DOBUTAMINA

Descripcin
La dobutamina es una catecolamina sinttica con un peso molecular de 337.85. Tiene una
estructura similar a la dopamina excepto que contiene una sustitucin aromtica grande del
grupo amina resultando en una actividad primaria a los receptores b-.
Mecanismo de Accin
La dobutamina es un agonista selectivo de los receptores b- .
Farmacodinamia, Farmacocintica y Metabolismo
Farmacodinamia
La dobutamina tiene una accin directa inotrpica que produce aumento del gasto cardiaco !
disminucin de las presiones de llenado auriculares con aumentos menos marcados de la
"recuencia cardiaca ! presin sangu#nea que otros b-agonistas. La dobutamina normalmente
disminu!e las resistencias vasculares sistmicas ! aumenta las resistencias vasculares
pulmonares sin e"ecto sobre la respuesta vasoconstrictora a la $ipoxia. %uede me&orar el
automatismo ventricular ! aumentar la conduccin '(. ' di"erencia de la dopamina no actua
sobre los receptores dopaminrgicos o estimula la liberacin de noradrenalina. )o aparece
vasodilatacin renal* pero puede aumentar "lu&o renal glomerular al aumentar el gasto cardiaco.
+armacocintica ! ,etabolismo
La dobutamina es administrada en in"usin -( continua con dosis normalmente que oscilan de
.-/ 0g12g1min. dosis por encima de 3/0g12g1min. son utili4adas raramente para conseguir el
e"ecto deseado. 5l inicio de la accin aparece de -. minutos pero el e"ecto mximo puede
necesitar / minutos. 5s metaboli4ada rpidamente por la en4ima catecol-/-metil trans"erasa
presente en el $#gado* ri6ones ! tracto gastrointestinal ! consecutivamente con&ugada. Los
productos con&ugados ! la /-metil dobutamina son ms tarde excretados por la orina. La vida
media plasmtica es de . minutos.
Indicaciones y Uso
La dobutamina esta indicada para el tratamiento de la insu"iciencia cardiaca asociada a
incremento de la "recuencia cardiaca ! resistencias vasculares sistmicas.
Contraindicaciones, Reacciones Adersas, Interaccin de Dro!as
Contraindicaciones
La dobutamina esta contraindicada en pacientes con estenosis subartica $ipertr"ica idioptica
! en pacientes con $ipersensibilidad demostrada a la droga.
Reacciones Adersas
' pesar de su tendencia a no aumentar la "recuencia cardiaca ! presin arterial* el aumento de
las dosis puede aumentar la +7 ! la %8. 8e puede asociar tambin con extrasistolia ventricular.
5n pacientes con "ibrilacin auricular* el aumento de la conduccin '-( puede producir una
respuesta ventricular rpida. 5stos pacientes pueden tratarse con digital antes del tratamiento
con la dobutamina para evitar esta respuesta. 'lgunos pacientes $an respondido al tratamiento
con dobutamina con una respuesta $ipotensora requeriendo suspender el tratamiento. 9tros
e"ectos raros inclu!en nuseas* ce"alea* angina* dolor torcico no espec#"ico* palpitaciones. La
in"usin -( puede asociarse "lebitis ! ocasionalmente necrosis tisular.
Interaccin de Dro!as
5l uso de dobutamina con $alotano puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. 5l
nitroprusiato puede utili4arse con la dobutamina para aumentar el gasto cardiaco mientras se
reduce la presin de arteria pulmonar. La utili4acin con dopamina se asocia con un ma!or
aumento del :7 ! de la per"usin renal que con la dobutamina sola.
Dosis y Administracin
Dosis
. - 5 0g12g1min
"#as de Administracin
La dobutamina se administra en in"usin -( continua.
Administracin $arenteral
La dobutamina debe ser diluida en soluciones de dextrosa* )a7l o ringer-l* pero las soluciones
que contengan bicarbonato sdico deben evitarse para impedir la inactivacin de la dobutamina
por las soluciones alcalinas.
Re%erencias
. %$!sicians ;es2 <e"erence. 3= ed. ,ontvale* )>? ,edical 5conomics@ ==5.
.. 8toelting <A. %$armacolog! B %$!siolog! in 'nest$etic %ractice. .nd ed. %$iladelp$ia* %'?
>C Lippincott 7ompan!@ ==? .D3-.75.
Dob&tamina
Descripcin
La dobutamina Etambin conocida como ;obutrexFG es un medicamento que a!uda al cora4n
a bombear
sangre de manera ms e"ectiva. 8e encuentra disponible en "orma de l#quido transparente que
se administra
por v#a intravenosa E-(G.
$osibles e%ectos sec&ndarios
H Iipertensin sangu#nea
H 'umento de la "recuencia cardiaca
H 'lteraciones en el ritmo card#aco
H ;olor de cabe4a
H )useas o vmitos
H 7alambres leves en las piernas
H ;i"icultad para respirar EdisneaG
5stos son los e"ectos secundarios ms comunes* pero puede $aber otros. %or "avor* in"orme al
mdico o a la
en"ermera de todos los e"ectos secundarios.
ADR'NA(INA )'$IN'FRINA*
)ombre qu#mico? ELG--E3*3-di$idroxi"enilG-.-metilamino-etanol
Las sustancias que provocan respuestas "isiolgicas similares a las producidas por los nervios
adrenrgicos simpticos son conocidos como agentes adrenrgicos.
;urante los Jltimos 5/// a6os la $ierva ma huang $a sido usada en 7$ina para el tratamiento
de en"ermedades respiratorias* entre otras cosas. 'Jn antes de que "uera descubierto el
principio activo de la medula suprarrenal* la adrenalina* "ue aislado del ma huang un alcaloide*
la e"edrina. 5n 8=5* 9liver ! 8c$K"er demostraron la accin presora de los extractos
suprarrenales. 5sto "ue seguido por la puri"icacin del extracto ! por la identi"icacin ! s#ntesis
de la adrenalina por 'bel* (on +Lrt$* Ta2amine ! 8tol4 entre otros. 5n =/* en el estudio
clsico de Cerger ! ;ale se describieron muc$as de las relaciones bsicas entre la estructura
qu#mica ! la actividad adrenrgica. 'proximadamente en =.5* 7$en ! 8c$midt redescubrieron
la adrenalina ! la introdu&eron en la prctica mdica occidental. 5n =38* '$lquist describio en
mtodo de clasi"icacin de los agentes adrenrgicos segJn su capacidad para activar un
mecanismo receptivo adrenrgico dual. 5sta clasi"icacin ten#a impl#cito el concepto de que $a!
dos receptores adrenrgicos di"erentes llamados alfa ! beta
Mu#micamente la ma!or parte de las drogas adrenrgicas estn relacionadas con la N-
"eniletilamina@ "armacodinmicamente* la adrenalina es el prototipo. 'lgunos de estos agentes
se encuentran en la naturale4a@ todos ellos pueden ser* ! son* preparados en "orma sinttica.
Los agentes adrenrgicos pueden ser clasi"icados en dos grupos generales? G de accin
directa -aquellos cu!o sitio de accin es idntico al del neurotransmisor adrenrgico Ela
desnervacin postganglionar* quirJrgica o "armacolgica* no reduce su actividadG* ! .G de
accin indirecta -aquellos cu!a actividad depende de una terminacin nerviosa adrenrgica
postganglionar intacta Ela desnervacin puede reducir o nuli"icar su actividadG.
La adrenalina ! la noradrenalina ElevarterenolG estn #ntimamente asociados con la transmisin
neuroe"ectora adrenrgica. La adrenalina es conocida con varios nombres? adrenalina*
suprarrenina* epine"rina. la noradrenalina tambin se conoce como levarterenol* norepine"rina.
Tanto la adrenalina como la noradrenalina se encuentran en "orma natural en la medula
suprarrenal ! en el veneno de sapo. Las proporciones en que se encuentran cada uno en los
extracto de medula suprarrenal son variables. 5n la ma!or#a la proporcin es aproximadamente
de 85 O de adrenalina ! 5 O de noradrenalina. ;urante la ni6e4 predomina la noradrenalina.
5n el "eocromocitoma* la proporcin de noradrenalina en el extracto del tumor puede aumentar
$asta casi el =/ O.
Mecanismo de accin
La adrenalina ! la noradrenalina estn contenidas en clulas di"erentes ! son liberadas por la
acetilcolina* en su papel de transmisor qu#mico* mediante impulsos de las "ibras autnomas
preganglionares que llegan a las clulas medulares. %or tanto* la medula adrenal es*
esencialmente* un ganglio simptico con neuronas postganglionares reempla4adas por un tipo
de clulas $istolgicamente di"erentes.
8e considera al receptor adrenrgico como el sitio primario de accin de los mediadores
adrenrgicos. 5l receptor debe ser considerado como perteneciente a la clula e"ectora ms
que a la terminacin nerviosa. La desnervacin no inactiva la respuesta receptora a la
adrenalina@ slo aumenta la reactividad. Tambin $a! prueba de que el mecanismo receptivo
est presente antes de que se estable4ca la inervacin ! de que puede $acerse que ciertas
clulas e"ectoras que nunca poseen inervacin adrenrgica respondan caracter#sticamente a la
adrenalina ! a otros agentes adrenrgicos.
La adrenalina ! los compuestos relacionados producen e"ectos adrenrgicos que son tanto
excitadores como in$ibidores. 'quellas respuestas atribuidas a la activacin de un receptor alfa
son primariamente excitadoras* con la excepcin de la rela&acin intestinal. 'quellas respuestas
atribuidas a la activacin de un receptor beta son primariamente in$ibidoras* con la excepcin
de los e"ectos estimulantes miocrdicos.
C&adro +, F&nciones asociadas a cada &no de los receptores adrenr!icos
Receptor al%a Receptor beta
(asoconstriccin Ecutnea* renal* etc.G (asodilatacin EmJsculo esqueltico* etc.G
7ontraccin de la cpsula esplnica 7ardioaceleracin
7ontraccin del miometrio 'umento de la "uer4a de contraccin del miocardio
7ontraccin del dilatador del iris <ela&acin del miometrio
7ontraccin de la membrana nictitante <ela&acin bronquial
<ela&acin intestinal <ela&acin intestinal
7ontraccin pilomotora :lucogenlisis
Liplisis
7alorignesis
La adrenalina es el activador ms potente de los receptores al"a* es . a / veces ms activa
que la noradrenalina ! ms de // veces ms potente que el isoproterenol.

'F'CTO- -OBR' (O- -I-T'MA-
Aparato asc&lar peri%rico
Resistencia y %l&.o san!&#neo
La adrenalina ! la noradrenalina constri6en la ma!or parte de las arterias ! las venas. Los
vasos PgrandesP* sin embargo* no tienen un control signi"icativo sobre el "lu&o peri"rico o sobre
la resistencia. Qnicamente las porciones terminales del rbol arterial* las arterias peque6as* las
arteriolas o los es"#nteres precapilares* debido a su tama6o peque6o ! gran nJmero* controlan
el "lu&o sangu#neo peri"rico. La adrenalina puede producir vasoconstriccin* vasodilatacin* o
ambas cosas* dependiendo del lec$o vascular de que se trate. La respuesta de cada lec$o
vascular es propia del mismo ! cada uno de ellos ser considerado por separado.
/reas c&t0neas
5l lec$a vascular cutneo es constre6ido por la adrenalina. 5n el $ombre* es conocida la
prolongacin de la anestesia local mediante la in!eccin simultnea de adrenalina.
Membranas m&cosas
La adrenalina produce vasoconstriccin en las membranas mucosas. 5sta es la base del
conocido e"ecto descongestionante nasal de la droga. La constriccin primaria producida por la
adrenalina es seguida usualmente por un periodo de congestin. 5sto es debido en parte a una
$iperemia reactiva ! en parte a vasodilatacin directa residual.
