiento segn una de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque se aade la proporcin de agua
de 6 partes del agente de extraccin.
14. Procedimiento segn una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo
durante un periodo de tiempo desde 1 min. hasta 120 min.
15. Procedimiento segn la reivindicacin 14, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo durante un periodo
de tiempo de 60 min.
16. Procedimiento segn una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo a una
temperatura desde 10C hasta 40C.
17. Procedimiento segn la reivindicacin 16, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura
de 30C.
18. Procedimiento segn una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque la extraccin en la etapa c) se
lleva a cabo mediante remojo y percolacin.
19. Procedimiento segn la reivindicacin 18, caracterizado porque el remojo se lleva a cabo durante un periodo
de tiempo desde 1 h hasta 30 h.
20. Procedimiento segn la reivindicacin 19, caracterizado porque el remojo se lleva a cabo durante un periodo
de tiempo de 6 h.
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21. Procedimiento segn una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque el secado en la etapa d) se lleva
a cabo mediante vaporizacin de pelcula delgada y posterior secado por pulverizacin.
22. Procedimiento segn una de las reivindicaciones 1 a 21 para la regulacin del contenido en -hederina y
hederacsido en un extracto de hojas de hiedra.
23. Extracto de hojas de hiedra, caracterizado porque est producido segn el procedimiento segn una de las
reivindicaciones 1 a 22.
24. Uso de un extracto segn la reivindicacin 23 para la produccin de un medicamento.
25. Uso segn la reivindicacin 24, caracterizado porque el medicamento se utiliza para el tratamiento de enfer-
medades de las vas respiratorias.
26. Medicamento que presenta un extracto segn la reivindicacin 25.
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