0RESUMEN MONOGRAFICO

CICLO CELULAR

El ciclo de divisin celular es el mecanismo a travs del cual todos los seres vivos se propagan. En los
organismos unicelulares la divisin celular implica una verdadera reproduccin, ya que por este
proceso se producen dos clulas hijas que maduran y se convierten en dos individuos distintos. En los
organismos multicelulares se requieren muchas ms secuencias de divisiones celulares para crear un
nuevo individuo; la divisin celular tambin es necesaria en el cuerpo para reemplazar las clulas
perdidas por desgaste, mal funcionamiento o por muerte celular programada. Es importante sealar
que en las clulas somticas, las clulas producidas son gentica, estructural y funcionalmente
idnticas tanto a la clula materna como entre s, a menos que hayan sufrido mutaciones. Las clulas
nuevas heredan un duplicado exacto de la informacin hereditaria (gentica) de la clula materna
(madre). Para que esto se lleve a cabo es necesario que la clula coordine un conjunto complejo de
procesos citoplasmticos y nucleares
En las clulas eucariotas, el problema de dividir exactamente el material gentico es muy complejo por
la serie de procesos que deben ocurrir para lograr este objetivo. La solucin a este problema est dada
por un conjunto de pasos llamado ciclo celular, el cual a su vez se divide en dos estados: mitosis e
interfase.
La secuencia de acontecimientos en el ciclo celular est regulada por un sistema de control que vigila
cada uno de los pasos que realiza la clula para completar el ciclo, de modo que, si no se cumplen las
condiciones para pasar a la siguiente etapa, el ciclo se detiene. Existen cuatro transiciones principales:
1) de G0 a G1, o iniciacin de la proliferacin; 2) de G1 a S, o iniciacin de la replicacin; 3) de G2 a M,
o iniciacin de la mitosis; y 4) de la metafase a la anafase, o iniciacin de la segregacin cromosmica.

REGULACION POSITIVA POR PROTOONCOGENES.CICLINAS Y QUINASA DEPENDIENTES DE
CICLINAS
Este sistema de regulacin positiva est a cargo de dos grupos de protenas, que son producidas por
protooncogenes y trabajan en asociacin: las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (Cdk).
Las Cdk actan fosforilando serinas y treoninas de protenas dianas para desencadenar procesos
celulares. A ellas se unen las ciclinas para regular el proceso con intervencin de otros factores
activadores.
CICLINAS. Caractersticas y tipos
Las ciclinas forman un grupo heterogneo cuyos pesos moleculares varan entre 36 y 87 kDa. Todas
tienen en comn una secuencia de un centenar de aminocidos, denominada caja de la ciclina, que
interacciona con la Cdk. En la mayora de las clulas eucariotas hay cuatro grupos de ciclinas (los tres
ltimos estn en todas las eucariotas)
1. Ciclinas G1.- Actan al final de la fase G1 y promueven la entrada en fase S (punto de
restriccin). Estn representadas principalmente por la ciclina D.
2. Ciclinas G1/S.- Se activan al final de la fase G1 y comienzos de la S. Estn representados por la
ciclina E.
3. Ciclinas S.- Actan durante la fase S y son necesarias para iniciar la replicacin del DNA. Su
representante es la ciclina A.
4. Ciclinas M.- Promueven la mitosis. Se conoce la ciclina B.
QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK). Caractersticas y tipos
Las ciclinas son protenas de vida muy corta y se destruyen tras su unin a las Cdk. En las levaduras
parece haber una nica Cdk: la Cdk1 que se une a la ciclina B. En las eucariotas superiores se han
encontrado numerosas Cdk. La primera identificada recibi el nombre de factor promotor de la mitosis
(MPF), actualmente se denomina Cdk1. Esta ciclina interacta con las ciclinas M (ciclina B). Las otras
tres Cdk que activan las ciclinas mencionadas en los vertebrados son la Cdk2, que interacta con las
ciclinas G1/S (ciclina E) y S (ciclina A), y las Cdk4 y Cdk6 que interactan con las ciclinas G1 (ciclina
D).
La estructura de las Cdk es similar a la de otras quinasas. La molcula tiene unos 34 kDa y forma dos
lbulos.