M1sc&lo es2&eltico
La in!eccin intraarterial de peque6as dosis de adrenalina E/. ugG produce vasodilatacin de
los vasos sangu#neos del mJsculo esqueltico. 7on dosis ma!ores E a / ugG $a! una "ase
inicial de constriccin seguida por dilatacin. %ara que una respuesta vasodilatadora o
vasoconstrictora ocurra depende de la dosis administrada. 5sta di"erencia puede depender de
la proporcin de receptores al"a ! beta que son activados por una dosis especi"ica de
catecolamina.
Fl&.o san!&#neo renal
la adrenalina ! la noradrenalina aumentan la resistencia total al "lu&o a travs del ri6n por una
accin directa. 7uando se in!ectan en la arteria renal estas dos catecolaminas producen una
disminucin marcada en el "lu&o sangu#neo renal. 7on dosis su"iciente* ocurre un cese del "lu&o
sangu#neo renal total@ esto puede ocurrir por minutos o por $oras debido a que las drogas se
ven atrapadas por la vasoconstriccin. ;espus de la in!eccin intravenosa* aJn tiene lugar la
reduccin en el "lu&o sangu#neo a travs del ri6n a pesar del al4a en la presin arterial
sistmica. 5l ri6n es capa4 de mantener un "lu&o sangu#neo mu! constante en presencia de
cambios en la presin arterial desde 8/ $asta .// mm Ig. 5ste "enmeno de autorregulacin
puede implicar una constriccin activa de arteriolas glomerulares. La constriccin producida por
la di"usin intravenosa de adrenalina ! noradrenalina desaparece pronto* de&ando su&eto el "lu&o
renal a la presin arterial elevada. 5l lec$a vascular renal parece no poseer mecanismo
receptor para la vasodilatacin adrenrgica. Los cambios en el "lu&o sangu#neo renal se re"le&an
en el gasto urinario. ;urante el e"ecto constrictor agudo* el "lu&o urinario cesa. 7uando el "lu&o
aumenta* debido a la presin elevada* el gasto urinario aumenta. 8e $a visto que la
desnervacin incrementa la sensibilidad vascular renal a la adrenalina.
5n el $ombre* la adrenalina reduce el "lu&o sangu#neo renal desde *5// $asta =/ ml por
minuto* mientras que la noradrenalina lo reduce $asta *.// ml por minuto. 7uando se
administra la droga por in!eccin intramuscular o intravenosa continua* aumenta la resistencia
renal* lo cual se mani"iesta por la disminucin en el "lu&o plasmtico renal. La "raccin de
"iltracin primero aumenta* probablemente por constriccin de las arteriolas e"erentes* ! luego
disminu!e* debido al cierre de ne"ronas activas. 'dems* $a! cambios en la excrecin de sodio
! potasio* siendo disminuidas ambas. Tambin $a! datos de que la adrenalina puede producir
antidiuresis por un e"ecto central mediado por la $ip"isis posterior. 5sta accin aparece
despus de que la circulacin renal $a regresado a un estado normal.
Miocardio y !asto cardiaco
La adrenalina provoca tres respuestas distintas en el cora4n? G aceleracin cardiaca a travs
del nodo sinoauricular Ee"ecto cronotrpicoG@ .G aumento en la "uer4a de contraccin Ee"ecto
inotrpicoG@ 3G alteraciones en la "uncin r#tmica del ventr#culo Eextras#stoles ventriculares*
taquicardia ! "ibrilacin potencialG* la principal prueba de que estas respuestas son separadas !
distintas* es el $ec$o de que otras drogas las a"ectan di"erentemente.
Ca&o la in"luencia de la adrenalina* la s#stole ventricular se vuelve ms rpida ! de ma!or
"uer4a* la duracin de la s#stole se acorta ! la rela&acin diastlica se $ace ms rpida. 5ste tipo
de accin inotrpica es independiente de la "recuencia cardiaca ! es un e"ecto adrenrgico
espec#"ico.
5l e"ecto de la adrenalina sobre el gasto cardiaco no puede establecerse categricamente.
Tanto la accin inotrpica como la cronotrpica tendern a aumentar el gasto. 8in embargo* si
la "recuencia aumenta demasiado* el gasto puede disminuir debido a un tiempo insu"iciente
para el llenado ventricular. 'dems de re"le&ar la accin impulsora del cora4n* el gasto
cardiaco depende del retorno venoso ! de la resistencia del sistema arterial peri"rico. 5n el
$ombre* la adrenalina aumenta el gasto ! la noradrenalina puede disminuirlo. La relacin entre
la adrenalina ! el gasto cardiaco puede resumirse de la siguiente manera? La accin inotrpica
! $asta cierto punto la accin cronotrpica de la adrenalina tiende a aumentar el gasto
cardiaco* la respuesta vascular peri"rica a la adrenalina determina ulteriormente el gasto* con
la vasoconstriccin tendiendo a disminuirlo ! la vasodilatacin tendiendo a aumentarlo. 5l
volumen sangu#neo ! el estado "#sico tambin modi"ican el gasto.
$resin arterial
5n el $ombre con in"usin intravenosa de aproximadamente 3 ug de adrenalina por minuto* se
incrementa la "recuencia cardiaca* aumenta la presin sistlica ! la presin media ! usualmente
disminu!e la presin diastlica. 5l gasto cardiaco aumenta ! la resistencia peri"rica total
disminu!e. 5n contraste* con noradrenalina las presiones sistlica* diastlica ! media se
elevan* aumenta la resistencia peri"rica ! la "recuencia ! el gasto cardiaco disminu!en. 5sto se
interpreta como que en el $ombre la noradrenalina es un vasoconstrictor ms potente que la
adrenalina. 5s sabido que* al menos en la piel* este no es el caso. ,s bien estos e"ectos
demuestran que son completamente compatibles con la teor#a de que actJan en di"erentes
receptores adrenrgicos. La vasoconstriccin ms intensa Ee"ecto al"aG producida por la
adrenalina en la piel ! en ciertas v#sceras es oscurecida por su e"ecto vasodilatador igualmente
intenso Ee"ecto betaG en el mJsculo esqueltico ! en otras partes. 5l resultado neto* que
depende de la dosis* puede ser una ca#da de la resistencia peri"rica. La noradrenalina* que no
produce una vasodilatacin signi"icativa* solamente puede aumentar la resistencia.
Los e"ectos sobre la presin arterial re"le&an esta accin peri"rica. La intensa activacin beta
de la adrenalina produce taquicardia que sobrepasa cualquier disminucin vagal de la
"recuencia debido a elevacin en la presin arterial. La noradrenalina es muc$o menos activa
que la adrenalina para aumentar la "recuencia cardiaca* de manera que la respuesta usual a la
noradrenalina es un incremento de la tensin arterial ! una bradicardia vagal re"le&a. La
adrenalina aumenta el gasto cardiaco debido a un aumento en el retorno venoso ! la
noradrenalina lo disminu!e* debido a una disminucin en este retorno. 'dems* la estimulacin
miocrdica contribu!e al e"ecto presor de la adrenalina.
;ebe tenerse en mente que la cantidad de amina administrada alterar la respuesta. 'unque
una peque6a dosis de adrenalina puede actuar como vasodilatador general ! producir
solamente taquicardia* las dosis grandes pueden aumentar la resistencia peri"rica ! la presin
arterial media ! causar bradicardia re"le&a.
Bron2&ios
la musculatura lisa de los bronquios se rela&a por accin de la adrenalina. este mJsculo tiene
receptores beta adrenergicos. 5n el $umano en condiciones de salud* la rela&acin de los
bronquios tiene poco e"ecto en la actividad respiratoria. 8olo en presencia de constriccin
bronquial* la rela&acin produce un aumento notable en el volumen de intercambio.
-istema Nerioso Central
7on dosis peque6as los e"ectos son escasos. 7on dosis ma!ores $a! e"ectos estimulantes de
la corte4a cerebral ! la medula pudiendo provocar excitacin* aprensin* ce"alea ! temblores.
Otros e%ectos
8i alcan4a el o&o a travs de la corriente sangu#nea* la adrenalina causa dilatacin de la pupila
! secrecin lagrimal* pero lo $ace si se instila en el saco con&untival* excepto en la
$iperexcitabilidad del sistema simptico en la pancreatitis aguda* en la cual se uso como
prueba diagnstica Ede LoeRiG* as# como en la tirotoxicosis. 'umenta el ritmo de recuperacin
del mJsculo esqueltico en la "atiga ! sensibili4a las clulas ganglionares a la accin de la
acetilcolina.
Metabolismo
La estimulacin adrenalitica resulta costosa en trminos de requerimientos $#sticos de ox#geno*
!a que puede aumentar el consumo total del organismo en un ./-3/ O@ la e"icacia cardiaca
probablemente este disminuida* a pesar de que el gasto cardiaco est elevado* pues la
captacin de ox#geno extra esta desproporcionada al aumento de traba&o inducido.
5n el organismo como un todo* la adrenalina tiene una accin calor#gena. $a! tres "ormas en
las puede obtenerse esta respuesta? G accin estimulante sobre el metabolismo celular@ .G una
accin que resulta de* o est asociada con* la glucogenlisis ! la $iperglucemia* ! 3G un e"ecto
secundario resultante de la accin cardiovascular de la adrenalina.
To3icidad
las dosis teraputicas usuales de adrenalina pueden producir lo que pudiera llamarse e"ectos
txico menores. Los s#ntomas usuales son ansiedad* temblor* ce"alea* miedo ! palpitaciones.
5stos son transitorios ! no se consideran de peligro. 5n el $ipertiroidismo el paciente es
sensible a la adrenalina. 7uando se emplea un vasoconstrictor para prolongar la anestesia
local* puede estar contraindicada la adrenalina debido a sus e"ectos indeseables.
Los e"ectos txicos de la sobredosi"icacin o de la in!eccin intravenosa inadvertida son de tres
clases.
La presin arterial elevada pude causar $emorragia cerebrovascular.
' causa de la constriccin peri"rica ! de la estimulacin cardiaca* el edema pulmonar debido a
$ipertensin pulmonar arterial puede ser la respuesta txica mortal a la adrenalina.
la tercera causa de muerte es la $iperirritabilidad ventricular.
Destino en el or!anismo
la adrenalina se inactiva rpidamente por la en4ima catacol-o-metil trans"erasa E79,TG que
reempla4a el tomo de $idrogeno del grupo $idroxilo en la posicin meta por un grupo metilo.
La deaminacin oxidativa por la monoaminooxidasa E,'9G &uega un papel secundario en su
inactivacin. ;e estos dos procesos resulta la aparicin de cido 3-metoxi-3-$idroximandlico
en la orina. 5l nivel de esta sustancia en la orina es una prueba Jtil en el diagnstico del
"eocromocitoma. :randes cantidades de adrenalina ! noradrenalina aparecen en la orina en el
curso de dic$o trastorno.
Anta!onistas
Los e"ectos alfa de la adrenalina son antagoni4ados por los agentes bloqueadores de los
receptores adrenergicos alfa@ los e"ectos N son antagoni4ados por los agentes bloqueadores de
los receptores adrenergicos N
Indicaciones
La adrenalina se usa para producir vasoconstriccin en los anestsicos locales*
broncodilatacin en el asma* en el tratamiento de la "iebre del $eno ! en diversas "ormas de
alergia* incluidas las que siguen a la trans"usin de sangre incompatible ! s$oc2 ana"ilctico.
Administracin y dosis
5n los anestsicos locales para bloqueo nervioso se utili4an soluciones con concentraciones de
?.//*///* pero las concentraciones $asta ?5//*/// son tambin e"icaces.
5n el asma* el paciente puede in$alar una solucin de adrenalina al ?// en "orma de
nebuli4acin o se le puede administrar una solucin subcutnea de $asta /.5 ml de la solucin
al ?*///. La Jltima dosis ! mtodo de administracin tambin son convenientes para el
tratamiento de diversas "ormas de alergia ! reacciones al suero.
