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2011;35(6):326---339
www.elsevier.es/farmhosp
REVISIN
Monitorizacin farmacocintica de antiepilpticos
A. Aldaz
a
, R. Ferriols
b,
, D. Aumente
c
, M.V. Calvo
d
, M.R. Farre
e
, B. Garca
f
,
R. Marqus
g
, P. Mas
h
, B. Porta
i
, M. Outeda
j
y D. Soy
k
, Grupo PK-gen de la Sociedad
Espa nola de Farmacia Hospitalaria
a
Servicio de Farmacia, Clnica Universitaria, Pamplona, Espa na
b
Servicio de Farmacia, Hospital General de Castelln, Castelln, Espa na
c
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Reina Sofa, Crdoba, Espa na
d
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario de Salamanca, Espa na
e
Servicio de Farmacia, Hospital San Joan de Du, Esplugues de Llobregat, Barcelona, Espa na
f
Servicio de Farmacia, Hospital Severo Ochoa, Legans, Madrid, Espa na
g
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario La Fe, Valencia, Espa na
h
Servicio de Farmacia, Hospital General de Alicante, Espa na
i
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia, Espa na
j
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Juan Canalejo, La Coru na, Espa na
k
Servicio de Farmacia, Hospital Clnico, Barcelona, Espa na
Recibido el 13 de julio de 2010; aceptado el 25 de octubre de 2010
Disponible en Internet el 13 de mayo de 2011
PALABRAS CLAVE
Antiepilepticos;
Monitorizacin;
Farmacocinetica
Resumen La determinacin de las concentraciones plasmticas de antiepilpticos para el
tratamiento y prolaxis de la epilepsia es una de las estrategias que permiten mejorar los
resultados clnicos, reduciendo los efectos adversos y aumentando la efectividad.
El objetivo de este artculo es revisar los aspectos bsicos en la determinacin de los antie-
pilpticos mediante un documento de consenso realizado y avalado por el grupo de trabajo de
farmacocintica y farmacogentica de la Sociedad Espa nola de Farmacia Hospitalaria (PK.gen).
2010 SEFH. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS
Antiepileptic drugs;
Monitoring;
Pharmacokinetics
Pharmacokinetic monitoring of antiepileptic drugs
Abstract Monitoring plasma levels of antiepileptic drugs for the treatment and prophylaxis of
epilepsy is one of the strategies enabling clinical results to improve by reducing adverse affects
and increasing effectiveness.
The objective of this article is to review the basic aspects in the monitoring of antiepileptic
drugs using a consensus document prepared and endorsed by the pharmacokinetics and pharma-
cogenetics working group (PK.gen) of the Sociedad Espa nola de Farmacia Hospitalaria (Spanish
Society of Hospital Pharmacists).
