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Preparado por Patricia Matus

ESTUDIO DE COHORTE

1. Objetivos:

- Definir la poblacin de estudio y periodo de tiempo
- Conocimiento de los mtodos de frecuencia de enfermedad y asociacin en
estudios longitudinales
- Comprensin de principales temas de validacin
- Comprender las ventajas y limitaciones de este tipo de estudio
- Conocimiento de los principios de los estudios de intervencin

2. Trminos Claves:

Tipos de Cohorte, Efecto del trabajador sano, Tipos de poblacin de referencia

3. Desarrollo del Tema:

3.1. Diseo bsico

El estudio de cohorte, en poblacin de trabajadores, es un diseo que entrega en
forma directa una evaluacin del patrn de salud y enfermedad de dicha
poblacin.

Su caracterstica esencial es que se somete a observacin una poblacin
expuesta a cierta experiencia, que se cree origina alteracin, y la aparicin de
casos en esa poblacin se compara con una poblacin testigo que no estuvo
expuesta.

Los elementos comunes a todos los tipos de estudios de cohorte son: (1) la
identificacin de la poblacin en estudio, o cohorte, o de personas expuestas al
factor de inters; (2) la identificacin de la poblacin de control (poblacin de
referencia); (3) el seguimiento de las cohortes en el tiempo, y (4) la comparacin
de las tasas de enfermedad entre la cohorte y la poblacin de referencia.

Al inicio del estudio, ningn miembro de la cohorte debe presentar la enfermedad
estudiada de acuerdo con los criterios de clasificacin diagnstica utilizados para
medir la enfermedad o muerte.

Dependiendo de la relacin temporal del inicio del estudio respecto a la ocurrencia
del evento (o exposicin al factor de inters), los estudios de cohorte se han
clasificado como: prospectivos y retrospectivos o histricos. Tambin, los estudios
de cohorte pueden ser bidireccionales, es decir tanto retrospectivos como
prospectivos.

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Los estudios de cohorte histrica dependen de la disponibilidad de registros para
establecer exposicin y resultado de ella. La validez del estudio depender de la
calidad de dichos registros.

En contraste en el diseo de cohorte prospectiva, es el investigador quien
documenta la ocurrencia de la aparicin de la enfermedad o dao, en tiempo
venidero en la poblacin en estudio, por lo que la exposicin y resultado se
valoran de manera recurrente, y la calidad de las mediciones puede ser controlada
por los investigadores.

Dependiendo del tipo de poblacin las cohortes pueden ser fijas o dinmicas. Las
cohortes fijas son aquellas que solo consideran el reclutamiento de poblacin en
estudio en una fecha determinada por el investigador. Por ejemplo cohorte de
trabajadores ingresados durante 2004 a la ocupacin en estudio. Cohortes
dinmicas son aquellas que consideran la entrada y salida de nuevos sujetos de
estudio durante la fase de seguimiento, por lo que el nmero de miembros puede
variar a travs del tiempo.

3.2. Cohortes en estudios laborales

La morbilidad (en trminos de incidencia) o la mortalidad de una cohorte expuesta
debe compararse con la de una cohorte de referencia que debe ser lo ms
parecida posible a la cohorte expuesta en todos los aspectos relevantes, excepto
en la exposicin, para estimar el riesgo relativo de enfermedad o muerte por la
exposicin.

El uso de una cohorte similar, pero no expuesta, como poblacin de referencia, es
siempre preferible a la prctica de comparar la morbilidad o mortalidad con las
tasas nacionales estandarizadas por edades, porque la poblacin general no
cumple los requisitos para la validez de la comparacin. La tasa de morbilidad
relativa estandarizada que se obtiene de esta comparacin suele subestimar el
riesgo relativo real debido a la existencia de un sesgo en la cohorte expuesta que
impide la comparacin entre las dos poblaciones. Este sesgo de comparacin se
denominada efecto del trabajador sano .












