NEUROTRANSMISORES

V . L O S N E U R O T R A N S M I S O R E S
DEFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR como una sustancia producida por
una clula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra clula
de manera breve o durable, por medio de la ocupacin de receptores
especficos y por la activacin de mecanismos inicos y/o metablicos.
Aqu tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La
sustancia es capaz de estimular o inibir r!pida o lentamente "desde
milsimas de segundo asta oras o das#, puede liberarse acia la
sangre "en lugar de acia otra neurona, gl!ndula o m$sculo# para
actuar sobre varias clulas y a distancia del sitio de liberacin "como
una hormona#, puede permitir, facilitar o antagonizar los efectos de
otros neurotransmisores. % tambin puede activar otras sustancias del
interior de la clula "los llamados segundos mensajeros, vase la figura
VII.2, p. 113# para producir efectos biolgicos "p. e&em., activar enzimas
como las fosforilasas o las cinasas#. ' adem!s, una misma neurona
puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsin!pticas,
dependiendo del tipo de receptor postsin!ptico presente "p. e&em.,
e(citar en un sitio, inibir en otro e inducir la secrecin de una neurona
en un tercero#.
)ara todas estas posibilidades se an usado trminos como el de
neuromodulador, neurorregulador, neuroormona o neuromediador.
Aunque el uso de trminos diferentes puede ayudar a definir acciones
y conte(tos de comunicacin intercelular, aqu utilizaremos el de
neurotransmisor, pues ablamos simplemente de intercambio de
informacin, de transmisin de se*ales, de uniones funcionales entre
clulas.
+,mo se reconoce a un neurotransmisor- +,mo saber que una
neurona produce una sustancia que afecta a otra- Los criterios para
identificar a una sustancia como neurotransmisor son seme&antes a los
que mencionamos cuando ablamos del sistema nervioso autnomo
"b!sicamente, la acetilcolina y adrenalina#. Antes de tratar estos
puntos es necesario decir que las tcnicas de las que actualmente
disponemos para abordar estos problemas siguen siendo relativamente
burdas. .uerramos saber lo que sucede en una fraccin de la clula
que mide millonsimas de milmetro y los instrumentos que tenemos
slo detectan porciones m!s grandes. A medida que estos
instrumentos se acercan m!s a lo peque*o, requieren que el ob&eto a
e(aminar sea lo m!s puro "o concentrado# posible, si es que queremos
distinguirlo de otros ob&etos "o molculas# igualmente diminutos. 'a
sea con electrodos peque*simos o con procedimientos de purificacin
y enriquecimiento de /&ugos/ cerebrales, estamos alterando la forma y
funciones originales. A pesar de estas limitaciones, a sido posible
averiguar mucos elementos de la funcin sin!ptica. 0e an utilizado
tcnicas de citoqumica y de fraccionamiento subcelular con bastante
(ito, las cuales an permitido aislar estos componentes y as
estudiarlos. 1ecordemos nuevamente los criterios2
a# 0e debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales
presin!pticas y en las neuronas de donde estas terminales provienen.
3ay varios implcitos en estas condiciones. 4eamos algunos de ellos.
0i decimos que una sustancia debe estar presente en alg$n sitio,
significa que su distribucin y concentracin son particulares. 4arios
transmisores fueron descubiertos al detectarlos en el te&ido nervioso en
concentraciones particularmente elevadas. 0e pens que si se
concentraban tanto en un solo sitio, algo tendran que ver con la
funcin de tal sitio. 0i decimos que all se localiza y concentra,
entonces pensaramos que la sustancia en cuestin tambin debera
producirse "sintetizarse# en la neurona que suponemos libera ese
transmisor. 5sto quiere decir que tambin tendramos que identificar
los componentes celulares necesarios para su fabricacin "enzimas,
precursores, metabolitos, etc.#, para su transporte "si es que se
producen en el soma neuronal para ser liberados a nivel de las
terminales# y para su procesamiento una vez liberados "en este caso,
la recaptura del neurotransmisor, que constituye uno de los
mecanismos de inactivacin#.
6inalmente, si seccionamos o lesionamos una va o n$cleo neuronal,
esperamos que el transmisor en cuestin desaparezca del sitio donde
se encuentran sus terminales.
b) 5l transmisor debe liberarse de la terminal presin!ptica por
estimulacin nerviosa. Aqu se incluyen los procesos necesarios para
esta liberacin, como la e(istencia de transportadores del transmisor
desde el citoplasma al sitio de liberacin, lo cual implica a molculas
que interact$an con el esqueleto celular "una red de estructuras que
dirige el tr!nsito de sustancias al interior de la clula# y otras que
permiten que la membrana celular pueda abrirse para e(pulsar el
neurotransmisor2 0abemos que para que estos procesos se realicen es
necesario el calcio, y por lo mismo, los canales inicos por los cuales
este ion penetra a la terminal.
c# 7dentidad de accin. 8sta a sido considerada el criterio principal
para tratar a una sustancia como neurotransmisor. )odemos enunciarlo
de otra manera2 los efectos de la sustancia en cuestin, cuando sta
se aplica al sitio de estudio, deben ser idnticos a aquellos producidos
por la estimulacin de la terminal presin!ptica.
5l investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como
transmisor produzca los mismos cambios inicos que la estimulacin
sin!ptica directa9 "sea con electricidad o qumicos#. 0in embargo, este
tipo de estudios requiere registrar intracelularmente la terminal o
neurona postsin!ptica por largo tiempo e, idealmente, contar con una
sustancia que antagonice especficamente al transmisor natural. 0i el
antagonista bloquea los efectos tanto de la estimulacin elctrica como
los de la sustancia en cuestin, a dosis seme&antes, entonces
podremos decir que e(iste identidad de accin.
Al aplicar diversas tcnicas de marcado neuroqumico se an
identificado vas nerviosas que tienen neurotransmisores especficos, a
partir de neuronas que los sintetizan y envan sus proyecciones acia
lugares distantes del sistema nervioso. :racias a tcnicas que utilizan
anticuerpos dirigidos a las enzimas de sntesis de los diversos
neurotransmisores, los cuales se con&ugan con otras sustancias que
fluorescen o que se colorean, se a podido determinar el curso de las
fibras de estas neuronas. 5n la figura 4.I. se ilustran algunas de ellas.
5studios recientes indican que una misma terminal puede contener
varios tipos de transmisores, los cuales pueden liberarse &untos o
independientemente.
;n e&emplo de identificacin de un transmisor lo constituye la
acetilcolina en la unin nervio<m$sculo. La estimulacin del nervio
motor libera acetilcolina9 e(isten los mecanismos para su sntesis,
almacenamiento y recaptura a nivel de la terminal9 el m$sculo
contiene receptores especficos para la acetilcolina9 los efectos de la
estimulacin nerviosa o los de la aplicacin e(terna de esta sustancia
dan lugar a los mismos cambios inicos a nivel de la fibra muscular "la
postsinapsis, en este caso# y e(isten las enzimas necesarias para su
metabolismo. 5n el caso del SNC el problema se complica por la gran
densidad de neuronas y sobre todo de terminales, adem!s del factor
que mencion!bamos de coe(istencia de varios transmisores en la
misma terminal. A pesar de estas limitaciones, e(isten pruebas acerca
de varias sustancias que permiten que las consideremos como
neurotransmisores centrales. 3agamos una revisin de las principales.