2010 SEFH. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.
Carbamacepina
Etosuximida
Fenitona
Fenobarbital
Felbamato
Gabapentina
Lamotrigina
Levetiracetam
Oxcarbamacepina
Primidona
Tiababina
Topiramato
Valproico
Vigabatrina
Zonisamida
FPIA, EMIT, CEDIA, GLC, LC-MS, CE
FPIA, EMIT, CE, HPLC, GLC
FPIA, EMIT, HPLC, GLC, CEDIA
HPLC, GLC, LC-MS, FPIA, EMIT,CEDIA, HPLC, GLC
HPLC, GC-MS, LC-MS
HPLC, QMS, CE
HPLC, GC
HPLC, GLC
FPIA, EMIT, HPLC, GLC
HPLC, GC-MS
FPIA, HPLC, GC, GLC-NPD, LC-MS, QMS
FPIA, EMIT,CEDIA, GLC, HPLC
HPLC
HPLC, QMS, CE
Architect, Aeroset, Axsym, TDX, ViVa E,
Dimension, Olympus AU 400, HPLC
TDX, ViVa E, Dimension, HPLC, GLC
Architect, Aeroset, Axsym, TDX, ViVa E,
Dimension, Olympus AU 400, HPLC, GLC
Architect, Aeroset, Axsym, TDX, ViVa E,
Dimension, Olympus AU 400, HPLC, GLC
HPLC, GLC
HPLC, GC-MS, LC-MS
HPLC, Olympus AU 400, Hitachi, CDx90
HPLC, GC
HPLC, GC
TDX, ViVa E, Dimension, HPLC, GLC
HPLC, GC-MS
TDX, HPLC, GC, LC-MS, Olympus AU 400, Hitachi,
CDx90
Architect, Aeroset, Axsym, TDX, ViVa E,
Dimension, Olympus AU 400, HPLC, GLC
HPLC
HPLC, Olympus AU 400, Hitachi, CDx90
CE: electroforesis capilar; CEDIA: inmunoensayo de enzima donante clonada; CMIA: inmunoanlisis de quimioluminiscencia; EMIT: enzima
inmunoanlisis; FPIA: inmunoanlisis de uorescencia polarizada; GC: cromatografa de gases; GC-MS cromatografa gases-masas; GLC:
cromatografa gas-lquida; GLC-NPD: cromatografa gas-lquido con detecto nitrgeno-fsforo; HPLC: cromatografa lquida de alta
ecacia; LC-MS: cromatografa lquida-masas; QMS: inmunsoensayo de micropartculas.
precisin, fueron muy similares a los obtenidos con inmunoa-
nlisis. Las peque nas diferencias en exactitud con respecto
al inmunoanlisis podran deberse a la falta de especici-
dad y a la reactividad cruzada observada para algunos de
los inmunoanlisis como en el FPIA de carbamacepina, cuya
exactitud oscila entre el 10,7 y el 15,5%. Sin embargo, a
pesar de esta reactividad cruzada debida al metabolito ep-
xido, con una desviacin positiva, la desviacin media del
valor terico es paradjicamente negativa (-8,26%). Esto
parece estar relacionado con la matriz no humana utilizada
en la preparacin de los reactivos.
En la tabla 2 se muestran los mtodos de anlisis de los
antiepilpticos, junto con los equipos que pueden utilizarse
para su determinacin.
Anlisis y cuanticacin en matrices biolgicas
distintas al suero
La medicin de la concentracin de antiepilpticos se puede
realizar tambin en lquido cefalorraqudeo, lgrimas y
saliva, donde a excepcin de la gabapentina, las concen-
traciones alcanzadas son similares a la fraccin libre del
frmaco en plasma. No obstante, la extraccin de muestras
de estos uidos no resulta conveniente para la determina-
cin sistemtica por las dicultades que supone la recogida
de la muestra, excepto para la saliva
31
.
En saliva, la evaluacin de la concentracin del frmaco
es ms compleja. La transferencia del frmaco a la saliva
depende de sus propiedades fsico-qumicas, entre ellas el
tama no molecular, la liposolubilidad, el pKa y la unin a
protenas.
La concentracin de protenas en saliva es baja con rela-
cin a la concentracin plasmtica, con lo que se considera
insignicante y se asume que es igual a la del agua plasm-
tica, excepto si hay diferencias entre el pH de la saliva y el
plasmtico que puedan ocasionar diferencias en la concen-
tracin libre de frmaco no ionizado
31
.
Los frmacos antiepilpticos no ionizados en las condicio-
nes de pH de la saliva son candidatos para la monitorizacin
en este uido. El efecto del pH es poco importante para
fenitona (pKa = 9,2) y carbamacepina (pKa > 12) que se
encuentran poco afectados por cambios en el pH como
consecuencia de la administracin de estimulantes de la
salivacin. En el caso del fenobarbital (pKa = 7,2) se ha pro-
puesto la correccin de la determinacin en saliva por el
valor de pH para predecir ms adecuadamente la concen-
tracin plasmtica de este frmaco mediante la ecuacin
de Henderson-Hasselbach
22
. Otros autores han encontrado
excelentes correlaciones entre saliva y concentracin plas-
mtica sin necesidad de corregir por el pH de la saliva
32
.