5n el s$oc2 ana"ilctico acompa6ado de $ipotensin grave se pueden dar /..-/.3 ml por v#a
endovenosa lenta* pre"eriblemente diluido.
$reca&ciones
Stili4ar con muc$a precaucin en presencia de $ipertensin* $ipertiroidismo ! en"ermedad
cardiaca grave. )o se debe utili4ar por v#a intravenosa en concentraciones ma!ores de
?.5/*///* ! cuando se utili4a para el tratamiento del asma ! reacciones al suero as# como en
combinacin con anestsicos locales* la dosis total en una administracin no debe sobrepasar
los /.D mg. Tampoco se debe usar para el bloqueo anular del dedo porque la vasoconstriccin
subsiguiente es posible que provoque gangrena en los te&idos d#stales a la in!eccin. 5l peligro
de deteriorar el aporte sangu#neo a la medula tambin contraindica su uso en la analgesia
espinal. 5s me&or evitarla en las soluciones que se usan para la in"iltracin local en las
extracciones dentales !a que puede originar el Palveolo secoP
la sobredosi"icacin de adrenalina puede ocasionar sensacin de ansiedad ! aprensin* palide4
! taquicardia a lo que puede seguir colapso circulatorio ! s#ncope. 5n casos leves la
recuperacin es rpida* pero si aparece paro circulatorio $a! que reali4ar masa&e cardiaco
Emaniobras de <7%G@ puede ser necesario el uso del des"ibrilador. La interaccin entre la
adrenalina ! agentes anestsicos es reconocida desde 8=5 ! representa un problema* en
especial con el $alotano. 5l mecanismo parece ser un incremento del automatismo en el
sistema de conduccin ventricular. la $ipercarbia ! la $ipoxia tienen un importante e"ecto
agravante* pero el determinante principal es la dosis e"ectiva de adrenalina que llega al
cora4n. 5sto depende de la dosis total administrada* as# como de la vascularidad de rea ! de
la v#a de administracin.
7uando se administre adrenalina en presencia de $alotano Ecirug#as de otorrinolaringolog#a*
cirug#a plstica* etc.G* $a! que cuidar los siguientes puntos? no debe $aber $ipoxia ni
$ipercarbia@ las soluciones no deben tener concentraciones superiores al ?.//*/// ! la dosis
total no debe ser ma!or a / ml de una solucin al ?.//*/// en / minutos o 3/ ml en una
$ora.

<evisin? ;r. Tuan C. %.
NORADR'NA(INA E(asopresor inotrpico* simpaticomimticoG
Mecanismo de accin
7atecolamina endgena sinteti4ada en mdula suprarrenal* precursora de la adrenalina con
e"ecto vasopresor ! inotrpico potentes. )eurotransmisor en la ma!or#a de "ibras simpticas
postganglionares. 'ctJa sobre los receptores al"a produciendo vasoconstriccin de los vasos
de resistencia ! capacitancia. %or su accin sobre los receptores N aumenta el inotropismo !
cronotropismo@ e"ecto que predomina a dosis ba&as. 5l mecanismo de accin celular es a travs
del ',%c como segundo mensa&ero. Iemodinmicamente produce incremento de la tensin
arterial sistlica* diastlica ! de la presin de pulso. )o a"ecta el gasto card#aco o lo reduce
ligeramente* aumenta las resistencias vasculares peri"ricas. %or mecanismo vagal re"le&o
produce una disminucin de la "recuencia card#aca con incremento del volumen sistlico. '
nivel vascular pulmonar vasoconstriccin con aumento de presin arteria pulmonar* bloqueo de
la respuesta vasoconstrictora de la $ipoxia* ! aumento del s$unt. ;isminucin del "lu&o
sangu#neo en los rganos abdominales* mJsculo esqueltico ! piel con aumento del "lu&o
coronario. ;esde el punto de vista metablico incrementa la glucogenolisis ! lipolisis e in$ibe la
secrecin de insulina.
Farmacocintica
Sso exclusivo por v#a 5( cont#nua. -nicio de accin rpido* con duracin corta del e"ecto al
detener la per"usin E-. minG. ,etaboli4ada por la catecol-o-metil trans"erasa ! monoamino
oxidasa E,'9G $epticas ! tisulares. <ecaptacin a nivel de los terminales sinpticos.
5liminacin renal en "orma de metabolitos con&ugados. 7ru4a la barrera placentaria pero no la
$emato-ence"lica.
Indicaciones
5n situaciones de $ipotensin con resistencia peri"ricas disminu#das. Iipotensin arterial.
8$oc2 sptico. 8$oc2 cardiognico
$resentacion
L-)oradrenalina bitartrato ampollas / ml. mg 1 ml.
$osolo!#a y #a de administracin
Stili4ar pre"erentemente v#a central para evitar el riesgo de extravasacin. )oradrenalina? iniciar
per"usin cont#nua a .-. 0g1min 5(.* a&ustar dosis segJn tensin arterial. ;osis usual de
mantenimiento .-3 0g1min. ;osis mxima 3/ 0g1min. <etirar de "orma gradual. Las soluciones
pueden prepararse indistintamente con 8+ 8: 5O. 5n situacin de s$oc2 sptico deber#a de
utili4arse con monitori4acin $emodinmica e idealmente con presiones de llenado !
resistencias vasculares peri"ricas.
'%ectos sec&ndarios
5stimulacin del 8)7? agitacin* ansiedad* temor* irritabilidad* insomnio* desorientacin*
ce"alea* disnea* apnea. 'umento de las resistencias peri"ricas* bradicardia* $ipertensin.
'ltamente arritmogno? extrasistolia "recuente* arr#tmias ventriculares* palpitaciones* atribuidas
al e"ecto N 'ngor* disnea* edema agudo de pulmn* atribuidos predominantemente a su e"ecto
al"a. La extravasacin en te&ido subcutneo puede producir necrosis extensa del mismo.
Contraindicaciones, $reca&ciones
7ontraindicada de "orma relativa en pacientes en los que la causa de la $ipotensin sea la
$ipovolemia* aunque puede utili4arse simultneamente a la in"usin de volumen en pacientes
con $ipoper"usin de organos vitales. 5n situaciones con intensa vasocontriccin puede
acentuarla. 5n la insu"iciencia respiratoria puede aumentar la $ipoxemia. 7ontraindicada en
pacientes con trombosis peri"rica o mesentrica !a que puede agravar la isquemia.
7ontraindicacin relativa en anestesia con $alotano o ciclopropano !a que se incrementa la
posibilidad de arritmias ventriculares. 7ontraindicacin relativa en en"ermos $ipertiroideos.
%recaucin en situaciones de isquemia miocrdica puede aumentar el consumo de ox#geno. La
$ipoxia* $ipercapmia* acidosis* disminu!en su e"ectividad ! aumentan el riesgo de arr#tmias.
Los glicsidos digitlicos aumentan el riesgo de arr#tmias
Interacciones
8u uso concomitante con "rmacos al"a ! N-bloqueantes antagoni4a su e"ecto. La asociacin
con bretilio* digital anestsicos $alogenados E$alotano ! ciclopropanoG incrementan la aparicin
de arr#tmias. 8u asociacin a la guanetidina* oxitocina o anti$istam#nicos aumenta el e"ecto
vasopresor pudiendo producirse $ipertensin arterial. La atropina bloquea la bradicardia re"le&a
! aumenta el e"ecto vasopresor. %recaucin al asociarse a? -,'98* antidepresivos tric#clicos*
ergotam#nicos ! vasopresina !a que pueden ocasionar $ipertensin. 'sociada a maprotilina
puede producir transtornos $emodinmicos importantes? arr#tmias e $ipertensin arterial severa
con $ipertermia.
Into3icacin, -obredosi%icacin
La $ipertensin* el aumento de resistencias peri"ricas ! la taquicardia ! arritmias provocadas
por sobredosi"icacin es de corta duracin ! cede al cabo de -. min de parar la per"usin. 5n
caso de extravasacin debe de in"iltrarse la 4ona con "entolamina 5-/ mg.
'mbara4o, (actancia
+rmaco de categor#a 7. ' utili4ar cuando no existe una alternativa mas segura
DO$AMINA )5ndice*

Descripcin
La dopamina es una catecolamina natural 3* 3-di$idroxi"enil etilaminae* con un peso molecular
de 53.8.
Mecanismo de Accin
La dopamina es un agonista directo de los receptores ;-* ;-.* b- ! tambin actua
indirectamente como agonista estimulando la liberacin de norepine"rina endgena.
Farmacodinamia, Farmacocintica y Metabolismo
Farmacodinamia
Los e"ectos "isiolgicos de la dopamina son dosis dependiente a concentraciones ba&as E/.5 - 3
0g12g1minG. La dopamina estimula los receptores renales ;- produciendo una vasodilatacin
renal con aumento del "lu&o renal glomerular* excrecin de sodio ! diuresis. 5l aumento de la
in"usin a 3-/ 0g12g1min. produce estimulacin de los receptores b- produciendo un aumento
del gasto cardiaco con menos aumento en +7* presin arterial ! resistencias vasculares
sistmicas. 5l aumento de la in"usin a ms de / 0g12g1min. produce una estimulacin
predominanrte de los receptores a- con aumento de las resistencias vasculares sistmicas*
aumento de la presin sangu#nea ! vaso constriccin renal.
Farmacocintica y Metabolismo
La dopamina se administra en in"usin -( continua con un comien4o de accin de 5 minutos !
una duracin menor de / minutos con una vida media en plama de . minutos. 8e distribu!e
ampliamente pero no cru4a la barrera $ematoence"lica en cantidades importantes. 5s
metaboli4ada por la monoamino oxidasa ! catecol-o-metil trans"erasa* en4imas presentes en el
$#gado* ri6ones* plasma ! tracto gastrointestinal. 5sto $ace que la administracin oral sea
ine"ica4. Los metabolitos metilados son con&ugados con el cido glucurnico en el $#gado. Los
metabolitos inactivos son despus excretados por la orina.
Indicaciones y Uso
La dopamina esta indicada en el tratamiento del s$oc2 sptico ! cardiognico. Tambin puede
utili4arse en el tratamiento del "allo cardiaco congestivo re"ractario al tratamiento con diurticos
! digoxina. 5s Jtil tambin para el tratamiento de la $ipotesin asociada a la extirpacin del
"eocromocitoma.
Contraindicaciones, Reacciones Adersas, Interaccin de dro!as
Contraindicaciones
5l uso de dopamina esta contraindicado en el "eocromacitoma. 8e debe tener cuidado en
pacientes con taquiarritmias* $ipoxia* $ipercaponia* acidosis en en"ermedad vascular como el
<a!naud.
Reacciones Adersas
Las reacciones adversas comunes inclu!en naJseas* vmitos* ce"alea* taquicardia* arritmias e
$ipertensin. La extravasacin local puede producir necrosis tisular ! requiere tratamiento con
una in"usin local de "entolamina. <eacciones raras con las in"usiones prologadas inclu!en
gangrena de los dedos.
Interacciones con Dro!as
5l uso de la dopamina en pacientes con -,'9 requiere una extrema precaucin ! reduccin de
la dosis. Las dosis tambin deben reducirse cuando la dopamina se usa con T7'* ;oxapram*
5rgonovina o 5rgotamina. 5l uso con digital puede aumentar el riesgo de arritmias cardiacas. 5l
riesgo de disrritmias puede aumentarse con los agentes in$alatorios como el $alotano
secundariamente a la sensibilidad del miocardio a los simpaticomimticos. Ia! menos riesgo
con el uso del iso"lurano.
Dosis y Administracin
Dosis
Ba.a /.5 - 3 0g12g1min ErenalG
Media 3 - / 0g12g1min
Alta U/ 0g12g1min
"#as de Administracin
La dopamina es administrada en in"usin -( continua. La administracin oral es ine"ectiva.