ACETILCOLINA
'a vimos el papel que tuvo la acetilcolina en la transmisin
neuroumoral "los e(perimentos de Loe=i en los a*os >?#. A pesar de
que conocemos esta sustancia desde ace muco tiempo, no se le a
podido investigar en detalle, a nivel central, por falta de tcnicas
adecuadas. 5st! bien establecido que la acetilcolina es el transmisor a
nivel de la unin neuromuscular y en mucas !reas del SNA. La
distribucin y concentracin de la acetilcolina en el SNC izo pensar que
tambin all podra tener una funcin. ' finalmente, el efecto
neurolgico de varias drogas que se saba interactuaban con la
acetilcolina sugera que se podra tratar de un transmisor. 5n los a*os
@?, Aon 5ccles y sus colaboradores demostraron que un tipo particular
de neurona de la mdula espinal, la clula de 1ensa=, era sensible a
antagonistas colinrgicos y a la misma acetilcolina. La clula de
1ensa= es inervada por motoneuronas "las neuronas que e(citan
fibras musculares#, as sabemos que en esa sinapsis se libera
acetilcolina "recordando el llamado Principio de Dale, que postula que
una neurona libera el mismo neurotransmisor en todas sus
terminales#. 3asta aora es de los pocos e&emplos de sinapsis
centrales donde se re$nen casi todos los criterios necesarios para
considerar a esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de que se
a demostrado que la acetilcolina se encuentra en otras !reas del SNC y
que mucas regiones cerebrales son sensibles a esta sustancia.
FIGURA V.IA. Las vas de los neurotransmisores: noradrenrgicos (en negro) y
dopaminrgicos (en amarillo). Las letras A indican la localizacin de grupos
neuronales que sintetizan el neurotransmisor.
La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general
es la dieta, y de la acetil<coenzima A, que proviene de la glucosa a
travs de varios pasos metablicos que ocurren en las mitocondrias. La
enzima que une estas dos molculas para producir acetilcolina es la
colina<acetiltransferasa "vase la figura V. 2.#. Las enzimas que destruyen
a la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas. 0e a visto que e(isten
varias colinesterasas, y que diversas !reas cerebrales pueden contener
niveles diferentes de ellas.
VAS COLINRGICAS CENTRALES
La primera va colinrgica demostrada a nivel del SNC fue la que se
forma con fibras colaterales del a(n de las motoneuronas espinales
"llamadas colaterales recurrentes, porque salen del mismo a(n y
retornan en direccin al cuerpo neuronal# acia la clula de 1ensa=.
5sta clula, al activarse por estas recurrentes, inibe a la
motoneurona, constituyendo as un circuito de retroalimentacin
negativa. A niveles superiores a sido m!s difcil acer los mapas de
las vas colinrgicas, por la ausencia de marcadores de las mismas.
3ace a*os se utilizaron tcnicas istoqumicas para acer que la
acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y as se*alar su
presencia. Actualmente se utilizan anticuerpos contra la enzima que
participa en la sntesis de la acetilcolina, la colina<acetiltransferasa,
asociados a otras molculas que pueden marcarse para ser vistas por
microscopa. La inervacin colinrgica central se distribuye
ampliamente, sea por medio de interneuronas "neuronas contenidas
en un n$cleo, y que no envan sus prolongaciones a(nicas fuera de l#
o por vas largas que se ramifican. 5ntre estas $ltimas est!n las fibras
que nacen del n$cleo basal de Beynert "llamado magnocelular en la
rata#, localizado a lo largo de la porcin basal del cerebro anterior y
que, por una parte, enva prolongaciones a la corteza cerebral en
forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo
cerebral que se proyectan acia estructuras como el t!lamo, la
formacin reticular y los n$cleos cerebelosos y vestibulares, adem!s
de acia varios nervios craneales "como el vago, del que ya ablamos#.
FIGURAV.IB. Las vas de neurotransmisores: serotoninrgicos (en rojo) y
colinrgicos (en verde). Se indican los principales ncleos de origen de dic!as
vas.
5(isten neuronas que responden a la acetilcolina en mucas partes del
cerebro, y de acuerdo con la regin que se estudie, este
neurotransmisor puede tener efectos e(citadores o inibidores. Los
receptores colinrgicos an sido divididos en dos tipos2 los
muscarnicos y los nicotnicos. 5stos trminos se refieren a los efectos
de la muscarina, sustancia proveniente de un ongo "Amanita
muscaria# que tiene efectos similares a los de la nicotina, contenida en
el tabaco, y de la acetilcolina. La muscarina, en general, estimula los
receptores colinrgicos, mientras que la nicotina primero los estimula y
despus los bloquea.
Los receptores colinrgicos
,omo vimos, e(isten dos familias de receptores colinrgicos2 los
muscarnicos y los nicotnicos. 3asta la feca, se an descrito cinco
subtipos de receptores muscarnicos "que llamaremos BC a B@#. La
ocupacin de todos ellos produce respuestas relativamente lentas "de
C?? a >@? milisegundos de duracin#, mediadas directamente por
receptores ionotrpicos "canales de D
E
, ,a
>E
o ,l
<
# o por segundos
mensa&eros "la familia de protenas :#. Dependiendo del tipo celular
participante, se obtendr!n respuestas e(citatorias o inibitorias. La
identificacin de estos subtipos de receptor a sido posible gracias a
que se cuenta con antagonistas de algunos de ellos, y a tcnicas de
biologa molecular por medio de las cuales se an aislado cadenas de
amino!cidos particulares de cada subtipo.
FIGURA V. 2. La sinapsis colinrgica. "squema de una sinapsis que sintetiza#
acumula y li$era acetilcolina. "l neurotransmisor proviene de la conversin
del amino%cido precursor: la colina# junto con la acetil&coenzima A (Ac'oA)# a
travs de la enzima colina&acetilasa (I)# !acia acetilcolina (A'). "sta puede
almacenarse en vesculas (2) o li$erarse directamente (3). (na vez )uera de
la terminal sin%ptica# la acetilcolina puede ocupar sitios receptores (R) en
otra clula (4)# en ella misma *autorreceptores# A+*(5)# recaptarse (6) o
meta$olizarse *por colinesterasas*(7) !acia colina y acetato.