En la cavidad interlobular se sita el centro cataltico, donde se inserta el ATP. A la entrada de dicho
centro hay una secuencia de aminocidos (llamado lazo T), que obstruye la entrada al sitio cataltico
en la quinasa inactiva y contiene una treonina (Thr 161 en la Cdk1 y Thr 167 en la Cdk2) cuya
fosforilacion es esencial para la actividad de la quinasa. Otros aminocidos importantes son la
treonina Thr 14 y la tirosina Tyr 15, que se localizan en el centro cataltico y cuya fosforilacion causa la
inactivacin de la Cdk, y los que se encuentran en la regin de unin a las ciclinas (regin PSTAIRE). A
una regin de la Cdk alejada del centro cataltico se une otra protena denominada subunidad de
quinasa dependiente de ciclina (Cka), que participa en la regulacion de las Cdk de forma todava no
bien conocida.
Protenas de la familia INK4 (inhibidores de cinasa 4) son p16, p15, p19, p18: inhiben a las
Kinasas dependientes de las Ciclinas D, E y A estas protenas representadas por p16 (INK4a), p15
(INK4b), p18 (INK4c) y p19 (INK4d). Caracterizada por inhibir especficamente las unidades
catalticas CDK4 y CDK6 aunque tambin pueden ser inhibidores de CDK2. Las cuatro INK4 comparten
un motivo estructural, las repeticiones ankirina. Estas repeticiones consisten en pares de -hlice
antiparalelas, conectadas por una serie de motivos ankirina. Mientras que p16 y p15 tienen cuatro
motivos ankirina, p18 y p19 tienen cinco. Estos dominios estructurales estn involucrados en la unin
a la regin no-cataltica de CDK4 y CDK6, opuesta al sitio de unin de CiclinaD interaccionando con el
N- y C-terminal. La unin de INK4 induce un cambio conformacional en la regin cataltica y un cambio
alostrico en CDK4/6, rotando los dos lbulos estructurales de la quinasa en 15 alrededor del eje
vertical. Esto altera el sitio de unin de las CiclinasD y reduce su afinidad por ATP, mecanismos que
reducen en gran medida la actividad quinasa de CDK4/6. La p16 al parecer modula o inhibe la
fosforilacin de pRB.


CIP/KIP (protenas inhibidores de CDKs)
Se encuentran constituidos por las protenas p21 (Cip1 /WAF1), p27 (Kip1) y p57 (kip2), que
pueden bloquear la accin fosforiladora del complejo ciclinaE-CDK2 en la fase G1 tarda para que la
clula no pase a S. caracterizada por tener un amplio espectro de inhibicin, aunque son ms activas
contra la quinasa CKD2 que contra las quinasas CDK4 y CDK1. Tienen un dominio comn
aminoterminal inhibidor de CDK/Ciclina, y un dominio carboxiterminal divergente, tanto estructural
como funcionalmente. La protena p21 est involucrada en senescencia y en diferenciacin celular
producida cuando la protena p53 (figura) aumenta sus niveles mediando el arresto en las fases G1 y
G2 inducido por dao al DNA; La interrupcin del ciclo celular en G1 permite ganar tiempo para
reparar el DNA daado antes de su replicacin. La protena p21 inhibe la replicacin del DNA en fase S
por la unin con el antgeno nuclear de proliferacin celular (PCNA). La protena p27 es
importante para la salida del ciclo celular; est bajo el control de la protena supresora de tumores
(p53); bloqueando la entrada a fase S (G0).
FACTOR PROMOTOR DE LA MITOSIS
Es el complejo cdc2/Ciclinas A y B, antiguamente conocido como factor promotor de la meiosis, pero
dado que tambin fue encontrado en los procesos de mitosis de las clulas animales hoy es ms
correctamente llamado factor promotor de la fase M o Factor Promotor de la Maduracin (MPF) por
sus siglas en ingls (M-promoting factor).