Administracin $arenteral
5l bicarbonato sdico debe ser evitado en las soluciones -(
Re%erencias
. 8toelting <A. %$armacolog! B %$!siolog! in 'nest$etic %roactic. .nd ed. %$iladelp$ia*
%'? >C Lippincott 7ompan!@ ==? .D3-.75.
.. :ilman ':. :oodman and :ilmanVs T$e %$armacological Casis o" T$erapeutics. 8 ed.
)eR Wor2? %ergamon %ress@ ==/@ 87-./.
Dopamina
%odemos decir que la dopamina es la catecolamina ms importante precisamente porque
presenta una locali4acin ence"lica ms elevada que la noradrenalina !* por tanto* su
repercusin comportamental es ms comprometida Ever <uta 3G. Los cuerpos celulares de las
neuronas que contienen dopamina se locali4an principalmente en el cerebro medio.
Las neuronas que contienen dopamina pueden dividirse en tres grupos principales?
nigroestriadas* mesocorticales ! tuber$ipo"isales. 5l principal tracto dopaminrgico en el
cerebro se origina en la 4ona compacta de la sustancia negra* ! pro!ecta axones que
proporcionan una densa inervacin al nJcleo caudado ! al putamen del cuerpo estriado@
aproximadamente un 8/O de toda la dopamina que se encuentra en el cerebro se $alla en el
cuerpo estriado. 5n la en"ermedad de %ar2inson* el tracto nigroestriado degenera. 5sto da
explicacin a la pro"unda disminucin de dopamina en el estriado ! a los s#ntomas de esta
en"ermedad. La neurotoxina ,%T% puede ser "ormada como un producto secundario en la
s#ntesis de un anlogo del opiceo s#nttico meperidina. La ingestin o la administracin de
peque6as cantidades de ,%T% causa cambios bioqu#micos ! cl#nicos como los vistos en la
en"ermedad de %ar2inson.
Los cuerpos celulares que contienen dopamina que estn situados de "orma medial a la
sustancia negra proporcionan una inervacin di"usa* aunque modesta* al cerebro anterior*
inclu!endo el cortex "rontal ! el cingulado* el sptum* el nucleus accumbens ! el tubrculo
ol"atorio. 8e $a $ipoteti4ado que los "rmacos neurolpticos antipsicticos e&ercen su accin
teraputica a travs del bloqueo de los e"ectos de la dopamina liberada por este sistema.
Los cuerpos celulares que contienen dopamina en los nJcleos arcuato ! periventricular del
$ipotlamo envian axones que inervan el lbulo intermedio de la pituitaria ! la eminencia media.
5stas neuronas desempe6an un importante papel en la regulacin de la liberacin de las
$ormonas pituitarias* especialmente la prolactina. 'dicionalmente a estas vias principales* se
$an encontrado interneuronas que contienen dopamina en el bulbo ol"atorio ! en la retina
neural.
Los nJcleos cunei"ormes* el nJcleo ro&o* la sustancia negra ! las reas tegmentales son
estructuras claramente dopaminrgicas. Lo ms signi"icativo de estas estructuras* es que sus
"ibras constitu!en tres "asc#culos altamente caracter#sticos del enc"alo? el "asc#culo
nigroestriado* que se pro!ecta esencialmente a los nJcleos grises basales@ el "asc#culo
mesol#mbico* que se pro!ecta sobre el sistema l#mbico@ ! el "asc#culo mesocortical* que
alcan4a* adems de estructuras internas de la corte4a* la gran estructura pre"rontal. ;e a$# que
la accin de la dopamina debe estar inexorablemente implicada en el control ! regulacin del
movimiento* en la expresin de los estados a"ectivos ! en la capacidad de proposicin ! &uicio*
como anteriormente $emos re"erido.
Ia!* asimismo* presencia dopaminrgica a nivel talmico e $ipotalmico* de una manera
menos concreta* por lo que se $abla de pro!ecciones inespec#"icas que se pro!ectan sobre las
estructuras $ipotlamo-$ipo"isarias ! tienen una clara repercusin en la regulacin de la
econom#a ! el metabolismo orgnico a travs de la secrecin de "actores de liberacin de las
$ormonas $ipo"isarias.
'unque en algunas patolog#as* como en la esqui4o"renia ! otras psicosis* no se tiene clara la
etiolog#a dopaminrgica* s# que al menos* la ma!or parte de la prescripcin psico"armacolgica
es antidopaminrgica. )o ocurre lo mismo en el caso de la en"ermedad de %ar2inson* que es
una clara consecuencia de la degeneracin de las neuronas de la sustancia negra !
consecuentemente de la a"ectacin de la v#a de pro!eccin dopaminrgica* o "asc#culo
nigroestriado. %or ello se utili4a teraputicamente la L-dopa* que es precursor de la dopamina*
para paliar los e"ectos de la disminucin de la actividad dopaminrgica como consecuencia de
la degradacin de sus neuronas.
Metabolismo y distrib&cin
La bios#ntesis de la dopamina est intr#nsecamente relacionada con la )'* como vimos en el
apartado anterior. 8in embargo* aunque su degradacin est su&eta a los mismos sistemas
en4imticos* di"iere en "uncin de cual sea el primer sistema en4imtico que actJe. 8i actJa la
monoaminooxidasa E,'9G se produce el cido 3*3 di$idroxi"enilacetico E;9%'7G* que es un
metabolito "inal de la dopamina@ si actJa la 79,T* $a! un metabolito intermediario* la 3-
metoxitiramina* momento en el cual interviene la ,'9 produciendo el producto "inal de la
degradacin* el cido $omovan#lico E'I(G.
La liberacin es similar a la de la )'* siendo las an"etaminas unos potentes liberadores. 8on
in$ibidores los a-$idroxibutiratos ! la reserpina* que es tambin un depleccionante de la ;' al
igual que ocurr#a con la )'.
%or otra parte* la recaptura no debe seguir el mismo camino que la )'* puesto que los
antidepresivos tric#clicos no la a"ectan ! sin embargo* s# la an"etamina ! la ben4otropina.
Receptores dopaminr!icos
-nicialmente se identi"icaron dos subtipos de receptores de dopamina. Los receptores ; se
acoplaban a la estimulacin de la actividad de la adenilciclasa* mientras que los receptores ;.
in$ib#an la actividad del en4ima. 'ctualmente se $an identi"icado mJltiples receptores del tipo
; ! ;.. Los subtipos conocidos de receptores de dopamina "orman parte de la "amilia de
receptores ligados a la proteina : con un terminal amino ) extracelular ! un terminal carboxilo
7 intracelular.
Los receptores del tipo ; inclu!en los receptores ; ! ;5. Tipo ; tienen una alta a"inidad por
las ben4odiacepinas* ! una ba&a a"inidad por las ben4amidas.
5studios genticos moleculares $an demostrado la presencia de dos "ormas de '<)m
codi"icando los receptores ;.* desiguales ;.L ! ;.8.
Implicaciones %&ncionales y patolo!#a relacionadas
Los receptores ;.L ! ;.8 se acoplan para la in$ibicin de la actividad de la adenilciclasa. 5l
receptor ;3* otro miembro de la "amilia se $a encontrado en areas l#mbicas del cerebro* as#
como en el nucleus accumbens. Sna comparacin entre las propiedades de los receptores ;. !
;3 muestra que los receptores ;3 presentan una relativamente alta a"inidad por los
neurolpticos at#picos ! por los in$ibidores de los autorreceptores de dopamina. ;e inters
particular es la alta a"inidad de los receptores ;3 por el neurolptico at#pico clo4apina. <eceptor
;3 se $a detectado en el cortex "rontal* cerebro medio* am#gdala ! mdula* ! en ms ba&os
niveles en los ganglios basales.
La densidad de los receptores ;. en el estriado de las ratas se incrementa produciendo
lesiones con D-$idroxidopamina o la administracin de antagonistas.
5l incremento en la densidad de los receptores ;. siguiendo la administracin crnica de
antagonistas podr#a ser responsable del desarrollo de un desorden del movimiento denominado
discinesia tard#a.
Los agonistas a los receptores de dopamina* inclu!endo las an"etaminas* bromocriptinas.
5xiste una "uerte correlacin entre las dosis cl#nicas de los neurolpticos ! su a"inidad por los
receptores ;. en el cerebro. 5sto $a conducido a la $iptesis de que los desrdenes psicticos
son el resultado de una $iperestimulacin de los receptores ;.. La adminstracin prolongada
de neurolpticos a $umanos o a animales de laboratorio pueden llevar a un incremento en la
densidad de los receptores ;. del estriado ! en la aparicin de e"ectos secundarios
extrapiramidales* inclu!endo desrdenes del movimiento par2insonianos ! discinesia tard#a.
Las a"inidades relativas de los receptores ;.* ;3 ! ;3 para los neurolpticos t#picos ! at#picos*
con&untamente con la expresin selectiva del '<)m para el receptor ;3 en reas l#mbicas del
cerebro* $a conducido a la $iptesis de que la utilidad cl#nica de los neurolpticos en el
tratamiento de en"ermedades psiquitricas puede ser debido* por lo menos en parte* a su
capacidad para antagoni4ar la estimulacin de los receptores ;3 o ;3* mientra que la dis"uncin
motora observada al seguir un tratamiento crnico con neurolpticos t#picos* podr#a ser debida
a alteraciones en la densidad de los receptores ;. en el estriado.
'ctualmente se aceptan dos receptores dopaminrgicos centrales? ; ! ;.* ! otros dos
receptores dopaminrgicos peri"ricos? ;' ! ;'.. Los receptores ; son postsinpticos ! los ;.
postsinpticos ! presinpticos. Los receptores ; utili4an el segundo mensa&ero E',%cG para su
actuacin ! su consecuencia immediata es la activacion de la adenilatociclasa. 8in embargo*
los receptores ;. in$iben la actividad de la adenilatociclasa. 5s* por tanto* indudable que las
consecuencias de su alteracin "uncional* as# como de la actividad de agonistas ! antagonistas
depender de la densidad de receptores de uno u otro tipo que se presenten en las estructuras
ence"licas ! del umbral de sensibilidad que presentan en respuesta a la dopamina. %arece ser
que los receptores ; son ma!oritarios en las pro!ecciones nigroestriadas ! mesol#mbicas !
que las ;. lo son en las pro!ecciones mesocorticales.
Los receptores ; modi"ican sus umbrales ! presentan una ma!or sensibilidad en la
esqui4o"renia ! no en el %ar2inson@ luego sus antagonistas podr#an tener un buen e"ecto
antipsictico sin alterar la regulacion motora. La densidad de los receptores ;. es ma!or en la
esqui4o"renia ! en el %ar2inson* por lo que sus antagonistas podr#an presentar "uertes e"ectos
antipsicticos* pero tambin extrapiramidales. ' nivel peri"rico* el receptor ;' es
postsinptico ! el receptor ;'. es presinptico o autorreceptor.
Los agonistas dopaminrgicos presinpticos podr#an ser de"inidos como antipsicticos al
controlar la liberacin de dopamina* mientras que los agonistas dopaminrgicos postsinpticos*
como la apomor"ina* que es un agonista ; ! ;. o"recer#a una clara consecuencia psictica !
extrapiramidal.
Sn antagonista ; selectivo tendr#a un valor potencial antipsictico mu! importante al no
producir e"ectos extrapiramidales. 5n la en"ermedad de %ar2inson $a!* como $emos re"erido*
una degeneracin de la sustancia negra ! consecuentemente una de"iciente pro!eccin
dopaminrgica sobre el nJcleo caudado ! putamen@ stos* a travs del plido* regulan la
actividad motora. %arece ser que las neuronas del estriado estn reguladas por la acetilcolina*
cu!o papel es excitador* ! la dopamina* que tiene una accin in$ibidora al estar regulada por el
:'C'@ al "altar esta Jltima se producen muc$os e"ectos motores extrapiramidales que resultan
de una $iperactividad colinrgica.