3abamos mencionado la utilidad que tuvo el a(n gigante de calamar
en los estudios sobre la generacin y la conduccin del impulso
nervioso. 5n el campo de la transmisin colinrgica se tuvo la suerte
de contar con otra preparacin marina para investigar, esta vez, el
receptor colinrgico. 0e trata de la llamada electroplaca. 0e encuentra
en peces y anguilas elctricas y corresponde a la placa neuromuscular
de los vertebrados. 5n este caso, el nervio motor tambin libera
acetilcolina, la cual interact$a con su receptor. 0lo que en lugar de
producirse una contraccin muscular, ay una descarga elctrica. 5n
estos animales las descargas sirven no slo para defenderse o atacar,
sino tambin para comunicarse y para marcar territorios. La gran
venta&a que ofrecen estas electroplacas es su abundancia de
receptores colinrgicos. ' gracias a esta abundancia se pudieron
obtener preparaciones ricas en receptor en las cuales estudiar su
estructura y funcin. A partir de e(perimentos bioqumicos y
electrofisiolgicos se a visto que la acetilcolina puede liberarse no slo
a partir de vesculas sin!pticas, sino tambin directamente del
citoplasma de la terminal. 5l grupo de '. 7srael, en 6rancia, a descrito
la presencia de una protena citopl!smica que se encarga de liberar la
acetilcolina al medio e(tracelular. La an llamado mediatforo.
5n cuanto al receptor nicotnico, aislado del rgano elctrico, se a
podido marcar y aislar por el descubrimiento de sustancias contenidas
en venenos de cobras de la 7ndia "bungaroto(ina#. :racias a ellos, y a
tcnicas inmunolgicas, se an identificado al menos cuatro subtipos
de receptor, de acuerdo con su localizacin en el organismo.
Mecanismos y funciones colinrgicas
0e a relacionado a la acetilcolina con funciones mnsicas "las ligadas
a la memoria#, as como en la transmisin del dolor, el calor y los
sabores. Fambin en la regulacin de los movimientos voluntarios y el
control del ciclo sue*o<vigilia. Bucas de las pruebas que originaron
estas iptesis funcionales se obtuvieron por el uso de agonistas
"sustancias que imitan el efecto de la sustancia en cuestin# y
antagonistas colinrgicos. )or e&emplo, la o(otremorina y la arecolina,
agonistas muscarnicos, producen temblor que se bloquea con
atropina, antagonista muscarnico por e(celencia. La nicotina tambin
produce temblor, pero no puede antagonizarse con atropina. 5sto
sugiere que ambos tipos de receptor "muscarnico y nicotnico#
participan en el temblor. Fambin se a visto que microinyecciones de
agonistas colinrgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo
sue*o<vigilia. De estos aspectos funcionales ablaremos m!s adelante,
cuando tratemos las drogas utilizadas en la enfermedad de )arGinson y
de f!rmacos que inducen sue*o "los ipnticos#.
5n ciertas enfermedades neurolgicas, claramente se an identificado
anticuerpos contra el receptor colinrgico del m$sculo esqueltico,
como en casos de pacientes con miastenia gravis. 5n otros
padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es menos claro,
aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se a
propuesto que participa en padecimientos como la corea de
3untington, y las enfermedades de )arGinson y Alzeimer. De estas
alteraciones ablaremos m!s adelante.
Bencionemos finalmente, que mucos insecticidas y algunos gases
utilizados en situaciones de guerra deben sus acciones a los efectos
antagnicos irreversibles de la acetilcolinesterasa.
NORADRENALINA Y ADRENALINA
5st!s sustancias pertenecen al grupo de las catecolaminas que
tambin incluyen a la dopamina.
Las catecolaminas
Antes mencionamos que en el SNA an sido utilizados los e(tractos de
gl!ndula suprarrenal para producir respuestas fisiolgicas "de all el
trmino adrenalina#. Ho fue sino asta CIJK cuando se identific el
verdadero transmisor de los nervios de la divisin simp!tica del SNA2 la
noradrenalina.
A diferencia de la acetilcolina, las catecolaminas muestran una
distribucin bastante desigual en el sistema nervioso, es decir, ay
!reas donde son muy abundantes y en otras son muy escasas.
5n los a*os K?, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que
si se e(ponan te&idos nerviosos congelados al vapor de formaldedo
caliente "entre K? y L?M,# se lograba que las catecolaminas emitieran
fluorescencia. De esta manera, por primera vez en la istoria de la
neurotransmisin, se pudo avanzar en la delimitacin de vas y en
aspectos morfolgicos de las neuronas catecolaminrgicas. 0e vio que
una sola neurona poda tener terminales asta de C? a >? cm de
distancia del soma, y que stas mostraban varicosidades "al
microscopio aparecan cmo un rosario# ricas en fluorescencia.
5studios m!s detallados mostraron despus, que las tres principales
catecolaminas "adrenalina, noradrenalina y dopamina# se distribuan
en forma diferente en el interior del sistema nervioso, y que en ciertas
!reas eran m!s abundantes unas que otras.
Actualmente conocemos con bastante detalle cmo se forman las
catecolaminas en el interior del cerebro, en las clulas cromafines "de
la gl!ndula suprarrenal# y en los nervios y ganglios del sistema
simp!tico. A partir del amino!cido l! tirosina, la enzima tirosina<
idro(ilasa "TH# lo convierte en DOPA "diidro(ifenilalanina# y sta se
transforma, por la DOPA<descarbo(ilasa, en dopamina, sta a su vez
puede transformarse, en aquellas clulas que contengan la enzima
dopamina<<idro(ilasa "DBH#, en noradrenalina. La noradrenalina
puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a
cargo de la fenil<etanol<amina<H<metiltransferasa "PNMT#. La
noradrenalina, a su vez, inibe a la tirosina<idro(ilasa, funcionando
as como se*al de interrupcin de la sntesis. A este mecanismo se le
conoce como /inibicin por producto final/. 5stas vas metablicas se
ilustran en las figuras 4.3 y 4.4.
FIGURA V.3. La sinapsis noradrenrgica. "squema de una sinapsis que
sintetiza# acumula y li$era noradrenalina o norepine)rina (NE). "l
neurotransmisor proviene de la conversin del amino%cido precursor# la
tirosina# a travs de varios pasos enzim%ticos# !asta noradrenalina: la
tirosina&!idro,ilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I)- la DOPA&
descar$o,ilasa la convierte en dopamina (2)# y la dopamina && !idro,ilasa en
noradrenalina (3). .sta puede almacenarse junto con otras protenas
sin%pticas y con ATP (4) para de all li$erarse# directa o indirectamente (5).
(na vez li$erado# el neurotransmisor puede ocupar receptores postsin%pticos
(6)# meta$olizarse por la enzima catecol &/& metiltrans)erasa (COMT) (7)#
recaptarse (8) para su eventual reutilizacin u ocupar autorreceptores (AR)
(9).
La tirosina<idro(ilasa parece ser el paso limitante de todas estas
reacciones. 5s decir, se trata del paso enzim!tico crtico en la sntesis
de las catecolaminas. 0i queremos aumentar sus niveles, tendremos
que aumentar los vol$menes de la enzima. 5stos cambios dependen,
por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato "la molcula sobre
la cual act$a la enzima#, de la disponibilidad de los llamados cofactores
"como las vitaminas, que funcionan como /ayudantes/ de las enzimas#
y, por otro, de la intensidad y patrn de activacin nerviosa.