Bajo condiciones estandarizadas y controladas la saliva
se puede utilizar como una matriz alternativa para la
determinacin de carbamacepina, fenitona, primidona y
etosuximida, puesto que se ha demostrado una buena corre-
lacin con la fraccin libre de estos frmacos en plasma
32
.
Por el contrario, se han obtenido resultados controvertidos
con cido valproico y fenobarbital
33,34
.
Determinacin de la fraccin libre
Habitualmente, no es necesaria la determinacin sistem-
tica de la fraccin libre de los antiepilpticos. Los frmacos
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 31/12/2011. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
334 A. Aldaz et al
que por su utilidad clnica son candidatos para la determi-
nacin de la fraccin libre son aquellos con una fraccin
de frmaco unido a protenas plasmticas superior al 80%
35
.
En estos casos, una disminucin relativamente peque na de
la concentracin de protena disponible para la unin al
frmaco puede tener un impacto signicativo en una ele-
vacin de la concentracin de frmaco libre. Igualmente, la
fraccin libre puede verse modicada cuando la extensin
de la unin a protenas se modica como consecuencia de
cambios en la concentracin del frmaco, disponibilidad o
competicin y anidad por los sitios de unin.
Los antiepilpticos que se consideran candidatos para
la determinacin de sus concentraciones libres son la feni-
tona, el cido valproico y la carbamacepina, a pesar de que
el grado de unin de este ltimo no alcanza el 80%. La tia-
gabina cumple estos criterios, aunque son necesarios ms
estudios para establecer su intervalo de referencia.
La utilidad clnica de la monitorizacin de la concen-
tracin libre de los antiepilpticos ha sido ampliamente
documentada en la bibliografa. No obstante, existen resul-
tados donde la relacin entre la fraccin libre y el efecto
farmacolgico son contradictorios
35
. Se ha observado una
elevada variabilidad interindividual en la fraccin libre
de estos frmacos en pacientes con insuciencia renal y
enfermedad heptica grave. Los pacientes peditricos con
desnutricin y los neonatos, especialmente aquellos con
hiperbilirrubinemia, presentan una disminucin en la unin
de los frmacos a las protenas.
El cido valproico se caracteriza por una elevada unin
a protenas plasmticas, fundamentalmente a la alb-
mina, de carcter saturable a concentraciones teraputicas
(75 mg/l). En aquellas situaciones en las que su aclara-
miento plasmtico intrnseco no se modique, pero se altere
la unin a las protenas plasmticas es recomendable la
determinacin de la fraccin libre. El porcentaje de frac-
cin libre de cido valproico puede aumentar desde el 5%,
con concentraciones totales de 10-60 mg/l, al 10% cuando
la concentracin es de 75-100 mg/l, hasta el 20-30% a con-
centraciones totales de 145-160 mg/l, habindose observado
incrementos en el porcentaje de fraccin libre superiores al
50%
18
.
El cido valproico presenta una baja tasa de extraccin
renal, con un aclaramiento plasmtico total dependiente
de su fraccin libre y del aclaramiento heptico intrn-
seco. Una reduccin en la unin a la albmina aumentar
la fraccin libre, farmacolgicamente activa, pero tambin
la fraccin libre disponible para ser eliminada, con lo que
tambin aumenta, en global, el aclaramiento total de cido
valproico. Esto lleva a una disminucin de la concentra-
cin plasmtica total, mientras que la concentracin de
cido valproico libre se mantiene o incluso aumenta. Un
incremento de la dosis provocara un aumento en la con-
centracin no unida a protenas, aumentando el riesgo de
toxicidad. Es por ello importante detectar las situaciones en
las que se produzca un desplazamiento de la unin a prote-
nas plasmticas o una reduccin de las mismas, como son la
insuciencia renal o heptica, hiperbilirrubinemia, exceso
de cidos grasos libres plasmticos, uremia, interacciones
farmacolgicas, etc.