ACCIN DE LAS CICLINAS M
Desde el final de G1 hay abundantes complejos ciclinas M/Cdk que estn activados por el complejo
CAK. Sin embargo, esta activacin est inhibida porque la quinasa Wee1 mantiene fosforiladas la
Thr14 y Tyr15 de la Cdk. Slo al final de G2, cuando va a empezar la mitosis, la fosfatasa Cdc25
desfosforila ambos aminocidos y el complejo ciclinas M-Cdk se encuentra realmente activado.
FUNCIONES DEL MPF
Durante la mitosis, los complejos ciclinas M-Cdk fosforilan diversas protenas entre las que se
encuentran: algunas protenas reguladoras de la organizacin de los microtbulos para formar el huso
mittico; las lminas nucleares (al final de la profase, para la disolucin de la envoltura nuclear); la
protena condensina, que causa la condensacin de los cromosomas; el complejo APC (ya explicado
como una ligasa de ubiquitina, implicado en la separacin de las cromtidas hermanas); y la protena
GM130 de la matriz del complejo de Golgi y del retculo endoplasmtico, procediendo a su
fragmentacin.
INACTIVACION Y ANULACION DE FPM
Las ciclinas M tambin intervienen en la salida de la mitosis, al ser ubiquitinadas por el complejo
Cdc20-APC. En G1 todava hay ciclinas M, pero su actividad debe ser anulada para evitar que la clula
entre prematura- mente en mitosis. Esta anulacin tiene lugar mediante dos mecanismos que, durante
la mitosis, estaban inactivados : 1) la abundante produccin de una Cki llamada Sic1, que tapa el
centro activo de las ciclinas M; y 2) la ubiquitinacin por el complejo APC, aunque ste no es ahora
activado por el Cdc20, que apenas se produce, sino por la protena Hct1, que tambin se produce en
abundancia. La activacin de los complejos G1-Cdk al final de G1, revierten esos dos mecanismos, pues
el complejo G1- Cdk no slo es resistente a los complejos Hct1-APC y Sic1, sino que tambin hace que
se transcriban ciclinas G1/S y ciclinas S. Los complejos G1/S-Cdk formados fosforilan e inactivan Hct1
y Sic1. Los complejos S-Cdk slo inactivan Hct1 y son sensibles a Sic1; sin embargo, esto no les afecta,
porque Sic1 es eliminada por los complejos G1/S-Cdk. Ahora, ya durante la fase S, ir aumentando la
produccin de ciclinas M, que se mantendrn inactivas por la quinasa Wee1 hasta al final de G2.



RETINOBLASTOMA
En los casos registrados de deficiencia de esta protena, cuando todava no se sabia de la existencia de
esta, se denominaron como Cancer a la Retina; esto dio inicio al estudio exhaustivo de esta protena
importante: Retinoblastoma (pRB).
Esta protena se manifiesta cuando la celula esta todava en reposo (generalmente en G1 y en
algunos casos en G2) y tiene la funcin de inhabilitar a un factor muy importante para la transcripcin,
el factor E2F, cuyo producto de su sntesis es importante para que la celula pase a la fase S. Entonces
se llegara a la conclusin de que la protena retinoblastoma detiene el ciclo celular hasta que la celula
se encuentre lista para pasar de fase G1 a la fase S.
Pero para que la pRB se acople al factor de transcripcin (E2F), es imprescindible que la pRB este no
fosforilada o bien hipofosforilada. Asi bien, cuando la ceula se encuentre preparada para continuar el
ciclo, manda seales para que se fosforile la pRB y de esta manera suelta al factor E2F para que
pueda seguir con su trabajo, y asi contiuar el ciclo celular. Las protenas encargadas de fosforilar son:
KDC (Cinasa dependiente de Ciclina) 4, 6 y las Ciclinas D1 principalmente. Esta protena tiene sus
primos que son: P107 y P130, que desempean la misma funcin.
FACTOR P53 (El Guardin del Genoma)
Esta protena es la que siente la normalidad del ciclo celular, y en espcial de ADN. Cuando se
presenta un dao, esta es la encargada de repararlo (por eso el pseudnimo de Guardin del Genoma)
y si el dao es significativo, induce a la celula a la apoptosis (muerte celular programada).