Las catecolaminas se almacenan en vesculas que se transportan desde
el cuerpo celular asta las terminales. La liberacin del
neurotransmisor parece efectuarse no solamente en stas, sino
tambin en las varicosidades de las fibras catecolaminrgicas. Bucas
de esas varicosidades no est!n asociadas a terminales postsin!pticas,
por lo que se a sugerido que puede aber liberacin /e(trasin!ptica/
del neurotransmisor. 5sta liberacin podra contribuir a la e(istencia de
niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio e(tracelular, con
posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran n$mero de
estructuras cerebrales. 5s lo que se a llamado /transmisin de
volumen/ en el sistema nervioso y, aunque a$n est! su&eto a
controversia, se trata de un interesante concepto que podra tener
relacin con estados cerebrales /difusos/ como el sue*o, la vigilia o la
atencin selectiva.
La liberacin de catecolaminas se regula por la e(istencia de
autorreceptores en la terminal presin!ptica, los cuales responden a la
concentracin del neurotransmisor en la sinapsis. Los nervios
adarenrgicos parecen tener varios tipos de autorreceptores. ;nos
responden a las mismas catecolaminas, mientras que otros lo acen a
diferentes neurotransmisores. 5sto agrega posibilidades de regulacin
del tr!nsito sin!ptico y ofrece tambin oportunidades de intervencin
farmacolgica.
5n lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la
dopamina como la noradrenalina se degradan por la
monoaminoo(idasa "MAO# y la catecol<%<metiltransferasa "COMT#, en
!cido omovanlico "HVA# y !cido diidro(ifenilactico "DOPAC#. Ambos
metabolitos pueden cuantificarse en el lquido cefalorraqudeo u orina
para tener un ndice de actividad catecolaminrgica.
.uiz!s el lector se encuentre un poco abrumado con tantos nombres y
detalles. )ero si se quiere entender, al menos un poco, lo que algunas
drogas acen en el cerebro, es me&or tener a la mano la informacin
necesaria. ;n par de e&emplos2 a su&etos con )arGinson, que como
veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral, se les administra no
slo su precursor "la L<DOPA#, sino tambin inibidores de la
descarbo(ilasa "la enzima que, como acabamos de ver, la destruye#,
para aumentar su efecto. Los inibidores de la MAO se utilizan
clnicamente como antidepresivos.
Los receptores adrenrgicos
,omo consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas
catecolaminrgicos especficos se a podido establecer la e(istencia de
varios tipos de receptores adrenrgicos. ,l!sicamente se les a
dividido en dos familias2 los y los <adrenrgicos. Aora se sabe que
al interior de estas familias e(isten otros subtipos. As, se conocen
asta la feca tres tipos de receptores "I, 2 y 3#, cuatro < I "A, N,
,, y D# y tres <2 "A, N y ,#, de acuerdo con sus efectos sobre las
llamadas protenas :, aunque este n$mero puede aumentar. Las
protenas : representan una familia de segundos mensa&eros "vase la
figura VII.2# que traduce la se*al dada por la ocupacin del receptor
membranal al lengua&e neuronal intracelular a travs de la activacin o
inibicin enzim!tica. As tendremos protenas : estimuladoras y
protenas : inibidoras.
5n el SNC, se a asociado la presencia de receptores < I, <2 y <I con
neuronas, y los <2 con la gla y clulas vasculares.
Los receptores adrenrgicos est!n su&etos a varios tipos de regulacin.
0u n$mero puede aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad
a f!rmacos "p. e&em., despus del uso crnico#.
"as noradrenrgicas
0e a podido determinar la distribucin de fibras y cuerpos celulares
con contenido catecolaminrgico. 5s un sistema de transmisin
notable2 se origina en !reas muy circunscritas del tallo cerebral y enva
ramificaciones a todas las !reas del cerebro, cerebelo y mdula espinal
que se an estudiado. 5sta proyeccin amplia ace que sus influencias
sean generalizadas "vase la figura V.I#.
Las principales fibras noradrenrgicas nacen de dos sitios principales
del tallo cerebral2 el locus coeruleus y el !rea tegmental lateral.
5l locus coeruleus se encuentra en la porcin m!s inferior del tallo
cerebral. 5n el ser umano est! constituido por apro(imadamente C>
??? neuronas en cada lado del cerebro. 5stas neuronas dan lugar a
cinco aces de fibras principales, que llegan al t!lamo, ipot!lamo,
ipocampo, bulbo olfatorio, y mucas otras !reas, para eventualmente
terminar en la corteza cerebral.
#euronas noradrenrgicas
A partir del momento en que se identific y aisl la enzima que
convierte la noradrenalina en adrenalina "la PNMT#, se crearon
anticuerpos contra ella para as localizarla en el sistema nervioso. 0e
encontraron dos grupos principales de neuronas que contienen esta
enzima "y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina# tambin a nivel
del tallo cerebral inferior y lateral. 5stas clulas est!n asociadas a
centros de regulacin autnoma de funciones respiratorias,
cardiovasculares y viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras
ipotal!micas m!s anteriores.
DOPAMINA
3asta ace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina
era slo un producto intermedio del metabolismo de las catecolaminas.
0in embargo, al observarse que la distribucin cerebral de la dopamina
y la noradrenalina eran francamente diferentes y que la primera era
muco m!s abundante que la segunda, se le empez a considerar m!s
seriamente como un neurotransmisor aparte. 5l refinamiento de las
tcnicas anatmicas "p. e&em., istofluorescencia# mostr que gran
parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales
"vase el captulo II#, concluyendo entonces que esta sustancia podra
tener algo que ver con el control del movimiento y patologas como la
enfermedad de )arGinson.
La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir
de la l< tirosina, que debe ser transportada acia el cerebro a travs de
la barrera ematoencef!lica asta la neurona dopaminrgica. All, la
enzima tirosina<idro(ilasa la transformar! en C<diidro(ifenilalanina
"L<DOPA#, y la DOPA<descarbo(ilasa a dopamina. 0i queremos aumentar
los niveles cerebrales de dopamina es necesario aumentar la
concentracin de DOPA, que normalmente es bastante ba&a. Ho se
obtiene tal efecto aumentando los niveles de l< tirosina, que ya de por
s son relativamente elevados.
FIGURA V.4. La sinapsis dopaminrgica. La dopamina (DA) se sintetiza a partir
de la tirosina# a travs de los mismos pasos enzim%ticos que la sinapsis
noradrenrgica: la tirosina&!idro,ilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I)-
la DOPA&descar$o,ilasa la convierte en dopamina (2). La DA puede
almacenarse (3) para de all li$erarse (4). (na vez li$erado el
neurotransmisor puede ocupar receptores postsin%pticos (5)# meta$olizarse#
recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). 0entro de la terminal# la DA
puede meta$olizarse por la monoamino&o,idasa mitocondrial (8).