36,37
.
Tal es el caso del cido saliclico que compite con el
cido valproico por los sitios de unin a la albmina. Estu-
dios in vitro han identicado incrementos de la fraccin
libre de cido valproico en pacientes seropositivos al virus
de la inmunodeciencia adquirida (VIH+) como consecuen-
cia de la hipoalbuminemia y de la posible interaccin entre
el cido valproico y el tratamiento antirrretroviral
35
. Tam-
bin se recomienda determinar la fraccin libre de cido
valproico en los pacientes que no estn bien controlados
despus de un aumento de la dosis
38
.
Algunos autores han desarrollado mtodos indirectos
para la estimacin de la fraccin libre (KODAMA). Hermida
et al
13
han propuesto un modelo matemtico para normali-
zar la concentracin total de cido valproico en pacientes
con hipoalbuminemia a partir de la siguiente expresin:
C
N
=
H
C
H
/6,5, donde C
N
es la concentracin total de cido
valproico normalizada,
H
es el porcentaje de fraccin libre
calculado para el paciente, o bien, en su defecto el presen-
tado por estos autores para diferentes valores de albmina
srica, yC
H
es la concentracin total de cido valproico
determinada. Esta metodologa puede ser de utilidad para
la individualizacin posolgica en pacientes con hipoal-
buminemia cuando la fraccin libre del frmaco no est
disponible
18
.
No obstante, es recomendable la determinacin directa
de la fraccin libre. Para ello basta con separar, mediante
ultraltracin, la fraccin libre de la fraccin unida a
protenas plasmticas y determinar en el ultraltrado la
concentracin de antiepilptico
39
.
La fenitona se une en un 90% a las protenas plasm-
ticas, principalmente a la albmina, pero a diferencia del
cido valproico, esta unin no es saturable. El intervalo de
referencia se situa entre 0,8-2,1 mg/l.
La situaciones que afectan el porcentaje de unin de
la fenitona a las protenas plasmticas son similares a las
del cido valproico. La unin de la fenitona a la albmina
puede verse afectada signicativamente en situaciones de
uremia elevada y en situaciones que conlleven modicacio-
nes estructurales en los sitios de unin de la albmina. En
hipercolesterolemia e hiperlipidemias mixtas, el aumento
de cidos grasos libres desplaza a la fenitona de su unin a la
albmina observndose un incremento de la fraccin libre.
En pacientes con eclampsia, frecuentemente la fraccin
libre de fenitona est anormalmente elevada; sin embargo,
en estas situaciones ni la concentracin total ni la libre
son un buen predictor de la respuesta en el paciente. La
unin de fenitona a las protenas tambin puede verse afec-
tada por la presencia de otros frmacos cidos como son
cido valproico, salicilatos, fenibutazona y sulfonilureas.
Finalmente, se ha observado que en pacientes infectados
por el VIH la concentracin de fenitona libre se encuen-
tra aumentada por hipoalbuminemia o como resultado de la
interaccin de la fenitona con los mltiples tratamientos
que reciben estos pacientes
35
.
En un estudio realizado en 139 pacientes, la fraccin
libre de fenitona oscilaba entre el 6,8 y el 35,3% de la
concentracin plasmtica total. Las situaciones clnicas res-
ponsables de esta variabilidad fueron la hipoalbuminemia,
interacciones farmacolgicas, uremia, embarazo y grupos de
edad extremos. Los autores concluyeron que la determina-
cin de la concentracin plasmtica total de fenitona era
menos able que la concentracin de fenitona libre indica-
dor subrogado de efectividad. Recientemente, Iwamoto et
al
40
reiteraron la necesidad de monitorizar la fraccin libre
de fenitona en pacientes en monoterapia.