Efecto del Trabajador Sano:
Es muy habitual que las cohortes de trabajadores presenten una tasa de mortalidad total
menor que la poblacin general, incluso aunque se encuentren en situacin de mayor riesgo
de mortalidad por ciertas causas como consecuencias de las exposiciones en el lugar de
trabajo. Este fenmeno llamado efecto de trabajador sano, refleja el hecho de que el estado
de salud de cualquier subgrupo de la poblacin activa suele ser, en conjunto, mejor que el de
la poblacin general, ya que sta incluye tanto a los trabajadores como a todo tipo de
personas incapacitadas para trabajar como consecuencias de enfermedad o discapacidades.
La tasa global de mortalidad en la poblacin general suele ser mayor que en la poblacin
activa. La magnitud de este efecto vara segn la causa de mortalidad.
Referencia: Enciclopedia de Salud y Seguridad en el Trabajo
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Los estudios de cohorte, al igual que otros diseos epidemiolgicos pueden estar
sujetos a sesgos. Adems del sesgo especfico para estudio con trabajadores
antes sealado, que es el sesgo de trabajador sano otros sesgos provienen de la
seleccin original de las cohortes de estudio (sesgo de seleccin); de la calidad de
la informacin (sesgo de informacin) y de la mala clasificacin de la exposicin o
del efecto estudiado (sesgo de mala-clasificacin). Para una profundizacin sobre
el diseo, leer Estudio de cohorte. Metodologa, sesgo y aplicacin de Lazcano -
Ponce et al.

Las cohortes ocupacionales pueden clasificarse tambin en funcin de su base de
referencia:

Una cohorte simple con una poblacin de referencia externa: es el caso de
estudiar una cohorte de trabajadores y comparar con la poblacin general. Leer
Mortalidad por cncer de pulmn en plomistas de una compaa de gas en
Espaa de Bruna P et al.

Cohorte simple con un grupo de referencia interno: cuando la cohorte de
trabajadores expuestos se compara con trabajadores de la misma cohorte, pero
con menor o sin exposicin. Leer Lung Cancer in Railroad workers exposed to
diesel exhaust de Garshick et al.

Cohortes mltiples: cuando el estudio se repite en varias empresas o industrias.
Leer Exposure to Silica mixed dust and cohort mortality study in tin mines:
exposure-response analysis and risk assessment of lung cancer de Chen W et al.

Estudio de cohorte con base poblacional: en este tanto la cohorte como la
poblacin de referencia se generan a partir de una misma poblacin. Leer A 24
year cohort study mortality in slate worker in North Wales de Campbell M et al.

El diseo de cohorte no slo permite estudiar los efectos de las exposiciones
laborales (fsicas, qumicas o psquicas) sobre la salud de los trabajadores,
tambin permite la evaluacin de las medidas de intervencin, sean stas
preventivas o correctivas. A modo de ejemplo leer Factores asociados a una
respuesta inadecuada a la vacunacin contra la hepatitis B en personal sanitario
de Tolosa MN et al.

Ventajas y desventajas de los estudios de cohorte

Ventajas:

Permite establecer directamente la incidencia
La exposicin puede determinarse sin el sesgo que se producira si ya se
conociera el resultado; es decir, existe una clara secuencia temporal de
exposicin y enfermedad
Permite estudiar exposiciones poco frecuentes
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Permite evaluar resultados mltiples (riesgos y beneficios) que podran
estar relacionados con una exposicin
Menos afectos a sesgos potenciales que los estudios de casos y controles

Desventajas:

Generalmente requieren de grandes muestras
Pueden ser muy costosos y requerir mucho tiempo, particularmente cuando
se realizan de manera prospectiva
El seguimiento puede ser difcil y las perdidas durante ese periodo pueden
influir sobre los resultados del estudio
Los cambios de la exposicin en el tiempo y los distintos criterios
diagnsticos pueden afectar a la clasificacin de los individuos
Las perdidas pueden introducir sesgos de seleccin
Poco tiles para enfermedades poco frecuentes
Pueden estar afectados por sesgos de informacin al estar influenciada la
identificacin de la enfermedad por el conocimiento del estado de
exposicin del sujeto
Se deber contemplar en la etapa de planeamiento el control de las
variables de confusin

3.3. Anlisis de la informacin

La base del anlisis de un estudio de cohorte es la evaluacin de la ocurrencia de
un evento resultante del seguimiento en el tiempo, como consecuencia de haber
estado expuesto o no (grupos de comparacin) a una determinada exposicin
(factor de riesgo).