Tiene la capacidad de sintetizar a otros factores inhibidores como son: la p16 (acta inhibiendo a la
KDC4 y KDC6); la p21 (actua inhibiendo a la KDC2, KDC4 y KDC6, es por eso que se le conoce como el
inhibidor universal); y la p27 (su funcionamiento sigue en proceso de investigacin). La duracin de la
p53 es muy corta, que se encuentra en un intervalo de 15 y 30 minutos de tiempo, y puede ser
fosforilada por ciclinas mitticas (ciclina A y B); pero, no por las ciclinas de G1 (ciclina D o D1 y ciclina
E).
Tambin la protena p53 tiene ms sorpresas, se puede autorregular su produccin al inducir el factor
MDM2, que disminuye los niveles de p53 por dos mecanismos: por degradacin, o bien, capturando a
la p53 y llevndola al nuclolo donde se inactiva.
FACTOR E2F
Es un factor importantsimo en el desarrollo del ciclo celular, un grupo de genes que codifica una
familia de factores de transcripcin en eucariotas superiores como son: ciclinas, KDCs, etc. Incluyen a
E2F1, E2F2 y E2F3a que tienen cierto aprecio en unirse a la protena Retinoblastoma, tambin es
importante mencionar a E2F4 que se une a protenas como: pRB, p107 y p130, mientras que E2F5 se
una netamente a p130.
La necesidad de tener a estos factores libres es importante, pues si se conservan unos a los tumo
supresores, imposibilitan el paso de G0 a G1 y el punto de restriccin limite G1/S.
Los factores E2F heterodimerizan con unas protenas distintas a ellas llamadas DP ( 1, 2 y 3), las DP
tienen la capacidad de mejorar la unin al ADN formando el heterodmero E2F-DP que funciona como
activador trans (activa el alelo paterno y materno). En consecuencia decimos que, las protenas DP es
como uin factor de activacin que promueve y garantiza el funcionamiento correcto de las E2F en
forma cooperativa.
MDM2

Para entender las funciones de la protena p53 es necesario estudiar el circuito que la regula. Una de
las protenas ms importantes en este es la protena Mdm2. Ambas protenas forman un circuito de
autorregulacin negativa, en el cual la p53 activada se une al gen que codifica la protena Mdm2 y
estimula la transcripcin de este en un ARN mensajero (ARNm), a partir del cual se sintetiza la
protena.

A su vez, la Mdm2 se une a la p53, inhibe su actividad como factor de transcripcin y estimula su
degradacin. En condiciones normales p53 se encuentra en concentraciones bajas en la clula. En
presencia de seales de estrs tales como dao en el ADN su red se activa y aumentan sus
concentraciones en el medio celular, fundamentalmente por medio de mecanismos que inhiben su
interaccin con el Mdm2. Consideraremos solo tres especies en nuestra descripcin: la protena p53,
la protena Mdm2 y el ARN mensajero de mdm2, este ltimo elemento, intermediario entre el p53 y el
Mdm2. Identificar al ARN mensajero como al menos uno de los intermediarios entre el p53 y el Mdm2
parece evidente ya que la transcripcin de un ARN mensajero es uno de los pasos obligatorios en la
sntesis de las protenas.


CDC25

La activacin del FPM depende de Cdc25, una fosfatasa que elimina grupos fosfatos inhibidores unidos
a aminocidos ubicados en el sitio clave para el funcionamiento de la Cdk como es su sitio activo. De
esa forma, se activa el complejo que va a fosforilar una serie de substratos como la histona H1
involucrada en la condensacin cromosmica, laminina ubicada en la lmina nuclear y cuya
fosforilacin gatilla la disolucin de la envoltura nuclear, entre otros. En clulas tumorales mediante el
empleo de la tcnica de inhibicin por ARNi en los que se demuestra que la fosforilacin de Cdc25-B
en Serina 353 (S353) -en el centrosoma- depende de Aurora quinasa A (producto de un oncogn
necesario para el ensamblaje de un aparato mittico funcional y la regulacin de la ploida celular) y es
fundamental en el control de ingreso en mitosis. Experimentos de micro inyeccin de anticuerpos anti-
S353 inducen a retraso mittico, mientras que la sobreexpresin de un mutante fosfomimtico de
S353 potencia el efecto inductor de mitosis de Cdc25-B.