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Monitorizacin farmacocintica de antiepilpticos 335
Tabla 3 Enzimas del citocromo P-450 implicados en el metabolismo de los antiepilpticos y efecto inductor o inhibidor del
frmaco sobre el citocromo P-450
Metabolismo Induccin Inhibicin
Carmamacepina CYP3A4, CYP2C8 CYP2C9, CYP3A4
Etosuximida CYP3A4, CYP2E, CYP2B, CYP2C
Fenitona CYP2C9, CYP2C19 CYP2C9, CYP3A4, UGT CYP2C9
Fenobarbital CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 CYP2C9, CYP3A4, UGT
Lamotrigina UGT* UGT
Oxcarbacepina CYP3A4, CYP3A5 CYP2C19
Primidona CYP2C9, CYP3A4, UGT
Tiagabina CYP3A4
Topiramato -oxidacin CYP2C19
Valproico CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6B-oxidacin, UGT CYP2C9, UGT
Zonisamida CYP3A
a
UGT: uridn-difosfato-glucuroniltransferasa.
Tabla 4 Interacciones entre antiepilpticos. Efecto sobre la concentracin plasmtica
PB PHT PRM ESM CBZ VPA LTG TPM TGB
PB AI /PHT ESM CBZ AV LTG TOP TIA
PHT PB AI / PRM ESM CBZ AV LTG TOP TIA
PRM /PHT AI? ESM CBZ VPA LTG TOP TIA
ESM 0 PHT 0 0 VPA 0 0 0
CBZ 0 /PHT PRM ESM AI VPA LTG TOP TIA
VPA PB /PHT PRM / ESM CBZ E LTG 0 0
LTG 0 0 0 0 CBZ E 0 AI
TPM 0 PHT 0 0 0 VPA
TGB 0 0 0 0 VPA
: interaccin no conocida o investigada; : puede aumentar ligeramente la concentracin plasmtica; : puede aumentar intensa-
mente la concentracin plasmtica; : puede disminuir ligeramente la concentracin plasmtica; : puede disminuir intensamente la
concentracin plasmtica; 0: sin interaccin; AI: autoinduccin; CBZ E: carbamacepina epxido; CBZ: carbamacepina; ESM: etosuximida;
LTG: lamotrigina; PB: fenobarbital; PHT: fenitona; PRM: primidona; TGB: tiagabina; TPM: topiramato; VPA: cido valproico.
En situaciones de hipoalbuminemia, cuando no se dispone
de la determinacin analtica de la fraccin libre, similar al
procedimiento seguido con el cido valproico, la concen-
tracin plasmtica total de fenitona se puede normalizar o
corregir a partir de la ecuacin de Sheiner-Tozer:
C
corregida
=
C
observada
0, 9
Alb.
4,4
+0, 1
Donde, C
observada
es la concentracin total de fenitona
observada tras la determinacin analtica y Alb. es la con-
centracin de albmina del paciente expresada en g/dl
38
.
Del mismo modo, en pacientes con hipoalbuminemia
sometidos a tcnicas de depuracin extrarrenal se puede
modicar la ecuacin anterior para normalizar la concen-
tracin plasmtica total de fenitona cambiando el valor de
0,9 por 0,43.
La carbamacepina se une en un 70-80% a las protenas
plasmticas y su principal metabolito activo, la carbamace-
pina 10,11-epxido, en un 50%. La carbamacepina presenta
una menor variabilidad en la unin a protenas plasmti-
cas que el cido valproico o la fenitona. No obstante, la
utilidad de la determinacin de la fraccin libre de carbama-
cepina en los pacientes en monoterapia es menor pues se ha
observado un mayor solapamiento entre las concentraciones
potencialmente teraputicas y txicas de carbamacepina
libre (intervalo de referencia para la fraccin libre de car-
bamacepina: 0,9-2,8 mg/l)
34,35
. Sin embargo, en pacientes
con uremia, enfermedad heptica o mujeres embarazadas la
elevacin inesperada de la fraccin libre de carbamacepina
justica su monitorizacin en estos grupos poblacionales.