5n teraputica del %ar2inson* como la ;' no atraviesa la barrera $ematoence"lica* se $a
recurrido a la L-dopa* que es el precursor inmediato ! que a su ve4 se administra con carbidopa
que la protege de la accin en4imtica degradante de la ,'9* lo que permite que las dosis de
L-dopa sean muc$o ms reducidas* garanti4ando as# una menor presencia de los e"ectos
peri"ricos indeseables.
Los alcaloides del corne4uelo del centeno presentan una ampl#sima gama de actividades
psicotrpicas. 8on antagonistas a-adrenrgicos ! agonistas dopaminrgicos. ;erivan de una
estructura tetrac#clica* la ergolina* ! entre ellos se encuentra* por e&emplo* la dietilamida del
cido lisrgico EL8;G. 5ntre otros derivados de la ergolina* se encuentran la bromocriptina*
empleada para in$ibir la secrecin de prolactina ! por tanto en la interrupcin de la lactancia
natural* la limida* ! otros* que en general coinciden en su accin agonistas de los receptores
dopaminrgicos ;..
%or otra parte* los antagonistas utili4ados como neurolpticos o antipsicticos* presentan dos
grandes grupos? las "enotiacinas ! las butiro"enonas. La caracter#stica ms esencial de las
"enotiacinas es el bloqueo de los receptores dopaminrgicos postsinpticos ;.* aunque el
representante ms caracter#stico de este grupo* la clorpromacina* es tambin un potente
antagonista dopaminrgico ;* ! tambin presenta e"ectos anticolinrgicos ! antiadrenrgicos.
5l representante ms caracter#stico de las butiro"enonas es el $aloperidol.
5l problema de estos antipsicticos $a sido ! sigue siendo* la tremenda repercusin sobre la
regulacion motora provocada por sus e"ecto antidopaminrgicos* ! sobre todo* la cronicidad de
su tratamiento. ;e a$# que actualmente se incida en la utili4acin de antidopaminrgicos
selectivos* de manera que antagoni4ando o bloqueando los receptores dopaminrgicos ;. el
e"ecto no sea generali4ado* sino que la actuacin se circunscriba a reas cerebrales concretas*
con lo que podr#amos per"ectamente situar una accin de bloqueo ;. en el sistema l#mbico que
no a"ecte a los receptores ;. de los nJcleos grises basales* evitando por tanto cualquier e"ecto
de tipo motor al no alterar la "uncionalidad de las vias extrapiramidales.
Meconio
La primera evacuacin de un beb se conoce como meconio. 5l meconio est compuesto de
l#quido amnitico* moco* lanugo Eel vello "ino que cubre el cuerpo del bebG* bilis ! clulas que
se $an desprendido de la piel ! el tracto intestinal. 5l meconio es espeso* pega&oso ! de color
negro verdoso.
5l meconio es el trmino mdico para re"erirse a las primeras $eces del recin nacido* las
cuales estn compuestas de l#quido amnitico* moco* lanugo Evello "ino que cubre el cuerpo del
bebG* bilis ! clulas que se $an desprendido de la piel ! del tracto intestinal. 5l meconio es
espeso* negro verdoso ! pega&oso.
;urante el embara4o* el beb "lota en el l#quido amnitico en el interior del Jtero de la madre.
5ste l#quido lo protege mientras crece ! se desarrolla. 5l "eto traga l#quido amnitico que
contiene todos los otros componentes mencionados anteriormente. Todos los contenidos
distintos al l#quido amnitico son "iltrados ! permanecen en la parte posterior del intestino
mientras el l#quido amnitico es absorbido ! liberado de nuevo en el espacio uterino cuando el
"eto orina. 5ste ciclo mantiene el l#quido amnitico en un estado claro ! sano durante los nueve
meses del embara4o ! es un proceso de recicla&e del l#quido amnitico que ocurre ms o
menos cada tres $oras.
5n algunos casos* el beb expulsa $eces estando aJn dentro del Jtero* liberando as# meconio*
lo cual sucede generalmente cuando el beb est ba&o estrs. Sna ve4 que el meconio pasa al
l#quido amnitico* es posible que el beb lo respire ! le llegue a sus pulmones. 5sta condicin
se denomina aspiracin del meconio ! puede causar una in"lamacin de los pulmones del beb
despus del parto.
5sta in"lamacin puede provocar un trastorno respiratorio en el beb. 8i el meconio es
detectado en el l#quido amnitico cuando la madre rompe "uente* se deben tomar medidas de
precaucin especiales para sacar el l#quido que se encuentre en el estmago ! los pulmones
del beb. (er aspiracin del meconio.
Nombres alternatios
8#ndrome de aspiracin de meconio E8',G
De%inicin Volver al comienzo
8e de"ine como meconio a las primeras $eces del recin nacido* las cuales son espesas*
pega&osas ! de color negro verdoso. La aspiracin signi"ica que el recin nacido in$ala una
me4cla de meconio ! l#quido amnitico* !a sea dentro del Jtero o &usto despus del parto.
Ca&sas, incidencia y %actores de ries!o Volver al comienzo
La posibilidad de in$alar meconio se presenta en aproximadamente el 5 al /O de los
nacimientos ! ocurre de manera particular cuando el "eto est estresado durante el parto*
especialmente cuando el beb se $a pasado de trmino o "ec$a. 5ste cuadro es grave !* de
$ec$o* la aspiracin de meconio es una de las causas principales de en"ermedad severa !
muerte en recin nacidos.
;urante el traba&o de parto* el ni6o puede su"rir "alta de ox#geno* lo cual puede provocar
incremento del movimiento de los intestinos ! rela&acin del es"#nter anal* $aciendo que el
meconio pase al l#quido amnitico que rodea al beb por nacer. La me4cla del l#quido amnitico
con el meconio "orma un l#quido verde de viscosidad variable. 5l meconio en s# es espeso*
pega&oso ! de un color negro verdoso.
8i el beb respira mientras aJn est en el Jtero o cuando aJn est cubierto por este l#quido
despus del nacimiento* puede in$alar la me4cla de meconio ! l#quido amnitico $acia los
pulmones* lo que puede provocar un bloqueo parcial o total de las v#as respiratorias*
produciendo di"icultad respiratoria ! un intercambio de"iciente de gases en los pulmones.
'dems* esta sustancia es irritante ! causa in"lamacin de las v#as respiratorias !*
potencialmente* neumon#a qu#mica.
'lrededor de un tercio de los ni6os que aspiran meconio requieren algJn tipo de respiracin
asistida. Los "actores de riesgo son? diabetes en la madre* $ipertensin en la madre* parto
di"#cil* su"rimiento "etal e $ipoxia intrauterina Edisminucin del suministro de ox#geno al beb
mientras est todav#a en el JteroG.
-#ntomas Volver al comienzo
Tincin verde oscura o veteado del l#quido amnitico o presencia obvia de meconio en
dic$o l#quido
%iel del beb te6ida de verde Eocurre cuando el meconio se $a pasado durante muc$o
tiempo antes del partoG
5l beb parece "lcido al nacer
%iel a4ulada en el beb
<espiracin acelerada
<espiracin "or4ada Eel ni6o necesita $acer un es"uer4o para poder respirarG
'usencia de respiracin
8ignos de posmadure4* como prdida de peso* muda de piel
-i!nos y e30menes Volver al comienzo
'ntes del parto* el monitoreo "etal puede mostrar una "recuencia card#aca lenta. 'l momento
del parto* el meconio es visible en el l#quido amnitico ! el ni6o puede tener un #ndice de 'pgar
ba&o.
5l examen "#sico del beb puede involucrar?
(isuali4acin directa de las cuerdas vocales con un laringoscopio en la sala de partos
para veri"icar si estn te6idas con meconio. Xsta es la evaluacin ms precisa para
determinar una posible aspiracin de meconio.
5scuc$ar el trax del beb con un estetoscopio ! o#r ruidos respiratorios anormales*
especialmente ruidos roncos ! crepitantes.
5ntre los exmenes que se le reali4an al beb se inclu!en?
:asometr#a arterial que muestra un pI ba&o Eacidosis* una a"eccin cida de la
sangreG* disminucin del p9. e incremento del p79..
<adiogra"#a del trax que muestra reas manc$adas o veteadas en los pulmones.
Tratamiento Volver al comienzo
8e debe succionar la boca del recin nacido tan pronto como $a!a salido su cabe4a. Sna
intervencin posterior es necesaria cuando $a! manc$as de meconio espeso ! su"rimiento
"etal. 8e coloca una sonda en la trquea del ni6o ! se succiona a medida que se retira la sonda
endotraqueal. 5ste procedimiento se repite $asta que no se vea meconio en el contenido de la
succin.
8i no se $an presentado signos de su"rimiento "etal prenatal ! es un beb vigoroso ! a trmino
! $a! manc$as de meconio en la piel* los expertos a$ora recomiendan que no se practique
succin pro"unda de la trquea por miedo a provocar una neumon#a por aspiracin.
9casionalmente* se utili4a una solucin salina para limpiar las v#as respiratorias de un meconio
particularmente espeso.
;espus del parto* se debe observar al beb mu! de cerca@ se le puede colocar en la sala de
cuidados especiales para bebs o en la unidad de cuidados intensivos neonatales. Ia! otros
tratamientos como la "isioterapia de trax Egolpecitos suaves en el trax para a"lo&ar las
secrecionesG* antibiticos para el tratamiento de in"ecciones* uso de un calentador radiante
para mantener la temperatura corporal ! uso de un respirador para mantener los pulmones
in"lados.
'3pectatias )pronstico* Volver al comienzo
5n la ma!or#a de los casos* el pronstico es excelente ! no se presentan e"ectos secundarios
malos.
5n casos ms graves* se pueden presentar problemas respiratorios* los cuales generalmente
desaparecen en . a 3 d#as* aunque la respiracin rpida puede persistir durante d#as.
Sn beb con aspiracin severa ! que requiera un respirador Eventilacin mecnicaG puede tener
un pronstico ms reservado. La "alta de ox#geno en el Jtero o a ra#4 de complicaciones de la
aspiracin de meconio pueden conducir a da6o cerebral ! el pronstico depende del grado de
este da6o.
La aspiracin de meconio rara ve4 conduce a un da6o pulmonar permanente.
Complicaciones Volver al comienzo
)eumon#a por aspiracin
)eumotrax Epulmn colapsadoG
7irculacin "etal persistente
;a6o cerebral residual debido a "alta de ox#geno
;isnea persistente Edi"icultad respiratoriaG que dura varios d#as
-it&aciones 2&e re2&ieren asistencia mdica Volver al comienzo
8i el ni6o no nace en un $ospital ! muestra algJn signo de angustia* se debe buscar asistencia
mdica inmediata de emergencia.
$reencin Volver al comienzo
Los "actores de riesgo deben ser identi"icados lo ms pronto posible. 8i las membranas de la
madre se rompen EPruptura de "uentesPG en la casa* debe comentarle al mdico si el l#quido era
claro o te6ido con una sustancia oscura. Tan pronto como se inicia el monitoreo "etal* se
pueden reconocer a tiempo los signos de su"rimiento del "eto. La intervencin inmediata en la
sala de partos puede* en algunos casos* a!udar a prevenir la aspiracin.
6'N'TICA MO('CU(AR D'( -URFACTANT' $U(MONAR
,8c.:loria ,ar#a Iernnde4 'guilera.
7alle 7ocos nJm. D3 Eprimer pisoG entre +lores ! 8an Cenigno. 8antos 8ure4. 7iudad de La
Iabana.
gloria$Yin"omed.sld.cu
5specialista en Cioqu#mica
R'-UM'N
8e revisan los estudios que $an sido publicados recientemente acerca de las caracter#sticas
estructurales de las prote#nas constitu!entes del sur"actante pulmonar natural ! los genes que
las codi"ican* as# como las variaciones polimr"icas en ellos ! su asociacin con patolog#as
pulmonares que se caracteri4an por d"icit del sur"actante pulmonar.