Por lo tanto es indispensable obtener del diseo informacin sobre la fecha de
inicio del seguimiento, fecha en que ocurren los eventos y fecha de trmino de la
observacin. Adems informacin completa de los datos de los sujetos
participantes, la escala de medicin y el motivo de trmino del seguimiento
(prdida, muerte, enfermedad u ocurrencia del evento en estudio).

La estrategia general de anlisis del estudio comprende:

Anlisis Global de la cohorte:
Calculo de los tiempo-persona de exposicin
Estratificacin segn el tiempo
Calculo de tasas especficas por estrato
Comparacin con poblacin de referencia
Calculo de la mortalidad o morbilidad estandarizada (TME)
Comparacin con grupo de referencia interno
Anlisis crudo: clculo de la razn de mortalidad (morbilidad)
Estratificacin
Anlisis multivariado
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Evaluacin de la frecuencia de la enfermedad
Evaluacin del efecto (asociacin)
Anlisis crudo
Estratificacin
Modelamiento

Dependiendo del tipo de cohorte (nica o comparacin entre grupo expuesto y no
expuesto) y del tipo de informacin obtenida (solamente informacin del tiempo-
persona o informacin completa a partir de una cohorte sin prdidas, ni
competencia de riesgos) los anlisis estadsticos son distintos.

Cuando el estudio presenta prdidas en el seguimiento (abandono, cambio de
domicilio, muerte por causa diferente al evento del estudio o agotamiento de los
recursos financieros) los tiempos de seguimientos de cada uno de los
participantes en la cohorte son desiguales. El anlisis que se realiza es sobre la
base del tiempo-persona y slo se puede medir la densidad de incidencia.






Si la cohorte es cerrada, y se tiene informacin completa de todos los sujetos
seguidos se pueden calcular tanto la incidencia acumulada, como la densidad de
incidencia.






Si contamos con dos grupos (cohorte expuesta y no expuesta, o cohorte en
estudio y grupo de referencia). Se pueden calcular las razones entre las
incidencias.

El clculo de la razn de incidencia acumulada o riesgo relativo se estima a
partir de la incidencia del grupo expuesto con relacin a la incidencia del grupo no
expuesto, mediante la tabla tetracrica clsica:

EXPOSICIN



SI NO
SI
A B
NO C D
EVENTO
Densidad de Incidencia
Todos los casos conocidos que han ocurrido en el total de la cohorte durante la duracin del
estudio, dividido entre las personas-aos de observacin de la cohorte total, por unidad de
tiempo. Es una medida de tasa.
Incidencia Acumulada
Todos los casos conocidos ocurridos en la cohorte basal durante la duracin del estudio,
dividido entre l numero de individuos enrolados en el estudio, por unidad de tiempo. Es una
medida de riesgo.
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Cuando nuestro estudio presenta prdidas o corresponde a una cohorte abierta,
calculamos como medida de asociacin la razn de tasas de incidencia o razn
de densidades de incidencia.

En este caso se cuantifica el tiempo-persona de seguimiento de cada sujeto, el
denominador cambia a una dimensin de tiempo (por ejemplo aos-personas,
das-personas, horas-personas). Esto nos permite estimar la tasa de los casos
incidentes en una unidad de tiempo determinada. El cuadro siguiente indica el
anlisis para estimar la razn de tasas de incidencia.













Este mtodo permite realizar anlisis cuando existe un cambio en el estado de
exposicin, de tal manera que un mismo sujeto puede contribuir en el
denominador de los expuestos en un perodo y entre los no-expuestos en otro
momento. Situacin que suele ocurrir durante la historia laboral de los
trabajadores.

Clculo de la tasa de mortalidad (morbilidad) estandarizada

Este es uno de los anlisis ms ampliamente usados en los estudios
ocupacionales. Habitualmente el grupo no expuesto corresponde a una poblacin
de referencia externa.