En resumen, la monitorizacin de la fraccin libre de
cido valproico, fenitona y carbamacepina est indicada en
las siguientes situaciones
35,36
.
--- Concentraciones sricas totales en el intervalo de refe-
rencia y presencia de signos o sntomas de toxicidad en
el paciente o sin respuesta adecuada.
--- Pacientes urmicos o con insuciencia renal grave.
--- Pacientes con enfermedad heptica.
--- Pacientes con hipoalbuminemia o concentracin de alb-
mina < 2,5 g/dl.
--- Medicacin concomitante con alta unin a protenas plas-
mticas que pueda competir por la unin a protenas
plasmticas del antiepilptico.
--- Pacientes con hiperlipidemias.
--- Pacientes infectados por el VIH.
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336 A. Aldaz et al
Tabla 5 Efecto inductor o inhibidor de los antiepilpticos sobre otros frmacos
Antiepilptico Frmaco
Inductores enzimticos
Fenitona
Fenobarbital
Carbamacepina
Primidona
Oxcarbamacepina
Antibiticos: praziquantel, albendazol, cloranfenicol
a
, (slopb), doxiclina, metronidazol
Antifngicos: griseofulvina, itraconazol
Antivirales: nevirapina, efavirenz, delavirdina, indinavir, ritonavir, saquinavir
Antineoplsicos: ciclofosfamida, ifosfamida, busulfn, tenipsido, etopsido, paclitaxel,
metrotrexato, alcaloides de la vinca
Antiarrtmicos: disopiramida
b
, mexiletina, quinidina, amiodarona
b
Antihipertensivos: propranolol, metoprolol, alprenolol, nifedipino, felodipino, nimodipino,
nisoldipino, verapamilo, losartn
c
Cardiotnicos: digoxina
d
Hipocolesterolemiantes: atorvastatina, lovastatina, simvastatina, uvastatina
Anticoagulantes orales: dicumarol, warfarina
Inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
Antidepresivos: amitriptilina, nortriptilina, imipramina, desimipramina, clomipramina, doxepina,
mianserina, somifensina, bupropin
f
, nefazodonam, citalopram, paroxetina
Antipsicticos: haloperidol, clorpromazina, tioridazina, clozapina, olanzapina, risperidona,
quetiapina, ziprasidona
Benzodiacepinas: clobazam, diazepam, nordiazepam, clonazepam, alprazolam, midazolam
g
Corticoides: hidrocortisona, cortisol, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona
Anticonceptivos orales
h
Otros: teolina, fentanilo, metadona, meperidina, paracetamol, tiroxina, y bloqueantes
neuromusculares
Inhibidores enzimticos
cido valproico Antihipertensivos: nimodipino
Citostticos: nitrosourea-cisplatino
1
Antivirales: nevirapina, efavirenz, delavirdina, indinavir, ritonavir, saquinavir, zidovudina
Hipocolesterolemiantes
2
: atorvastatina, lovastatina, simvastatina, uvastatina
Inmunosupresores: ciclosporina
3
Antidepresivos triciclicos: amitriptilina, nortriptilina, clomipramina, paroxetina
Antipsicticos: haloperidol, clorpromazina, tioridazina, olanzapina, quetiapina, ziprasidona,
diazepam, lorazepam
a
El PB aumenta la metabolizacin de la griseofulvina y altera su absorcin.
b
La formacin de metabolitos activos de la disopiramida y amiodarona hacen ms impredecible el efecto de esta interaccin. La
magnitud de la interaccin con las dihidropirimidinas antagonistas del calcio no aconsejan su uso con inductores enzimticos.
c
La fenitona no afecta las concentraciones plasmticas de losartn, pero reducen las de su metabolismo activo.
d
Slo esta descrita, como interaccin signicativa, con fenitona.
e
Interaccin compleja. Monitorizar el INR.