"as dopaminrgicas centrales
0e an descrito tres sistemas dopaminrgicos principales en el
cerebro2
a# 5l sistema nigro<estriado, donde los cuerpos celulares se ayan
localizados en la sustancia nigra y sus a(ones proyectan acia el
neoestriado "n$cleos caudado y putamen#. 0e considera parte del
llamado sistema e(trapiramidal.
b# 5l sistema mesolmbico y mesocortical, que se origina en el !rea
tegmental ventral del mesencfalo, y enva sus a(ones acia
estructuras estriatales, lmbicas y corticales, y
c# 5l sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que
nacen en el ipot!lamo "n$cleo arcuato y periventricular# y terminan
en la ipfisis "lbulo intermedio# y la eminencia media.
5(isten tambin interneuronas dopaminrgicas en la retina, el bulbo
olfatorio y el ipot!lamo.
Los receptores dopaminrgicos
3ay varias formas de clasificar a los receptores dopaminrgicos "de
eco a todos los receptores de inters farmacolgico#. ;na de ellas es
por su localizacin2 a# receptores de las clulas no dopaminrgicas2
por definicin, receptores postsin!pticos, y b# receptores de clulas
dopaminrgicas, tambin llamados autorreceptores, pues responden al
mismo neurotransmisor liberado por la neurona.
Los receptores dopaminrgicos postsin!pticos se an clasificado en dos
grandes grupos, dependiendo de sus efectos en una enzima llamada
adenilato<ciclasa. 5sta enzima es parte de la familia de los segundos
mensa&eros "vase la figura VII. 2#, y est! encargada de aumentar los
niveles intracelulares del adenosn monofosfato cclico "AMPc#,
compuesto que sirve para activar sistemas enzim!ticos ligados m!s
directamente a los efectos biolgicos. As, los receptores DC estimulan
la adenilato<ciclasa, mientras que los D> la inhiben. 5l receptor DC es
apro(imadamente lo veces menos sensible a la dopamina que el D>, y
como veremos despus, estas diferencias de sensibilidad se
correlacionan con la potencia de drogas tranquilizantes.
Ambos tipos de receptores an sido encontrados en las !reas de
proyeccin dopaminrgica, aunque es posible que se localicen en
clulas diferentes. 5n el estriado la activacin de los receptores
dopaminrgicos disminuye la actividad de la va estriado<nigral "la que
regresa al sitio de origen de la va dopaminrgica nigroestriada#,
constituyendo as un sistema de retroalimentacin negativa. 5s
importante mencionar que la e(posicin prolongada a agonistas o
antagonistas dopaminrgicos puede producir cambios importantes en
la sensibilidad del receptor.
5n relacin con los autorreceptores, stos pueden e(istir en cualquier
nivel de la neurona dopaminrgica para regular su actividad. As, los
localizados en la regin somatodendrtica disminuyen la frecuencia de
generacin de potenciales de accin, mientras que la estimulacin de
los autorreceptores a nivel de la terminal sin!ptica inibe la sntesis y
liberacin del neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptores son, en
su mayora, del tipo D> "por tanto, varias veces m!s sensibles al
neurotransmisor que los DC#.
5(isten diferencias farmacolgicas tanto entre los receptores DC y D>
como entre los autorreceptores.
Bencionemos, para terminar, que tcnicas recientes de neurobiologa
molecular an permitido identificar subtipos de receptor
dopaminrgico. As, se an descrito cuatro subtipos del receptor D> y
dos subtipos del DC. .uiz! la lista se e(tienda en el futuro.
,omo veremos despus, los receptores dopaminrgicos participan en
gran n$mero de efectos farmacolgicos, incluyendo los de agentes
tranquilizantes, antidepresivos, antiparGinsonianos y estimulantes y en
patologas neurolgicas y psiqui!tricas serias, como la enfermedad de
)arGinson ya mencionada, la esquizofrenia y en fenmenos de adiccin
a drogas.
SEROTONINA
Desde el punto de vista istrico, la serotonina "cuyo nombre qumico
es @< idro(itriptamina o @<HT# a sido el neurotransmisor que m!s a
influido en el campo de la neuropsiquiatra. La mayora de los llamados
alucingenos posee efectos serotoninrgicos, adem!s de cierto
parecido estructural con la serotonina misma. ,uando se detect la
presencia de la @<HT en el cerebro aparecieron las teoras que
relacionaban a este neurotransmisor con varias formas de
enfermedades mentales.
Aunque e(iste serotonina en todo el cuerpo, sta no atraviesa la
barrera ematoencef!lica, por lo que el cerebro produce la propia. La
sntesis depende del aporte de un amino!cido, el triptfano,
proveniente de la dieta "por lo que sus niveles cerebrales dependen, en
parte, de los alimentos#. 5l siguiente paso en la sntesis de serotonina
es la idro(ilacin "adicin de un grupo OH# del triptfano, para dar
lugar al @<idro(itriptfano. La enzima responsable de esta reaccin es
la triptfano idro(ilasa. 5(iste la p<clorofenilalanina que bloquea
&ustamente a esta enzima, y que a sido de gran utilidad en
investigacin. La administracin de esta sustancia puede disminuir el
contenido cerebral de serotonina en casi L?O. 5stas manipulaciones se
an eco para investigar las funciones en las que participa este
neurotransmisor, y que estudiaremos m!s adelante.
La serotonina se obtiene por descarbo(ilacin del @<idro(itriptfano,
reaccin que sucede r!pidamente, a medida que el precursor
inmediato se encuentra disponible.
La serotonina se metaboliza por medio de la monoaminoo(idasa "MAO#
y el producto detectable de este catabolismo es el !cido @<idro(i<
indolactico "@HIAA#.
5(isten varios mecanismos por los cuales se regula la sntesis,
liberacin y metabolismo de la serotonina, y varios de ellos son
sensibles a drogas de uso clnico.
"as serotoninrgicas centrales
)or medio de tcnicas de istofluorescencia "mismas que se utilizan
para la visualizacin de las catecolaminas# se an podido identificar
n$cleos serotoninrgicos en el interior del sistema nervioso "vase la
figura V.I#.
FIGURA V.5. La sinapsis serotoninrgica. La serotina (1&!idro,itriptamina) (1&
HT) se sintetiza a partir del tript)ano# el cual se convierte en 1 &
!idro,itript)ano por la enzima tript)ano&!idro,ilasa. La 1&HT puede
almacenarse en vesculas (2) y2o li$erarse (3). (na vez li$erada# puede
ocupar receptores postsin%pticos (4)# recaptarse (5)# ocupar autorreceptores
(6) o meta$olizarse por la MAO mitocondrial (7) !acia %cido 1&
!idro,iindolactico (1HIAA).