APC Y SCF

El complejo denominado APC acta sobre ciclinas M.1 Las enzimas ligasas de ubiquitina conducen a la
ubiquitinacin de las ciclinas, lo que las marca para su degradacin en el proteasoma y, por tanto,
destruye la funcionalidad del complejo con la CDK. Una enzima ligasa de ubiquitina implicada en este
proceso de regulacin del ciclo celular es el complejo SCF, que acta sobre las ciclinas G1/S. Otro
complejo denominado APC acta sobre ciclinas M.1. Los complejos SCF son RING-E3-ligasas
compuestos de cuatro subunidades y son grandes protagonistas del ciclo celular, estos complejos SCF
regulan sustratos que participan en diversas etapas del ciclo celular, especialmente en eventos tardos
de fase G1 hasta el inicio de la fase M. Las tres subunidades primarias de los complejos SCF son Skp1,
Cullin y Rbx1 la cual contiene el dominio RING. La SCF modifica sustratos que han sido marcados con
alguna modificacin post-traduccional como fosforilacin o glicosilacin.

Los puntos de control celular
Los puntos de control celular son mecanismo que aseguran la fidelidad de la divisin celular en las
clulas.
En 1986, Temple y Raff describieron el ciclo celular como un reloj si ste fuera el caso, cada una de las
fases funcionara de acuerdo a una especie de reloj interno, que determinara cunto tiempo debera
durar. Sin embargo, actualmente el ciclo celular se describe como las piezas de un domin que, al caer,
hacen que la siguiente caiga tambin: igualmente, para que una fase del ciclo celular tenga lugar, la
fase anterior tiene que haber finalizado correctamente.Una funcin importante de muchos puntos de
control consiste en evaluar los daos en el ADN, los cuales se detectan por mecanismos sensores.
Cuando se localiza el dao, el punto de control enva una seal que detiene el ciclo celular hasta que se
realiza la reparacin o, cuando no es posible repararlo, marca la clula para su destruccin por
apoptosis (mecanismo efector). Todos los puntos de control que valoran daos en el ADN parece que
utilizan el mismo mecanismo sensor-seal-efector.
Punto de Restriccin
Es el primer punto de control del ciclo celular, al final de la fase G1, justo antes de entrar en la fase S.
La mayor parte de las clulas se paran en este momento y entran en un estado de reposo denominado
G0. Las clulas eucariticas normalmente se detienen en este punto de control si las condiciones
ambientales son adversas (falta de nutrientes, por ejemplo). En clulas animales este punto de control
se denomina "punto de restriccin", mientras que en levaduras se denomina "punto de inicio".Este
momento en G1 fue descrito por primera vez en 1974 por Arthur Pardee, quien lo denomin "punto de
restriccin" R. Pardee observ que las clulas que han pasado el punto R pueden progresar a travs
de la fase S independientemente de la presencia de mitgenos.Los responsables intracelulares del
paso a travs de este punto, son los complejos cdk4 y cdk6 ciclina D, que liberan al factor de
transcripcin E2F de la protena Rb (protena del Retinoblastoma), las cdk tienen que fosforilar al Rb
para que libere a E2F. La fosforilacin de la protena Rb por las cdk-ciclina, permite la liberacin del
factor de transcripcin E2F del complejo Rb-E2F. El E2F estimula la sntesis de: cdk2 y ciclina E
(necesarios para el progreso de G1 a S), de protenas necesarias para la sntesis de ADN y de l mismo,
inactivando an ms Rbs y disminuyendo la concentracin de p27. La inactivacin de Rb es
mantenida a lo largo del ciclo por la concentracin de distintos complejos cdk-ciclina pero, una vez
que las ciclinas se degradan, el Rb es de nuevo activo, y une al E2F.la p16 se encarga de inhibir a los
complejos cdk4, 6 ciclina D. La p16 inhibe la unin de la cdk y la ciclina, se interpone entre ellos, por
lo que son inactivos, esto es, el E2F no se puede liberar y en consecuencia no se pasa el punto de
restriccin. La accin de la p16 tiene que ver con el medio extracelular, pues se sabe que si no existen
suficientes seales del exterior (mitgenos, factores de crecimiento, nutrientes, etc.) p16 y p27
tienden a acumularse, por lo que se hacen muy activos. La p27 ayuda a retirar a la clula del ciclo
celular llevndola a G0.