El numerador de la tasa se obtiene sumando el nmero de casos de la cohorte en
cada uno de los estratos.
Razn de Incidencia Acumulada (RIA)
RIA = (a/a+c)/ (b/ b+d)
Donde:
a =Sujetos con la exposicin que desarrollan el evento
b =Sujetos sin la exposicin que desarrollan el evento
c =Sujetos con la exposicin que no desarrollan el evento
d =Sujetos sin la exposicin que no desarrollan el evento
Razn de Tasas de Incidencia (RTI)
RTI = TI
1
/TI
2

Donde:
Tasa de Incidencia en el grupo de expuestos (TI
1
) =sujetos con la exposicin que
desarrollan el evento/tiempo- persona de seguimiento de los sujetos expuestos que
desarrollaron el evento.
Tasa de Incidencia en el grupo de no-expuestos (TI
2
) =sujetos sin la exposicin que
desarrollaron el evento/ tiempo-persona de seguimiento de los sujetos no-expuestos que
desarrollaron el evento.
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El denominador se obtiene multiplicando la tasa especfica de casos en la
poblacin de referencia por el nmero de aos-persona de la cohorte. El
denominador de la razn de mortalidad representa al nmero de casos que
habran ocurrido en la cohorte si esta hubiera tenido la misma experiencia de la
poblacin de referencia durante el perodo de estudio.

Luego se divide el nmero observado de casos en la cohorte por los esperados,
segn la experiencia de la poblacin de referencia.

Un ejemplo de estandarizacin:

Cohorte
Edad
(1)
Observado
(2)
Aos-
persona
Poblacin
de
Referencia
(3)
Tasa por
1000
(4)
Esperados =
(2) x (3)
RMS =
(1) / (4)
40 -
49
3 1000 1.8 1.8 1.7
50 -
59
12 1200 2.5 3 4
60 -
69
75 3340 10.8 36.1 2.1
70 -
79
50 800 22.6 18.1 2.8
Total 140 59 2.4

Como corresponde a una estimacin puntual interesa conocer su intervalo de
confianza.

El intervalo de confianza provee el rango de valores dentro del cual se espera
encontrar con una probabilidad dada (aqu se usar el 95%) el valor de la tasa de
mortalidad (morbilidad) estandarizada.

El Intervalo de confianza se puede calcular de la siguiente forma:

1) Se calcula el error estndar de la medicin (EE):

EE =TME / (raz cuadrada de los casos observados)

2) El Intervalo de Confianza de 95% se calcula:

IC (95%) =TME +/- (1,96 X EE)

En nuestro ejemplo:
EE = 2.4 /11.83 = 0.20
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IC (95%) = 2.00 2.6

La tasa de mortalidad (morbilidad) estandarizada es de 2.4 (IC 95% 2.00 - 2.6).

Clculo de la razn mortalidad (morbilidad) (RM)

Debido a los problemas asociados con el efecto de trabajador sano en los estudios
que usan poblacin externa de referencia, cada vez se usa ms un grupo interno
identificado dentro de la cohorte de estudio.

El clculo se hace directamente dividiendo la tasa obtenida en el estrato de inters
(poblacin expuesta) por la del estrato de referencia (poblacin de trabajadores no
expuestos, o menos expuestos).
Habitualmente se le calcula un test chi
2
y el intervalo de confianza respectivo,
utilizando las siguientes estadsticas:



En donde:
Disposicin de datos en un estudio de cohorte
Expuestos
No
expuestos
Total
Casos A b M
Aos
persona
N
1
N
0
T




Los lmites de Confianza con 95% pueden calculares siguiendo la formula:



Otra alternativa es hacer un anlisis de Mantel-Haenszel, cuando los estratos
tienen pocos datos y las tasas se vuelven inestables.