0in embargo, cuando se aplican a la @<HT, la sensibilidad de estas
tcnicas es muco menor que con las catecolaminas, por lo que a
resultado difcil el mapeo de las fibras serotoninrgicas. )ara ello se a
tenido que tratar previamente a los animales con altas dosis de
triptfano, adem!s de con inibidores de la MAO, buscando aumentar al
m!(imo los niveles de la amina.
As, se a observado que las clulas serotoninrgicas se concentran en
la parte media del tallo cerebral, agrup!ndose en nueve n$cleos
principales, conocidos como complejo nuclear del raf. A partir de
estos n$cleos nacen fibras que llegan a pr!cticamente todo el sistema
nervioso "ganglios basales, ipot!lamo, t!lamo, ipocampo, sistema
lmbico, corteza cerebral, cerebelo y mdula espinal#. Los n$cleos m!s
anteriores "en animales# proyectan acia las partes m!s rostrales
"acia adelante#, mientras que las m!s posteriores envan sus fibras
acia las !reas del tallo cerebral y la mdula. A travs de estas
proyecciones, la serotonina participa en el control de los estados de
sue*o y vigilia, el !nimo, las emociones, el control de la temperatura,
la dieta, la conducta se(ual, algunos tipos de depresin, conducta
suicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas.
Los receptores serotoninrgicos
La respuesta obtenida despus de estimular los n$cleos
serotoninrgicos puede consistir, por un lado, en una inibicin
"iperpolarizacin membranal# provocada por aumento de la
permeabilidad "conductancia# al D
E
, o por el otro, en aumento de la
frecuencia de disparo "as se le llama al incremento en la ocurrencia de
los potenciales de accin# por disminucin de la conductancia al D
E
. A
partir de estos estudios fisiolgicos y de otros farmacolgicos en los
que se an empleado diferentes antagonistas, se a sugerido la
e(istencia de varios subtipos de receptores a la serotonina.
0e an descrito tres tipos principales de receptor2 el @<HTC, el @<HT> y el
@<HTP. ' stos, a su vez, se an subdividido en cuatro subtipos del @<
HTC "de la A a la D#, dos del @<HT> "A y N# y, asta aora, uno del @<HTP.
De ellos, la mayora son postsin!pticos, pero al menos dos de ellos "el
@<HTCN y el @<HTCD# pueden ser autorreceptores, modulando la
liberacin del neurotransmisor. La ocupacin de receptores
postsin!pticos produce sus efectos a travs de segundos mensa&eros
ligados a la fosforilacin de molculas intracelulares y, en algunos
casos, por acoplamiento con canales inicos de calcio.
Amino$cidos
5l sistema nervioso contiene gran cantidad de amino!cidos
e(tremadamente activos para lograr el funcionamiento neuronal.
Durante mucos a*os no se saba si estas sustancias eran activas en s
o slo representaban precursores de protenas "recordemos que todas
las protenas est!n ecas de amino!cidos#. Aora sabemos que estas
peque*as molculas son las principales responsables de la conduccin
nerviosa r!pida en el sistema nervioso.
Amino$cidos inhibidores% el GABA y la glicina
5l GABA es el neurotransmisor inibidor predominante del SNC en su
parte supraespinal "grosso modo, la porcin intracraneal#. 5n los a*os
@? y gracias a tcnicas neuroqumicas m!s sensibles, se observ que
el GABA "< aminobutirato# no slo estaba en el cerebro, sino que
adem!s era el rgano que m!s GABA contena.
5l GABA se forma a partir de otro amino!cido tambin abundante en el
cerebro2 el C< glutamato. )arad&icamente, este precursor es, a su vez,
neurotransmisor, pero esta vez e(citador.
La enzima que ace esta conversin es la glutamato<descarbo(ilasa
"GAD#, de la que se an encontrado dos formas diferentes9 ambas
producen GABA y est!n codificadas en diferentes genes9 sin embargo,
no sabemos a$n el porqu. La GAD necesita para su funcionamiento de
vitamina NK "fosfato de pirido(al#.
FIGURA V.6. La sinapsis GABArgica. "l %cido amino$utirato (GABA) se
sintetiza a partir del glutamato a travs de una descar$o,ilasa (1)# la
glutamato&des&car$o,ilasa (GAD). "l GABA puede li$erarse !acia el espacio
sin%ptico directamente o desde almacenes vesiculares (2). (na vez )uera de
la terminal# el GABA puede ocupar receptores postsin%pticos (3)# los cuales se
!an clasi)icado en tipo A (GABAA) o el tipo 3 (GABA3). "l amino%cido puede
recaptarse (4)# ocupar autorreceptores (AR)# que usualmente son tipo 3 (5)# o
meta$olizarse por la transaminasa del GABA (GABA&4) (6).
5l GABA a satisfeco los criterios requeridos para considerarlo como
neurotransmisor en la unin neuromuscular de crust!ceos, como el
acocil "lo cual resulta una buena indicacin de que tambin puede serlo
en mamferos, porque si no +dnde quedara la evolucin-# 5n esta
preparacin, el GABA produce los mismos efectos que los de la
estimulacin del nervio correspondiente y la potencia para inducir
inibicin producida por e(tractos de nervio se correlaciona con el
contenido de GABA del e(tracto. 6inalmente, tanto el GABA como la
estimulacin del nervio producen un potencial inibitorio "una
iperpolarizacin# por aumento de la conductancia al cloro. Ambos
efectos pueden ser bloqueados por el mismo antagonista, la bicuculina.
Las neuronas GABArgicas muestran una distribucin difusa, lo que
sugiere que funcionan como interneuronas. 5(isten, sin embargo,
algunas vas GABArgicas algo m!s largas como la estriadonigral y la
cerebelo<vestibular.
5(isten numerosas sustancias que interact$an con receptores
GABArgicos. Fodas las que interfieren con su funcionamiento producen
aumento de la e(citabilidad cerebral asta el punto de producir crisis
convulsivas.
0ustancias que producen sue*o "los barbit$ricos#, o que se utilizan
como ansiolticos "las benzodiazepinas#, act$an en buena parte porque
favorecen la transmisin GABArgica "vase la figura XVIII.I#.
0e an descrito dos tipos de receptor del GABA2 el GABAA y el GABAN. 5l
agonista especfico para el primero es el muscimol, y el antagonista la
bicuculina. )ara el receptor GABAN, el agonista especfico es el baclofn
y el antagonista el faclofn "o el saclofn#. ,omo di&imos, la ocupacin
del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la
permeabilidad membranal al cloro. 5n cambio, la activacin del
receptor GABAN da lugar a la activacin de segundos mensa&eros de la
familia de las protenas :.
5l otro neurotransmisor inibidor de importancia, particularmente en el
tallo cerebral y la mdula espinal, es la glicina. 0u efecto es similar al
del GABA2 iperpolarizacin "inibicin# por aumento de la conductancia
al cloro. 5sta inibicin puede ser antagonizada por la estricnina, otra
sustancia convulsivante.