$alabras clae7 sur"actante pulmonar* 8%-'* 8%-C* 8%-7* 8%-;* 8#ndrome del distress
respiratorio
INTRODUCCI8N
5l s#ndrome del distress respiratorio E8;<G* es una consecuencia del nacimiento prematuro*
que se caracteri4a por "allo respiratorio e intercambio gaseoso de"iciente en las primeras $oras
despus del nacimiento. 5s causado* principalmente* por una de"iciencia del sur"actante
pulmonar* una me4cla de lipoprote#nas necesarias para reducir la tensin super"icial en la
inter"ase aire-l#quido del alveolo ! para prevenir la atelectasia generali4ada.
5l "actor predisponente para el 8;< es la prematuridad* debido a inmadure4 del pulmn. 8obre
la base de un estudio en gemelos* . as# como por datos epidemiolgicos* 3 $a! evidencias de
que existe una base gentica* aunque el gen o genes involucrados no $an sido identi"icados
con certe4a. %or tanto* se considera que el 8;< es una en"ermedad comple&a con etiolog#a
multi"actorial ! qui4s multignica. 3
5l sexo ! la ra4a a"ectan la incidencia de la en"ermedad. 8e $a observado una ma!or
incidencia del 8;< ! la mortalidad* en varones que en $embras* relacionada con este
s#ndrome* as# como una menor incidencia de 8;< en blancos* pero "atal en prematuros de la
ra4a negra.3
%or la importancia del s#ndrome del distress respiratorio en el mane&o del ni6o prematuro* es
nuestro ob&etivo revisar los conocimientos actuales acerca de los aspectos moleculares del
sur"actante pulmonar.
7'<'7T5<-8T-7'8 :5)5<'L58
5l sur"actante pulmonar es un comple&o altamente tensoactivo que recubre la super"icie
alveolar del pulmn@ constitu!e un material $eterogneo que existe en "ormas especiali4adas
intra ! extracelular. 5st constituido por =/O de l#pidos ! /O de prote#nas* aproximadamente.
Los l#pidos son "undamentalmente "os"ol#pidos. La ms abundante es la "os"atidilcolina. ,s de
D/O de la "os"atidilcolina est en la "orma disaturada como dipalmitoil "os"atidilcolina E;%%7G*
considerado el principal componente tensoactivo* al proporcionar estabilidad alveolar por
disminucin de la tensin super"icial.5
5l sur"actante pulmonar contiene prote#nas sricas ! prote#nas asociadas. 8e $an identi"icado
cuatro prote#nas asociadas al sur"actante? 8%-'* 8%-C* 8%-7 ! 8%-;. 8e conoce que las tres
primeras son determinantes importantes de la estructura* $omeostasis ! actividad super"icial
del sur"actante* mientras que la 8%-; en con&unto con la 8%-' tiene "unciones
inmunomodulatorias. D La 8%-' es la ms abundante de las prote#nas asociadas al sur"actante*
constitu!endo 5/O de la prote#na total !* al igual que la 8%-;* es $idro"#lica ! pertenece a un
subgrupo de lectinas de mam#"eros conocidas como colectinas. La 8%-C ! 8%-7 son prote#nas
mu! peque6as e $idr"obas.
58T<S7TS<' ;5 L'8 %<9T5-)'8 '897-';'8 'L 8S<+'7T')T5 %SL,9)'<.
La 8%-' es una glicoprote#na $idro"#lica altamente conservada* con un peso molecular en
condiciones reducidas de .=-3D 2;a@ 7 en el caso de la 8%-' $umana est constituida por .38
aminocidos. ;entro del alveolo existe en "orma de un mult#mero constituido por seis unidades
trimricas. 8 8u estructura primaria se caracteri4a por cuatro dominios? un segmento amino
terminal corto* un dominio colagenoso* una regin de unin EbucleG ! el dominio 7-terminal de
reconocimiento de carbo$idratos E;<7G. 5l segmento )-terminal de .7 aminocidos contiene
dos residuos de ciste#na que "orman dos puentes disul"uro intercatenarios necesarios para la
multimeri4acin. 5l dominio colagenoso de 73 aminocidos "orma una triple $lice ! est
compuesto de .3 tripletes repetitivos :l!-T-W* con una interrupcin entre el triplete 3 ! 3. La
W es* "recuentemente* un residuo de $idroxiprolina. = La regin $idr"oba de unin es de unos
3/ aminocidos de longitud* mu! importante en el plegamiento de la prote#na. 5l dominio ;<7
es un dominio tipo lectina que une manosa por un mecanismo dependiente de 7a.Z@ tiene 5
residuos de aminocidos que inclu!en los dos sitios de unin al 7a.Z ! cuatro residuos
conservados de ciste#na que "orman dos la4os intramoleculares por puentes disul"uro. 3 Sna
ve4 sinteti4ada en el ret#culo endoplasmtico de las clulas epiteliales alveolares tipo --* la 8%-'
su"re una serie de modi"icaciones post-transduccionales en el :olgi* "undamentalmente* )-
glicosilacin* sialilacin ! sul"atacin.
5l locus de la 8%-' $umana en el cromosoma /q..-q.3 consiste de dos genes "uncionales
E8%-' ! 8%-'.G ! un pseudogen. 8e considera que en $umanos* el tr#mero de la 8%-' est
compuesto por dos monmeros de la 8%-' ! un monmero de la 8%-'..8 Los genes de la
8%-' ! la 8%-'. se $allan en orientacin transcripcional opuesta ! separados por solo 3/ Ab.
/ 7ada gen abarca* aproximadamente* 5 Ab en las que aparecen 5 exones. La secuencia
codi"icadora est contenida desde el exn . $asta el 5. Los productos gnicos de ambos genes
di"ieren en cuatro de las posiciones de los aminocidos en el dominio colagenoso. 5n la regin
codi"icante la di"erencia ms signi"icativa se sitJa en el codn 85* con un cambio de ciste#na por
arginina que posiblemente a"ecta la "ormacin de puentes disul"uro entre los dos pptidos de
8%-' en el $eterotr#mero. 'mbos genes de la 8%-' son altamente polimr"icos.
La expresin de los genes de la 8%-' ! 8%-'. est regulada di"erencialmente durante el
desarrollo* el nivel de expresin del gen de la 8%-' es alto en relacin con el de la 8%-'. en
la etapa "etal@ ocurre un aumento relativo de la expresin de la 8%-'. en la medida en que
avan4a la madure4 del pulmn..
La 8%-C ! 8%-7 son peque6as prote#nas $idr"obas presentes en los extractos obtenidos con
solventes orgnicos del sur"actante pulmonar. La 8%-C aislada a partir del sur"actante
extracelular es un $omod#mero de 8 2;a "ormado por 7= aminocidos* con una masa
molecular reducida de 8 2;a. 3 5l producto primario de la traduccin es una preprote#na
monomrica de 38 aminocidos con una masa molecular de 3. 2;a. ;espus de numerosas
modi"icaciones postransduccionales* el prepropptido de 38 aminocidos da lugar al pptido
maduro que abarca desde la +en./ a la ,et.7=. 7ada monmero de 8%-C contiene tres
puentes disul"uro intracatenarios ! el Jnico puente disul"uro intercatenario en la 7is.38 es
responsable de la dimeri4acin de la "orma madura de la 8%-C.3 La 8%-C $umana es
codi"icada por un gen de copia Jnica que se designa tambin como 8+T%3 o 8+T%C en el
cromosoma .p.-p...5
La expresin de los genes de la 8%-C ! la 8%-7 comien4a antes de la di"erenciacin de las
clulas tipo -- ! antes del aumento en la s#ntesis de los l#pidos del sur"actante ! de la 8%-'.3
5l gen que codi"ica la 8%-7 es de copia Jnica* locali4ado en el cromosoma 8p en el $ombre@
cuenta con 5 exones ! 3 intrones ! abarca de ..5 a 3 2b de ;)'. Los distintos alelos del gen
de la 8%-7 que $an sido secuenciados di"ieren al nivel nucleot#dico en menos de O. Los sitios
de procesamiento alternativo del <)' en el exon 5 generan <)' mensa&eros de di"erentes
tama6os que di"ieren en 8 pares de bases* los que originan proprote#nas que di"ieren en D
aminocidos en posicin carboxiterminal* respecto al dominio del pptido activo. La 8%-7
$umana es una de las prote#nas ms $idr"obas conocidas@ cuenta con unos 3.-35
aminocidos ! un tama6o molecular de 3-D 2;a* migrando algo ms lento en presencia de
agentes reductores* pero no existen evidencias de que esto se deba a la existencia de puentes
disul"uros intercatenarios. Los dos residuos de ciste#na del pptido activo estn enla4ados a
cido palm#tico. D
+S)7-9)58 ;5 L'8 %<9T5-)'8 ;5L 8S<+'7T')T5 %SL,9)'<
La 8%-' tiene la capacidad de enla4ar l#pidos ! carbo$idratos e interactuar con receptores
espec#"icos de la super"icie celular. 8u actividad depende del calcio ! la cooperacin con la 8%-
C ! la 8%-7. 7 La 8%-' promueve la "ormacin de la mielina tubular* me&ora la actividad
super"icial del sur"actante mediante su unin a los "os"ol#pidos*3 bloquea la inactivacin del
sur"actante inducida por las prote#nas del suero ! se $a sugerido que e&erce un control
regulador negativo al in$ibir la secrecin de "os"ol#pidos por las clulas alveolares tipo --. 7 Las
colectinas 8%-' ! 8%-; son consideradas componentes importantes de la inmunidad natural
del pulmn. ,ediante estudios de mutagnesis espec#"ica de sitio en modelos de animales se
$an de"inido algunos de los aminocidos ! dominios espec#"icos necesarios para las "unciones
de la 8%-'. 8e $an encontrado que las regiones ligadas a carbo$idratos de la 8%-' no son
esenciales para la unin a los l#pidos ! la interaccin con las clulas tipo --*8 pero que son
importantes para la unin a virus ! micobacterias. = 5xisten evidencias de que la 8%-' modula
la respuesta celular inducida por polisacridos* mediante interaccin directa con 7;3. ./ 8e
$a encontrado que las colectinas pulmonares se unen a 7;3 ! alteran su interaccin con los
lipopolisacridos ! que en esta unin participan directamente el dominio de [unin[ de la 8%-' !
el dominio tipo lectina de la 8%-;@ es reconocido el componente pept#dico de 7;3 por la 8%-'
! el componente carbo$idrato de 7;3 por la 8%-;. .
La 8%-C en con&unto con la 8%-7 tiene "unciones relacionadas* "undamentalmente* con la
reduccin de la tensin super"icial ! el metabolismo del sur"actante pulmonar* siendo esencial
para el "uncionamiento normal del pulmn. ..La de"iciencia de 8%-C es una causa comJn de
proteinosis alveolar pulmonar congnita E%'7G* que es una en"ermedad respiratoria "amiliar que
se presenta en ni6os nacidos a trmino* de etiolog#a $eterognea* .3* .3 que se caracteri4a
por "allo respiratorio en el per#odo neonatal.La de"iciencia $ereditaria de 8%-C es una alteracin
autosmica poco "recuente* la cual produce en los ni6os a"ectados una en"ermedad respiratoria
severa que se aseme&a cl#nica ! radiogr"icamente al 8;<* pero provoca la muerte a una edad
promedio de 3 meses. .3 5stos ni6os no responden a la terapia de reempla4amiento con
sur"actante* ventilacin mecnica ! oxigenacin extracorprea. .3* .5La primera causa
reconocida de de"iciencia total de 8%-C ! %'7 "atal "ue una mutacin en el marco de lectura*
consistente en una sustitucin de la secuencia nucleot#dica :'' por 7 en el codn . del
c;)' de la 8%-C E.ins.G ! la introduccin de un codn prematuro de parada en la posicin
correspondiente al aminocido .3. .5 La ma!or#a de los ni6os $omocigticos para esta
mutacin presentaban niveles mu! ba&os del <)'m para la 8%-C* el que aparec#a degradado.