Primer punto de control
El primer punto de control, se encuentra justo despus del punto de restriccin, an en G1. se encarga
de:
1) revisar las condiciones del medio,
2) revisar que la clula haya crecido lo suficiente.
3) que el material gentico est intacto.
Participan en este puesto, el complejo cdk2-ciclina E, que como los implicados en el punto de
restriccin, tambin se encarga de inactivar a Rb y de favorecer el trabajo de E2F para que estn listas
las enzimas necesarias para comenzar la sntesis de ADN en la fase S. Los encargados de la inhibicin
en este punto de control son un factor de transcripcin y una CIP: la p53 y la p21, en ese orden. La p53
es uno de las ms conocidos supresores de tumores, usualmente se encuentra en la clula pero es muy
inestable en condiciones normales porque se encuentra unido a otra protena llamada Mdm2, que
funciona como un marcador para que la p53 se degrade.
Punto de control de daos en el ADN
Este punto de control impide la preparacin para la replicacin del ADN hasta que se haya eliminado
el dao detectado en el ADN. Uno de los eventos clave en este proceso es la activacin inducida por el
dao en el ADN de la molcula p53. La activacin de p53 incluye su fosforilacin, acetilacin y
sumolacin, adems de su estabilizacin y su translocacin hacia el ncleo celular. La fosforilacin de
p53 perturba su interaccin con la ligasa E3 de ubiquitina hMdm2, lo que impide la ubiquitinacin y
degradacin de p53. La principal responsable de la fosforilacin de p53 en diferentes aminocidos es
ATM, que adems contribuye a la estabilizacin de p53 mediante la fosforilacin de hMdm2 (que
inhibe su interaccin con p53) y del factor de transcripcin E2F1 (que activa la trascripcin de p19, un
inhibidor de hMdm2)..
Transicin G2/M
El punto de control de G2/M evita que entren en mitosis clulas que o bien han terminado la
replicacin de su ADN y han sido posteriormente expuestas a agentes que lo han daado, o bien
clulas que han traspasado el punto de control intra-S con dao en el ADN sin reparar. ATM tambin
es importante para el funcionamiento de este punto de control. Como en el caso anterior, ATM es
necesario para la fosforilacin de hChk2, y hChk2 es necesario para el mantenimiento del punto de
control de G2/M. hChk2 fosforila e inhibe la fosfatasa hCdc25C, que por tanto no puede defosforilar y
activar los complejos ciclina B1-CDK1, que son necesarios para promover la entrada en mitosis. Por
otro lado, aunque ATM es la primera molcula en activarse en la respuesta de dao al ADN, y es la
responsable de la respuesta rpida e inmediata, ATR se une en una fase tarda y mantiene el estado
fosforilado de sustratos especficos. Esta importante redundancia aade una mayor complejidad a la
respuesta. Sin embargo, adems de su papel en la fase tarda de la respuesta, ATR tambin responde a
daos al ADN que no activan ATM, como tratamientos de radiacin UV, horquillas de replicacin
bloqueadas e hipoxia, defosforilando al menos algunos de los sustratos de ATM, como p53 y BRCA1.
Punto de control del ensamblaje del huso
Si uno de los cromosomas, por alguna razn, se retrasa durante el proceso de alineamiento, esta
maquinaria produce una detencin temporal de la progresin en el ciclo celular : la clula se detiene
en metafase, dando tiempo a los mecanismos de reparacin a resolver el problema detectado. Si
pasado un tiempo, el problema no se ha corregido, la clula ser abocada a un proceso de muerte
celular, un mecanismo de seguridad para evitar que se produzca una situacin de aneuploida,
generalmente con consecuencias graves para el organismo. Cuando todos los cromosomas se
congregan correctamente en la placa metafsica, el punto de control de mitosis se inactiva, de manera
que se produce el corte de las cohesinas que mantenan unidas las cromtidas hermanas,
disparndose de este modo la entrada en anafase.
APOTOSIS
La muerte celular durante el desarrollo normal de los animales fue descrita por Glucksmann en 1951.