Amino$cidos e&citadores% el glutamato y el aspartato
5stas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el
sistema nervioso, y e&ercen potentes efectos e(citadores sobre la
actividad neuronal. Durante la $ltima dcada se a producido
mucsima informacin relativa a la neurobiologa de la transmisin
glutamatrgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedades
agonistas y antagonistas de los diferentes subtipos de receptor del
glutamato. Algunas de ellas se an aislado del reino vegetal y
muestran potentes efectos despolarizantes2 el !cido quiscu!lico,
obtenido de semillas, el !cido ibotnico, aislado de ongos, y el !cido
Ganico, proveniente de algas marinas. 5ste $ltimo es cerca de @?
veces m!s potente que el glutamato mismo, y su inyeccin
intracerebral produce destruccin selectiva de cuerpos neuronales.
5ste efecto neurot(ico a sido utilizado a nivel e(perimental para
inducir lesiones en sistemas de los cuales queremos averiguar su
funcin. Al eliminarlos y estudiar los dficits que aparecen, podemos
inferir el tipo de funcin en los que participan. La venta&a de este tipo
de lesiones neuroqumicas sobre las elctricas "en las que se produce
una destruccin localizada mediante corriente elctrica# radica en que
las neuroto(inas afectan $nicamente los cuerpos celulares del !rea, ya
que los a(ones y las fibras nerviosas son relativamente resistentes al
Gainato, mientras que la corriente elctrica afecta todos los elementos
del !rea en cuestin. )or otra parte, se a relacionado esta
neuroto(icidad, que induce prdida neuronal, con la patologa de la
epilepsia y enfermedades cerebrovasculares. 5n ambos casos, se a
detectado aumento de la concentracin e(tracelular de glutamato
despus de crisis convulsivas o accidentes isqumicos "por falta de
irrigacin sangunea# o ip(icos "por falta de o(geno#. )arte de las
pruebas de estos allazgos radican en el uso de antagonistas del
receptor del glutamato, que an mostrado proteger a las neuronas de
este tipo de patologas.
6inalmente, se a relacionado al glutamato con un tipo de memoria,
representado por el fenmeno conocido como potenciacin a largo
pla'o, a nivel de la sinapsis. Fodos estos factores an contribuido a
estimular la investigacin sobre los amino!cidos e(citadores.
3asta la feca, se an descrito al menos cinco subtipos de receptor del
glutamato. Fres de ellos se an definido por los efectos e(citatorios
"despolarizantes# de agonistas especficos2 H<metil<D<aspartato "NMDA#
Gainato y quiscualato "o AMPA, el nombre de otro agonista m!s
especfico# y por los de sus antagonistas especficos. ;n cuarto
receptor, el del I-2.<amino<J<fosfonobutirato "APJ# que parece
representar a un autorreceptor inibidor. ' un quinto receptor, activado
por el !cido transamino<ciclopentano<dicarbo(lico "ACPD# y que
constituye un receptor metabotrpico, pues tiene efectos sobre el
metabolismo de los derivados fosfatados intracelulares.
Las tcnicas modernas de neurobiologa molecular an permitido
obtener informacin sobre las caractersticas fisicoqumicas del
receptor as como de sus interacciones con otras sustancias. 0e a
visto, por e&emplo, que la glicina, amino!cido con propiedades
inibidoras "como vimos antes#, a concentraciones muy ba&as, facilita
los efectos del NMDA "e(citadores#, y que drogas como la Getamina
"agente anestsico# y la fenciclidina "droga que produce
alucinaciones#, son antagonistas del receptor al NMDA.
Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, a resultado difcil
establecer con precisin vas nerviosas que utilicen preferentemente a
este amino!cido como neurotransmisor9 pero e(isten pruebas de que
gran n$mero de fibras cuya estimulacin elctrica produce e(citacin a
nivel de las estructuras a las que proyecta, son de car!cter
glutamatrgico. 5l aspartato, otro amino!cido relacionado, podra tener
tambin sus vas especficas, as como efectos particulares y
separables de los del glutamato.
FIGURA V.7. La sinapsis glutamatrgica. "l glutamato (GLU)# amino%cido
e,citador por e,celencia# se capta directamente de la sangre y el espacio
e,tracelular o atravs de glucosa y la conversin meta$lica en la terminal
presin%ptica (I). 0esde all puede li$erarse directamente o desde almacenes
vesiculares (2). "l GLU puede ocupar receptores postsin%pticos neuronales o
gliales (3) de tres tipos di)erentes# denominados de acuerdo con la sustancia
que interacta con ellos en )orma m%s espec)ica: los receptores al NMDA (5&
metil&0&aspartato)# los no NMDA (sensi$les al AMPA) y los meta$otrpicos#
sensi$les al %cido transamino&ciclopentano&dicar$i,lico (ACPD). "l
amino%cido tam$in podra interactuar con autorreceptores. (AR) (4).
PPTIDOS
1ecordemos al lector que un pptido est! formado por una cadena de
amino!cidos. A su vez, los pptidos forman protenas. 5sta secuencia
se controla desde el n$cleo de la clula.
Los llamados neuropptidos constituyen varias familias de molculas
que an mostrado e&ercer efectos particulares a nivel del sistema
nervioso "aunque mucos de estos pptidos se descubrieron en el
intestino#. Bencionemos que el sistema gastrointestinal contiene
tantas neuronas como el cerebro, las cuales producen los mismos
neurotransmisores que las neuronas centrales.
Las neuronas secretoras de pptidos difieren de las productoras de
transmisores amino!cidos2 estos $ltimos se forman mediante una o
dos reacciones enzim!ticas a partir de precursores que provienen, en
general, de la dieta. 5l producto de estas reacciones se almacena en la
terminal nerviosa asta el momento de su liberacin. ;na vez que sta
ocurre, el transmisor es recaptado por la terminal para ser reutilizado.
A diferencia de estas clulas, las neuronas liberadoras de pptidos los
sintetizan en el cuerpo celular "en los ribosomas# y siempre a partir de
precursores muco m!s grandes. % sea, a partir de molculas muco
m!s largas que el neuropptido. 5stos precursores, o prohormonas,
son fraccionados despus por enzimas especficas, en fragmentos m!s
peque*os, algunos de los cuales ser!n los neuropptidos que se
liberar!n por la terminal "vase la figura X.I. como un e&emplo#. Fanto la
proormona como sus fragmentos pueden tener efectos biolgicos "y,
por tanto, receptores# diferentes. 5stos fragmentos se transportan
despus "por flu&o a(onal# asta las terminales, donde se pueden
liberar solos o &unto con otro neurotransmisor de tipo amino!cido. 5n
esta /coliberacin/ participa el calcio.