f
La signicacin clnica con bupropin no est bien denida por la existencia de un metabolito activo.
g
Poca relevancia, clnica debido al amplio intervalo teraputico de las benzodiacepinas, excepto para el midazolam por va oral.
h
No afectan el metabolismo de los anticonceptivos orales la gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina, zonisamida, vigaba-
trina y cido valproico, tampoco el topiramato a dosis de 200 mg;
1
riesgo de toxicidad hematolgica;
2
no existen datos concluyentes. No
obstante, se recomienda precaucin por la toxicidad potencial de la interaccin;
3
no afecta la concentracin. Riesgo de hepatotoxicidad.
Interacciones
Los antiepilpticos tradicionales suelen eliminarse mediante
metabolizacin a travs del citocromo P-450 y distintos
transportadores. Por ello, son objeto de interacciones medi-
camentosas, tanto entre ellos como con el resto de la
medicacin que recibe el paciente
41---43
. En la tabla 3 se
muestran las distintas isoformas del citocromo P-450 que
son responsables del metabolismo de los antiepilpticos
tradicionales as como aquellas isoformas enzimticas que
pueden ser inducidas o inhibidas por estos medicamentos,
provocando alteraciones en las concentraciones sricas del
antiepilptico. Las tablas 4---6 recogen las principales inter-
acciones con relevancia clnica.
Papel de la farmacogentica en el
metabolismo de los antiepilpticos
En la actualidad existe un enorme inters en determi-
nar la inuencia de los polimorsmos genticos sobre
la farmacocintica con objeto de optimizar la farma-
coterapia. Sin embargo, los datos sobre la relevancia
clnica en la disposicin de los frmacos son conictivos.
Williams et al
44
evaluaron los motivos de estas discre-
pancias, concluyendo que la mayor parte de los estudios
no presentaron el tama no muestral necesario para que la
magnitud del efecto medido reejara el efecto real del
polimorsmo.
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Monitorizacin farmacocintica de antiepilpticos 337
Tabla 6 Frmacos que aumentan () o disminuyen () la concentraciones srica de los antiepilpticos
Frmaco Antiepilptico
Antibiticos
- Isoniazida CBZ, ESM, PB, VPA, ESM
- Rifampicina PHT, CBZ, VPA, ESM, LTG
- Carbapenems VPA
- Macrlidos, metronidazol CBZ
- Cloranfenicol PHT, PB
- Sulfamidas PHT
Antifngicos
- Ketoconazol, uconazol CBZ
- Miconazol, uconazol PHT
Antivirales
- Indinavir, ritonavir, delavirdina CBZ, ESM, TGB, ZNS
- Nevirapina, efavirenz CBZ, ESM, TGB, ZNS
Antineoplsicos
- Fluorouracilo, UFT, tegafur, tamoxifeno, doxiuridina PHT
- Vinblastina, MTX, bleomicina, carmustina Cis-Platino, Etoposido PHT
- Cis-pt CBZ, VPA
-MTX VPA
Frmacos cardiovasculares
- Amiodarona PHT
- Diltiazem, ticlodipino PHT, CBZ
- Verapamilo CBZ
- Dicumarol PHT, PB
Frmacos gastrointestinales
- Anticidos PB, PHT, CBZ, GABA
- Sucralfato PHT
- Cimetidina, omeprazol PHT, CBZ
Inmunosupresores
- Tacrolimus PHT
Psicotropos
- Fluoxetina, uvoxamina, trazodona, viloxacina PHT, CBZ
- Sertralina PHT, LTG, VPA
- Imipramina PHT
- Nefazodona CBZ
Hormonas
- Danazol CBZ
- Anticonceptivos orales LTG
Otros
- Dextropropoxifeno, alopurinol, tolbutamida, clorfeniramina, disulram, fenilbutazona PHT, CBZ, PB
CBZ: carbamacepina; ESM: etosuximida; GABA: gabapentina; LTG: lamotrigina; PB: fenobarbital; PHT: fenitona; PRM: primidona; TGB:
tiagabina; TPM: topiramato; VPA: valproico cido; ZNS: zonisamida.