Ms tarde, en 1971, Kerr y colaboradores estudiaron la ultraestructura del proceso y lo denominaron
apoptosis. En la actualidad, este trmino se usa como sinnimo de muerte celular celular programada,
resulta un tanto equvoca, puesto que da a entender que la clula tiene fijada genticamente una fecha
de muerte, lo que no es as, ya que la apoptosis es generalmente inducida por agentes externos a la
clula, muchas veces producidos por otras clulas del propio organismo. Lo que quiere en realidad
significar esta expresin es que la clula tiene en s misma inscrito un programa de autodestruccin,
que slo se pondr en marcha ante determinados estmulos. Por eso se ha propuesto tambin la
denominacin de suicidio inducido La apoptosis es por tanto considerada como una muerte natural
fisiolgica, resultando en un mecanismo de eliminacin de clulas no deseadas, daadas o
desconocidas y que desempea un papel protector frente a posibles enfermedades.
Fase de activacion
Los procesos apoptticos pueden ser activados bien por una induccin negativa (como la prdida de
una actividad supresora, la falta de factores de crecimiento o la disminucin de los contactos con las
clulas que la rodean) o por una induccin positiva como es el resultado de la unin de un ligando a un
receptor o la recepcin de seales conflictivas. Por otro lado, los mamferos presentan mecanismos
que permiten al organismo dirigir a clulas individuales a la autodestruccin, apoptosis instructiva ,
especialmente importante en el sistema inmunolgico.
Fase de decicion
Una vez que la clula recibe una seal de muerte, debe decidir si debe sobrevivir o desencadenar los
procesos de muerte. En esta fase de decisin se ha situado a la mitocondria como organelo
fundamental.
La funcin de sta fue objeto de estudio por nuestro grupo de investigacin en una revisin previa en
esta Revista. Uno de los acontecimientos principales que tienen lugar en la mitocondria es la
alteracin de la permeabilidad de sus membranas debido a la formacin de un complejo multiproteico
(poro de permeabilidad transitoria mitocondrial) que conduce a la liberacin del contenido
intramitocondrial como el citocromo C, el factor inductor de apoptosis y miembros de la familia de
caspasas. Otros episodios son alteraciones en la cadena transportadora de electrones, prdida del
potencial electroqumico de membrana y cambios del ciclo metablico de xido/reduccin.
Fase de ejecucin
Una vez que la clula ha tomado la decisin de morir, en su interior se produce una serie de procesos
bioqumicos que conducen a la degradacin de protenas y de la cromatina.La protelisis, a diferencia
de la mayora de las modificaciones postranslacionales, es irreversible y quizs por ello es altamente
especfica.Regula fenmenos biolgicos crticos en los que se ve involucrado un grupo reducido de
sustrato.La mayora de las proteasas son sintetizadas como precursores de muy baja actividad
cataltica que son activados por procesamiento proteoltico mediado por la unin a un cofactor o por
la retirada de un inhibidor.Entre las proteasas implicadas en los procesos de muerte celular se
encuentran las caspasas, las calpanas, la granzima B y el complejo multiproteico denominado
proteosoma.
NECROSIS
El origen de todas las alteraciones necrticas es un desequilibrio osmtico. La permeabilidad de la
membrana plasmtica se altera, y se establece un flujo anormal de iones hacia el interior
(principalmente de iones de calcio), que va acompaado de la entrada pasiva de agua.El volumen
celular aumenta (tumefaccin) y algunas rutas metablicas se alteran debido a las nuevas
concentraciones inicas que se establecen. As, la mayor concentracin intracelular de calcio inhibe la
produccin de ATP, a la vez que estimula la sntesis de algunas enzimas proteolticas. La cromatina
nuclear pierde su conformacin original y constituye pequeos agregados.
Algunos orgnulos membranosos, como el retculo endoplasmtico o las mitocondrias, se dilatan por
la entrada de agua (tumefaccin), los ribosomas se desorganizan y los lisosomas se rompen Como
etapa final, los orgnulos estallan, la membrana plasmtica y la envoltura nuclear se fragmentan y el
contenido intracelular se vierte al exterior y promueve una respuesta inflamatoria.