FIGURA V.8. La sinapsis peptidrgica. "n ste esquema se ilustra la sntesis# el
procesamiento# el transporte y la secrecin de neuropptidos. "n el ncleo de
la clula los genes codi)ican la )ormacin de ARNm (%cido ri$onucleico
mensajero)# el cual# en el retculo endopl%smico rugoso (RER) y el aparato de
6olgi# se convierte en una protena precursora# que a su vez se procesa en los
almacenes vesiculares al tiempo que se transporta !acia las terminales
sin%pticas. "ste transporte a,onal puede ser !acia delante (antergrado) o
!acia el cuerpo celular (retrgrado). 7inalmente# la neurona li$era pptidos
(cadenas de amino%cidos) en la terminal presin%ptica# que representan
)racciones determinadas de la protena precursora. (na vez li$erados#
interactan con receptores propios o ajenos# o se degradan enzim%ticamente.
Los efectos postsin!pticos son, en cuanto a mecanismos ntimos,
similares a los de los neurotransmisores /cl!sicos/, esto es, a travs de
la ocupacin de receptores ionotrpicos "canales inicos# o
metabotrpicos "por segundos mensa&eros#. Algunas asociaciones
transmisor<pptido encontradas en el sistema nervioso son las
siguientes2
:ABA<somatostatina, acetilcolina<colecistoquinina o pptido vasoactivo
intestinal "VIP#, noradrenalina<somatostatina o sustancia ) o encefalina
o neuropptido ', dopamina<neurotensina o colecistoquinina "CCK#,
adrenalina<neuropptido ' o neurotensina, serotonina<sustancia ) o
encefalina.
5(isten varias familias de pptidos, algunos m!s parecidos entre s que
otros. ;nos funcionan por s solos, mientras que otros modulan el
efecto de amino!cidos2 el VIP acent$a la respuesta de neuronas
corticales a concentraciones muy peque*as "subptimas# de
noradrenalina.
5ncontramos otros neuropptidos que pueden ser considerados aparte2
la colecistoquinina "CCK#, somatostatina, angiotensina, pptido
relacionado con el gene de la calcitonina "CGRP#, factor liberador de la
corticotropina, etc. 5sta lista seguramente aumentar! en los a*os por
venir.
Ho podemos tratar en detalle cada uno de estos neuropptidos.
Abordaremos en otros captulos aquellos que se an relacionado con
efectos farmacolgicos definidos "como los pptidos opioides y los
efectos de la morfina#. 0lo se enumerar!n los miembros m!s
conocidos de cada una de las cinco grandes familias de neuropptidos
considerados asta aora2
a# %(itocina/vasopresina.
b# Faquiquininas "que incluye la sustancia ), la Gassinina, la eledoisina
y la neuroquinina A#.
c# )ptidos relacionados con el glucagon "que incluye el VIP, la
secretina, la ormona liberadora de la ormona de crecimiento QGHRHC<
>JQ, etctera.#
d# )ptidos relacionados con polipptidos pancre!ticos "que incluye al
neuropptido ', entre otros#.
e# )ptidos opioides "que incluye las proormonas
proopiomelanocortina, la proencefalina, la prodinorfina y sus
derivados, como las endorfinas y las encefalinas#.
HISTAMINA, PURINAS, PROSTAGLANDINAS
(istamina
La istamina se a relacionado cl!sicamente con los fenmenos
alrgicos. A nivel perifrico, una reaccin alrgica puede producir la
aparicin de urticaria, comezn, enro&ecimiento de la piel, constriccin
bronquial, etc. 5stas reacciones alrgicas pueden ser disminuidas con
antiistamnicos, agentes farmacolgicos que muestran efectos a nivel
del sistema nervioso. 5ste eco, aunado al de la imposibilidad para la
istamina que circula por la sangre de atravesar la barrera
ernatoencef!lica, izo pensar que esta sustancia podra ser un
neurotransmisor que se produca en el cerebro. La deteccin
neuroqumica de la sntesis de istamina por las neuronas, &unto con la
particular distribucin de estas neuronas istaminrgicas en el sistema
nervioso a apoyado esta sospeca. La istamina se concentra
particularmente en el ipot!lamo. De all, estas clulas envan sus
fibras en forma difusa a todo el sistema nervioso, tal como lo acen las
dem!s neuronas aminrgicas.
0e an descrito tres tipos principales de receptores a la istamina. 5l
3C, descrito en neuronas, gla y clulas vasculares, es el m!s
prominente y parece actuar por medio de la movilizacin de calcio
intracelular. Los receptores 3>, est!n relacionados directamente con la
adenilato<ciclasa, y los 3P, los m!s sensibles a la istamina, se
concentran a nivel de los ganglios basales y el bulbo olfatorio.
Purinas
5n esta familia de molculas se encuentran los nucletidos de
adenosina. La adenosina a sido encontrada virtualmente en todas las
sinapsis en las que se le a buscado. 0us principales efectos
electrofisiolgicos muestran una tendencia a inibir la liberacin de
transmisores, pero tambin se le an descrito efectos postsin!pticos,
que incluyen desde la interrupcin de la liberacin en las ardillas,
actividad anticonvulsiva "se le a llamado el anticonvulsivo endgeno#,
aumento del flu&o sanguneo cerebral e interacciones con el receptor de
las benzodiazepinas. 0e an localizado al menos dos subtipos de
receptor2 los )C, que estimulan a la adenilato<ciclasa "y por lo tanto,
aumentan la concentracin intracelular del AMP cclico# y que son m!s
sensibles a la adenosina que al ATP ' los )>, m!s sensibles al ATP que
a la adenosina y cuya activacin estimula la produccin de
prostaglandinas.
A los receptores purinrgicos tambin se les a clasificado en relacin
con los efectos de la adenosina sobre la adenilato<ciclasa en AC, que la
estimulan, y en A>, que la iniben.
Prostaglandinas
0on derivados del !cido araquidnico, consideradas Qcomo las purinas
Q m!s como moduladores que como transmisores. Las
prostaglandinas, y sustancias relacionadas "prostaciclina y
trombo(ano#, se forman por medio de la cicloo(igenasa, una enzima
presente en virtualmente todas las clulas del organismo
"curiosamente, esta enzima es inibida por la aspirina, y esta
inibicin representa parte del efecto teraputico, analgsico y
antinflamatorio de este medicamento#.
5(isten varias prostaglandinas. 5n el cerebro se a demostrado la
e(istencia de prostaglandinas de la serie 5 y de la 6 "PG5 y PG6,
respectivamente#, en las que cada serie tiene varios miembros. A nivel
del ipot!lamo, intervienen en la produccin de fiebre inducida por
bacterias o to(inas.
)ara terminar, mencionemos que pueden e(istir otras molculas que
contribuyen en la comunicacin entre clulas, ya sea neuronas o gla.
La descripcin relativamente reciente de los potentes efectos de gases
como el (ido ntrico "H%# o el mon(ido de carbono ",%# a nivel de la
sinapsis acen pensar que la lista de neuroumores aumentar! en el
futuro. A estos agentes, &unto con el !cido araquidnico, se les a
denominado /terceros mensa&eros/, pues son capaces de transmitir
informacin en /sentido contrario/, es decir, desde la terminal
postsin!ptica a la presinapsis. 0on molculas que seguramente
mostrar!n su participacin en fenmenos nerviosos en un futuro
cercano.