Entre las distintas isoformas enzimticas que intervie-
nen en el metabolismo de los antiepilpticos y que poseen
variantes allicas de probada y signicativa inuencia en su
disposicin, hay que destacar la CYP2C9 y la CYP2C19. Las
variantes allicas de inters para estas 2 isoformas son *2 y
*3, al menos en la poblacin caucsica. El trabajo de Klotz
analiza estos aspectos
44
.
El PB es metabolizado parcialmente por el CYP2C19, pero
el limitado porcentaje de frmaco eliminado por esta va
hace que la repercusin de los distintos polimorsmos de
esta isoforma no tenga un impacto signicativo en el manejo
clnico del antiepilptico.
En el metabolismo de la fenitona intervienen ambas iso-
formas, ms predominante la CYP2C9. El papel del CYP2C19
es ms relevante con concentraciones elevadas. Existe falta
de consenso sobre la inuencia de los polimorsmos en la
farmacocintica de la fenitona, no solo por las limitaciones
en el dise no de los estudios, ya mencionadas, sino adems
por la gran variabilidad entre grupos tnicos. Klotz descri-
bi el caso de una paciente afroamericana que mostr una
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338 A. Aldaz et al
variante allica (CYP2C9*6) de muy baja frecuencia en su
etnia (0,6%) y nula en los caucsicos, y present una expo-
sicin a fenitona 5,8 veces superior a los poseedores de las
variantes salvaje
44
.
En otro estudio se observ que los pacientes poseedo-
res de la variante CYP2C9*3 podan requerir un 13% menos
de dosis, siendo la nica variante con repercusin clnica.
Por ello, deberan valorarse conjuntamente ambas varian-
tes genticas para obtener resultados ms ajustados. No
obstante, la monitorizacin farmacocintica de la fenitona
y la estimacin de los parmetros farmacocinticos indivi-
dualizados ya incorpora la variabilidad farmacogentica y
permite dise nar pautas farmacoteraputicas seguras y e-
caces.
Las principales vas de eliminacin del cido valproico son
la glucuronizacin, la beta-oxidacin y la omega-oxidacin.
La isoforma CYP2C9 interviene en la formacin de un
metabolito denominado 4-N-valproico que est relacionado
con la hepatotoxicidad producida por el antiepilptico. Sin
embargo, hasta la fecha los estudios realizados han fraca-
sado al intentar demostrar una asociacin entre las posibles
variantes genticas del CYP2C9 y la incidencia de hepa-
totoxicidad, posiblemente porque intervenga algn otro
mecanismo independiente del CYP.
Conclusiones
La determinacin de las concentraciones sricas de los anti-
epilepticos tiene un papel importante en la optimizacin
del tratamiento de la epilepsia, debido principalmente a
la gran variabilidad farmacocintica que presentan estos
frmacos, su uso clnico en tratamientos prolcticos y su
estrecho margen teraputico. En este artculo se revisan
las principales recomendaciones y aspectos prcticos para
realizar una adecuada monitorizacin de los mismos. Los
valores de referencia indicados denen las concentraciones
sricas en las cuales la mayora de los pacientes obtienen
una respuesta ptima y provienen de las recomendaciones
realizadas por la subcomisin de monitorizacin farmaco-
teraputica de la Liga Internacional contra la Epilepsia. No
obstante, la relacin concentracin/respuesta no siempre es
estable en el tiempo para un mismo paciente, ya que cam-
bios en su estado, enfermedades concomitantes, cambios
en la unin a protenas, interacciones con otros frmacos,
etc., pueden modicar esta relacin, por ello la monitori-
zacin de las concentraciones sricas de los antiepilpticos
proporciona una importante informacin para el ajuste de
la dosis.
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.
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