.D Los $eterocigotos portadores de esta mutacin parece que presentan un "uncionamiento
pulmonar normal. .7Ian sido identi"icadas varias mutaciones a travs del gen de la 8%-C en
pacientes de"icientes de esta prote#na. .5* .D* .8* .= %or otra parte* en algunos casos en que
no se $an detectado mutaciones* el %'7 $a estado asociado a un procesamiento
postranscripcional anmalo del <)'m de la 8%-C. .5* .=* 3/
:5)58 <5L'7-9)';98 79) 5L 8;<
Los genes que codi"ican para las prote#nas del sur"actante pulmonar* especialmente* para la
8%-' ! 8%-C* $an sido considerados como posibles candidatos relacionados con el
desarrollodel 8;<.
Las variantes de la 8%-' presentan di"erencias "uncionales debido a cambios en algunos
aminocidos !1o di"erencias estructurales* as# como di"erencias en las regiones regulatorias del
gen. 3 8e $a sugerido que la variacin allica en el gen de la 8%-' se asocia al desarrollo del
8;<* con una asociacin sinerg#stica positiva de un alelo espec#"ico de la 8%-'. con una
variante de longitud del intrn 3 de la 8%-C. 3. 8e sugiri que la longitud variable del intrn 3
de la 8%-C estaba asociada al desarrollo de 8;<* !a que el alelo variante \i3 se encontr con
ma!or "recuencia en pacientes a"ectados de 8;< que en la poblacin normal. 33 )o obstante*
en un traba&o posterior no se encontr una asociacin directa de dos polimor"ismos del gen de
la 8%-C Eel -le3T$r o el \i3G con el desarrollo de 8;<* sino que la asociacin entre los genes
de la 8%-' ! el 8;< depend#a de dos "actores? el grado de prematuridad ! el genotipo
-le3T$r para la 8%-C* quedaba as# restringida la asociacin a una subpoblacin $omocigtica
para el genotipo T$r1 T$r.3
5l gen de la 8%-7 es polimr"ico en algunos puntos* pero ninguna de las variaciones ms
"recuentes $a estado asociada con el 8;< o alguna otra en"ermedad. 33* 35 )o obstante*
recientemente* "ue detectada una mutacin en este gen en una "amilia a"ectada de una severa
en"ermedad intersticial del pulmn. 3D 8e demostr que la sustitucin de ' por : en la primera
base del intrn 3 del gen de la 8%-7 alter el procesamiento del <)'m* produ&o prdida del
exn 3 ! la supresin de 37 residuos de aminocidos en la prote#na precursora de la 8%-7. 8e
considera que el desarrollo de en"ermedades intersticiales del pulmn ocurre en individuos
genticamente susceptibles expuestos a diversos "actores ambientales desencadenantes. 37
CONC(U-ION'-
5l estudio de las prote#nas del sur"actante pulmonar ! de los genes que las codi"ican resulta de
gran importancia para conocer el riesgo de distress respiratorio en ni6os prematuros* as# como
para el dise6o de sur"actantes arti"iciales que puedan utili4arse en el tratamiento de ni6os
prematuros* a"ectados por este s#ndrome ! de adultos a"ectados por distress respiratorio.
$se&domonas aer&!inosa
:loria 8obern
Instituto de Biotecnologa, Universidad Nacional Autnoma de Mico
Introd&ccin
%seudomonas aeruginosa es una bacteria gram-negativa perteneciente a la rama ] de las
proteobacterias* misma a la que pertenecen las enterobacteriasE+ig. G E53* 83G. ;entro del
gnero !seudomonas se encuentran tambin algunas otras especies como !" fluorescens* !"
#utida* !" s$ringae ! !" alcaligenes. !" aeruginosa se encuentra ampliamente distribuida en la
naturale4aE* 3G* se puede aislar de muestras de suelo* aguas pristinas ! contaminadas* asi
como de plantas ! animales. Todas las cepas son potencialmente patgenas para el $ombre !
algunas pueden in"ectar tambin a plantas como Arabido#sis thalianaED.G*! a invertebrados
como %aenorhabditis elegansE73G.5sta bacteria es capa4 de utili4ar una enorme variedad de
compuestos orgnicos como sustrato para crecer* capacidad que le permite coloni4ar nic$os en
los que son escasos los nutrimentos que otros organismos pueden asimilar. 8e $a reportado el
aislamiento de !" aeruginosa de ambientes tan in$spitos como son el combustible de avin*
soluciones de clor$exidina ! el &abnE3G.
%ara empe4ar este cap#tulo es interesante mencionar que !" aeruginosa tiene importancia para
el $ombre tanto porque le representa problemas* como porque puede ser Jtil en el tratamiento
de la contaminacin ambientalE+ig. .G.7ontrariamente a lo que parece* todos nosotros estamos
en contacto diariamente con !seudomonas aeruginosa* !a que se encuentra en ba&as
cantidades en nuestros alimentos ! en algunos art#culos de limpie4aE3G.;e $ec$o* se obtienen
aislamientos de esta bacteria a partir de entre el . ! el 8O de las $eces de personas
sanasE3G*lo que nos muestra que nuestro contacto con esta bacteria es cotidiano ! slo
representa una amena4a para nuestra salud en condiciones especiales* como veremos a
continuacin.
!" aeruginosa representa un problema importante de salud en centros $ospitalarios*
especialmente cuando se trata de pacientes con cancerEGo quemadosE3G.Sna ve4 que se
establece la in"eccin* !" aeruginosa produce una serie de compuestos txicos que causan no
slo da6o tisular extenso* sino adicionalmente inter"ieren con el "uncionamiento del sistema
inmuneE8* 3DG.5ntre las prote#nas que intervienen en la in"eccin de !" aeruginosa
encontramos toxinas* como las exotoxinas ' ! 8* as# como en4imas $idrol#ticas que degradan
las membranas ! el te&ido con&untivo de diversos rganosE8* 3DG. 5sta situacin se ve agravada
por la di"icultad para tratar las in"ecciones por !" aeruginosa* !a que esta bacteria presenta una
mu! alta resistencia natural a distintos antibiticos ! a desin"ectantesE3/* 7.G.
5xiste un grupo poblacional especialmente vulnerable a las in"ecciones con !" aeruginosa
"ormado por los en"ermos de "ibrosis qu#sticaE.D* .7* 5=G. !" aeruginosa coloni4a mu!
e"icientemente el tracto respiratorio de estos pacientes* ! a medida que progresa la in"eccin se
seleccionan derivados mucoides de la bacteria que producen grandes cantidades del
exopolisacrido alginatoE+ig. 3G.Sna ve4 que se establece una in"eccin por cepas mucoides de
!" aeruginosa en los pulmones de pacientes con "ibrosis qu#stica* estos estn en la etapa
terminal de la en"ermedad. 5sto se debe a que estas cepas no pueden ser eliminadas por el
sistema inmune !* $asta el momento* no existe un tratamiento e"ectivo contra cepas mucoides.
%or otra parte* en ambientes acuosos esta bacteria se ad$iere a super"icies* produciendo una
especie de agregado llamado biopel#culaE.G E+ig. 3G. La "ormacin de estos cJmulos de
bacterias ! material extracelular representa un problema de salud pues contamina dispositivos
que se implantan dentro del cuerpo* como por e&emplo dispositivos intrauterinos* catteresE38Go
vlvulas cardiacas. Las biopel#culas tambin representan un problema en el proceso de
produccin de diversas industrias pues provocan taponamiento ! corrosin de conexiones !
"iltros.
'simismo* !" aeruginosa presenta problemas en la industria alimentaria !a que puede
descomponer los alimentos que se mantienen en re"rigeracin al mantener un metabolismo
basal en estas condiciones ! producir en4imas $idrol#ticasED=G.
8in embargo* a la ve4 que !" aeruginosa causa al $ombre distintos problemas* esta bacteria
tiene diversas aplicaciones biotecnolgicas* sobre todo en el rea ambiental. 's# se sabe que
es uno de los pocos organismos capaces de degradar alcanos de cadena rami"icadaED5G@que
produce biosur"actantes que son Jtiles para la limpie4a de suelos contaminados con
$idrocarburosE3.Go con metales pesadosE35G@! que produce en4imas* como la lipasa* con
distintas aplicaciones potencialesED=G.
;esde un en"oque bsico !" aeruginosa representa un modelo de gran inters que* como
veremos ms adelante* $a sido estudiada desde mJltiples en"oques. ;e $ec$o !" aeruginosa
es una de las bacterias ms estudiadas a nivel molecular ! su genoma $a sido totalmente
secuenciado recientementeE7.*RRR.pseudomonas.comG.5n este cap#tulo revisaremos
brevemente distintos aspectos de la biolog#a de esta bacteria que tiene tantas ! tan diversas
relaciones con el $ombre.
;entro de esta introduccin es importante mencionar que !" aeruginosa sobresale entre las
bacterias por su extraordinaria capacidad de adaptacin* !a que* como mencion
anteriormente* vive en ambientes mu! diversos. ,uc$os autores incluso la $an considerado
como un organismo ubicuoE* 3* 7.* RRR.pseudomonas.comGaunque no se $a documentado
su presencia en ambientes extremos. %or otra parte* es el Jnico caso conocido de una bacteria
ambiental en la que todos los aislamientos son potencialmente patgenos para el
$ombreE* 3* 7.* RRR.pseudomonas.comG.5s tambin una caracter#stica particular de esta
bacteria el arreglo de los genes que intervienen en la virulencia de la bacteria* !a que no estn
codi"icados en las llamadas Pislas de patognesisP como en las dems bacterias
patgenasE.=G*sino se encuentran interdispersas en su
cromosomaE7.*RRR.pseudomonas.comG.
La coloni4acin de distintos ambientes por !" aeruginosa ! la patogenia de los aislamientos
ambientales nos plantean interrogantes evolutivas mu! importantes que $acen "ascinante el
estudio de !" aeruginosa. 5ntre otras podemos $acernos las siguientes preguntas? ^qu
venta&a selectiva le da la produccin de los "actores de virulencia a !" aeruginosa viviendo en el
medio ambiente\ ^cmo puede !" aeruginosa adaptarse a ambientes tan diversos\* ! ^por qu
es distinto el arreglo gentico de los genes que intervienen en la virulencia de la bacteria al de
otras bacterias patgenas\ 5l estudio de esta bacteria nos permitir* pues* contestar problemas
"undamentales acerca de la manera en la que se adapta a mJltiples condiciones ambientales.
'str&ct&ra del 6enoma
<ecientemente se conclu! la secuencia completa del genoma de la cepa %'9* que es la
cepa tipo de !" aeruginosa ! que "ue aislada de un paciente con otitis media. 5sta secuencia !a
se encuentra disponible en el internetERRR.pseudomonas.comG! su anlisis "ue recientemente
publicadoE7.G.5l tama6o aproximado del Jnico cromosoma
circularERRR.pseudomonas.comGque "orma el genoma de esta bacteria es de cerca de D.3
millones de pares de bases* con muc$o el de ma!or tama6o de los genomas de bacterias
secuenciados $asta a$oraETabla G.5sta cepa* al igual que muc$os otros aislamientos de !"
aeruginosa* no contiene plsmidos.
,s de la mitad de los genes de !" aeruginosa %'9 presentan una $omolog#a cercana ! un
arreglo transcripcional en operones similar a los de &scherichia coliE7* 7.G. Tambin es
aparente que !" aeruginosa presenta $omolog#a en la secuencia ! en la organi4acin gentica
con bacterias ambientales* incluso con bacterias gram-positivasE7* 7.G. 5l 3.O de los genes
predic$os a partir de la secuencia del genoma de esta bacteria no tienen $omolog#a con las
secuencias depositadas en los bancos de datos* lo que sugiere que se trata de genes que
codi"ican para actividades en4imticas novedosasE7* 7.G. ;el anlisis del genoma de esta
bacteria es notorio la gran abundancia de genes que parecen codi"icar para bombas que sacan
compuestos de la clulaE7* 7.G. La abundancia de estos transportadores pudiera estar
relacionada con su alta resistencia a distintos compuestos txicosE3=* 88G !* en Jltima instancia*
con su extraordinaria versatilidad.