En ste caso las ecuaciones con las siguientes:




Lmites de Confianza:



2
= (a
i
N
li
M
li
/ T
i
)
2
/ M
li
N
li
N
0i
/ T
i
2

Var [ln(RM)] = N
0i
2
(a
i
/ N
1i
2
) / [ N
0i
(a
i
/N
1i
)]
2
+ 1 /b
i
RM = exp[ln(RM) 1.96 SQR
1
Var[ln(RM)]
Var[ln(RR
M-H
) = [M
1i
N
1i
N
0i
/ T
i
2
] / (a
i
N
0i
/T
i
) (bN
1i
/ T
i
)
RR
M-H
= exp[ln(RR
M-H
) 1.96 SQR Var[ln(RR
M-H
)
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Anlisis Multivariante

Muchas veces requerimos de evaluar el efecto de la variable en estudio
controlando variables de confusin (ver captulo 10). Para tal efecto, podemos
realizar un anlisis mltiple ajustando simultneamente variables mediante la
regresin de Poisson.
















Otra estrategia para el anlisis es usar el anlisis de supervivencia o sobrevida.
Esta estrategia permite el anlisis de eventos frecuentes en poblaciones
pequeas.








4. Referencia Bibliogrfica

- Checkoway H, Pearce N, Crawford-Brown DJ . Research Methods in
Occupational Epidemiology Oxford University Press, 1989.

5. Glosario de trminos

Cohorte: poblacin en estudio que va a ser seguida.

Cohorte dinmica: poblacin en estudio que incluye trabajadores contratados,
dejaron el trabajo o murieron en perodos de tiempo variables.

Nmero esperado: Nmero de casos que habran ocurrido en la cohorte de
estudio si sta tuviera las tasas de la poblacin de referencia.
La Regresin de Poisson es:



Siendo s el tamao del intervalo. La media y la varianza de esta variable son ambas iguales a
s. La variable est caracterizada por el parmetro (probabilidad de una ocurrencia en la
unidad de medida) y por el tamao del intervalo s.
Un modelo de regresin para una variable de Poisson es un modelo que permite estudiar si
dicha variable depende, o no, de otra u otras variables. Si una variable de Poisson de
parmetro es independiente de otra variable X, se cumple =| X, por consiguiente, un
modelo de regresin es una funcin de en X que a travs del coeficiente de X permite
investigar la relacin anterior, y como en los modelos lineal y logstico, fcilmente
generalizable a ms variables independientes.
Fuente: Abraira V. Mtodos Multivariantes en Bioestadstica. 1996.
Anlisis de Supervivencia o Sobrevida
Es el mtodo estadstico que permite estudiar la ocurrencia de un evento dado, o el tiempo
entre la entrada a un estudio y un evento subsecuente.
Este evento puede ser el desarrollo de una enfermedad, la respuesta a un tratamiento, la
recuperacin o la muerte.
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Grupo externo de referencia: Grupo de comparacin de personas, distinto a la
cohorte en estudio, usualmente la poblacin nacional o regional.

Cohorte fija: Poblacin de estudio que incluye trabajadores contratados o
empleados en un perodo de tiempo puntual o un intervalo breve de tiempo
especificado.

Cohorte histrica: Seguimiento hasta el presente de una poblacin
retrospectivamente seleccionada.

Grupo interno de referencia: Grupo de comparacin seleccionado dentro de la
cohorte en estudio, usualmente se considera a los trabajadores menos o no
expuestos.

Aos-persona: Unidad de tiempo de seguimiento; denominador de la tasa de
morbilidad; nmero de personas multiplicado por su tiempo de seguimiento.

Cohorte prospectiva: Seguimiento a futuro de una cohorte seleccionad en el
presente.

Tasa: nmero de casos nuevos (o muertes) dividido por los aos - persona de
seguimiento.

Razn de tasas: razn entre tasas de poblaciones comparadas; usualmente grupo
expuesto divido por grupo de referencia.

Riesgo: la probabilidad promedio de desarrollar (o morir) una enfermedad durante
un perodo de tiempo especificado.

Poblacin de referencia: Poblacin que permite la comparacin; usualmente los no
-expuestos.

Tasa estandarizada: Promedio ponderado de una tasa de un estrato especfico, en
donde las tasas pueden ser la distribucin de los tiempo-personas en la poblacin
de expuestos, referencia u otra.