5l pro!ecto de secuenciacin del genoma de la cepa %'9 "ue reali4ado por la "undacin para
la +ibrosis Mu#stica* la universidad de _as$ington* ! la compan#a %at$o:enesis. 5l inters de
estas organi4aciones es "undamentalemnete cl#nico* !a que su ob&etivo principal es encontrar
nuevos "rmacos ! otras $erramientas para combatir las in"ecciones por !" aeruginosa.
"ariabilidad 6entica
7ontrariamente a lo que ocurre con otras bacterias patgenas* no existen clonas de !"
aeruginosa asociadas con el desarrollo de una en"ermedad* por lo que la "recuencia de las
distintas clonas es la misma entre los aislamientos ambientales ! cl#nicosED3G.5sto es* en una
determinada regin geogr"ica se encuentra que la "recuencia con la que se aisla una cepa es
la misma si se muestrean $ospitales* pacientes con distinto tipo de in"ecciones o se toman
muestras ambientalesED3G.8in embargo existe una gran variabilidad gentica entre distintos
aislamientos de esta bacteria aJn aisladas en la misma regin. 5sta variabilidad tiene
caracter#sticas mu! particularesE37* 77G* como a continuacin veremos. 5l tama6o del genoma
de distintas cepas de !" aeruginosa var#a entre 5 ! 7 millones de pares de bases* ! comprende
un mosaico de genes espec#"icos de la especie que va del 7/ al =/O de la secuencia de ;)'
de una cepa. 5sta proporcin var#a de acuerdo con la cantidad de in"ormacin accesoria que
cada cepa tiene* pero el orden de los genes propios de la especie est conservado entre todos
los aislamientos. 5stos bloques de ;)' se interrumpen por secuencias espec#"icas de cada
cepa que pueden ser de entre a .// 2b. La secuencia de los genes comunes est altamente
conservada entre los distintos aislamientos de esta bacteria* a excepcin del gen #ilA que
codi"ica para la "imbria tipo -( ! que presenta un gran polimor"ismo. ;e $ec$o la variabilidad de
las secuencias espec#"icas de !" aeruginosa es / veces menor que la que presentan distintas
cepas de &" coli o 'almonella* lo que sugiere una alta tasa de recombinacin entre la poblacin
de esta bacteria. La alta "recuencia de recombinacin entre las distintas clonas* comparada con
la relativamente menor tasa de mutacin espontnea* mantiene una in"ormacin gentica
comJn a toda la especie. ;e este modo* !" aeruginosa tiene una parte de su genoma
altamente conservada ! una proporcin menor* pero signi"icativa* que es distinta en cada clona
de esta bacteria. La alta conservacin entre cepas de la ma!or parte del genoma de !"
aeruginosa* aunada a la presencia de genes clona espec#"ico* podr#a explicar la capacidad de
esta bacteria de coloni4ar tan diversos nic$os ! de utili4ar como sustrato una gran variedad de
compuesto. 5n un determinado nic$o ecolgico toda la poblacin bacteriana puede explotar
toda la in"ormacin gentica propia de la especie !* al mismo tiempo* cada clona contiene
secuencias propias que son blanco de una acelerada evolucin gentica.
$l0smidos
Sna de las caracter#sticas de las bacterias del gnero !seudomonas es su gran capacidad para
cataboli4ar distintos $idrocarburos aromticos ! ali"ticos. 5sta caracter#stica generalmente
est codi"icada en plsmidos* llamados catablicosE..G*que casi siempre se encuentran en
cepas de !" #utida ! rara ve4 en !" aeruginosa. 5n el caso de esta Jltima bacteria su enorme
versatilidad metablica parece deberse al gran nJmero de genes cromosomales que codi"ican
para en4imas con actividades novedosasE7.G.Los plsmidos que se presentan en !"
aeruginosa codi"ican para resistencias a antibiticosE.8Go a metalesE8* D7G* ! su extensa
distribucin representa un problema cl#nico.
5s interesante mencionar que si bien son "recuentes los plsmidos que con"ieren resistencia a
antibiticos ! metales pesados entre los aislamientos de !" aeruginosa* no lo son tanto como
para considerar que estos elementos genticos "ormen parte de su genoma. %or otra parte* no
existen datos que sugieran que los plsmidos tengan un papel en la alta tasa de recombinacin
que presenta esta bacteria.
'lgunos plsmidos originalmente aislados de cepas de !" aeruginosa "ueron importantes para
la construccin del mapa gentico de esta bacteriaE33* 35G. 'dems* !a que estos plsmidos
pueden replicarse en distintos "ondos genticos* $an sido utili4ados en el estudio gentico de
distintas bacterias gram-negativas* di"erentes a las enterobacteriasE33* DG. Tambin tienen
importancia dentro de la ingenier#a gentica pues a partir de ellos se $an construido mJltiples
vectores de clonacin capaces de replicarse en diversas bacterias gram-negativasED* 7=G.
Resistencia Nat&ral a Antibiticos
La membrana externa de las bacterias gram-negativas es una membrana semipermeable que
permite la di"usin de solutos $idro"#licos peque6os ! tiene mu! ba&a permeabilidad para los
compuestos $idro"bicosE87G.La permeabilidad de la membrana externa depende
principalmente de las porinas* que son proteinas "ormadoras de poros con una ba&a
especi"icidadE8DG*! de los sistemas de transporte espec#"icosE78G E+ig. 5G. La ba&a permeabilidad
de las porinas de la membrana externa de !" aeruginosa tiene un papel importante en el alto
nivel de resistencia natural a los antibiticos de esta bacteriaE3/G.
8in embargo* es claro que en !" aeruginosa* tanto la resistencia a antibiticos intr#nseca como
la adquirida* dependen principalmente de la presencia de un gran nJmero de transportadores
que secretan estos compuestos al exterior de la clula. 5l ma!or nJmero de estos
transportadores se agrupan en dos "amilias* segun su parecido estructural* una de ellas est
"ormada por los sistemas llamados e"luxE3=* 88G* ! la otra se denomina ,+8* por sus siglas en
ingls Ema&or "acilitator super"amil!GE7.G.5s notorio la gran abundancia de estos dos tipos de
transportadores en el genoma de la cepa %'9 comparado con el nJmero encontrado en otras
bacterias como &" coliE7.*RRR.pseudomonas.comG.Los sistemas e"lux estn "ormados por tres
proteinas* un intercambiador droga-protn* presente en la membrana interna* una proteina de
membrana externa que parece "ormar un canal ! una proteina periplsmica que une a las dos
proteinas membranalesE'nimacin G E88G. 5l sistema e"lux que ms contribu!e a la resistencia
intr#nseca de %. aeruginosa es el sistema 'cr'C1,ex'C que es capa4 de transportar una
amplia variedad de antibiticos como? quinolonas* macrolidos* cloran"enicol* tetraciclina*
trimetroprima ! `-lactmicosED/G.'dems de los antibiticos* el sistema 'cr'C1,ex'C tambin
puede translocar soventes orgnicosED/G.
9-istema -ensor de :&or&m9
!seudomonas aeruginosa* al igual que otras bacterias cuenta con mJltiples sistemas
regulatorios que le permiten modi"icar la expresin de distintos genes en respuesta de cambios
en el medio ambiente. 5s ms* se trata de la bacteria en la que se $a encontrado la ma!or
proporcin de genes que codi"ican para prote#nas que son potencialmente reguladores
transcripcionalesE7.G.Sno de estos sistemas regulatorios* que tambin est presente en
muc$as otras bacterias* responde no directamente a las condiciones medio ambientales* sino
"undamentalmente a cambios en una poblacin bacteriana* !a que promueve el cambio en la
expresin gentica en "uncin de la densidad celular. 5ste sistema regulatorio detecta cundo
se $a llegado a una masa cr#tica de bacterias por lo que se le $a denominado Psensor de
quorumPE.3* .5* D3G. 5l mecanismo mediante el cual se regula la expresin gentica en altas
densidades celulares se basa en la produccin ba&a ! constante por cada clula de un
compuesto di"usible llamado autoinductorE+ig. D ! 7G. 7uando el nJmero de clulas llega a cierto
umbral en el que la concentracin del autoinductor es su"icientemente elevada* este compuesto
interacciona ! activa a cierto activador transcripcional que* a su ve4* cambia el patrn de
expresin gnicaE+ig. D ! 7G E.3* .5* D3G. 5n un gran nJmero de bacterias gram-negativas los
autoinductores son derivados acilados de la lactonas de $omoserina.
!" aeruginosa contiene ms de un sistema Psensor de quorumPE.3* .5G* dos de estos sistemas
denominados Las ! <$l* $an sido mu! bien caracteri4ados a nivel molecular ! sern los que
revisar en este cap#tulo. 8in embargo* recientemente "ue reportado mediante el anlisis de la
secuencia del genoma de la cepa %'9 un tercer regulador transcripcional de la "amilia de los
activadores de la respuesta sensora de quorum llamado Msc<* que a di"erencia de los otros
dos sistemas mencionados* tiene un papel negativo en la regulacin de la respuesta sensora
de quorumE/G.
!seudomonas aeruginosa* al igual que otras bacterias cuenta con mJltiples sistemas
regulatorios que le permiten modi"icar la expresin de distintos genes en respuesta de cambios
en el medio ambiente. 5s ms* se trata de la bacteria con la ma!or proporcin de genes que
codi"ican para prote#nas que son potencialmente reguladores transcripcionalesE7.G.Sno de
estos sistemas regulatorios* que tambin est presente en muc$as otras bacterias* responde
no directamente a las condiciones medio ambientales* sino "undamentalmente a cambios en
una poblacin bacteriana* !a que promueve el cambio en la expresin gentica en "uncin de la
densidad celular. 5ste sistema regulatorio detecta cundo se $a llegado a una masa cr#tica de
bacterias por lo que se le $a denominado Psensor de quorumPE.3* .5* D3G. 5l mecanismo
mediante el cul se regula la expresin gentica en altas densidades celulares se basa en la
produccin ba&a ! constante por cada clula de un compuesto di"usible llamado
autoinductorE+ig. D ! 7G. 7uando el nJmero de clulas llega a cierto umbral en el que la
concentracin del autoinduuctor es su"icientemente elevada* este compuesto interacciona !
activa a cierto activador transcripcional que* a su ve4* cambia el patrn de expresin
gnicaE+ig. D ! 7G E.3* .5* D3G. 5n un gran nJmero de bacterias gram-negativas los
autoinductores son derivados acilados de la lactonas de $omoserina.
!" aeruginosa es la Jnica bacteria gram-negativa reportada a la "ec$a que contiene ms de un
sistema Psensor de quorumPE.3* .5G. ;os de estos sistemas denominados Las ! <$l* $an sido
mu! bien caracteri4ados a nivel molecular ! sern los que revisar en este cap#tulo. 8in
embargo* recientemente detectamos mediante el anlisis de la secuencia del genoma de la
cepa %'9 un tercer regulador transcripcional de la "amilia de los activadores de la respuesta
sensora de quorum. ;enominamos %$4< a este tercer regulador por estar ligado a los genes
#hz encargados de la s#ntesis de piocianina.
8e sabe que los sistemas Las ! <$l participan de una manera central en la expresin de los
genes que tienen que ver con la virulencia de !" aeruginosa* a los que me re"er# en la
introduccin de este cap#tulo. 8e sabe* tambin* que estos dos sistemas reguladores
interaccionan entre si de una manera mu! comple&a para promover la expresin de los genes
involucrados en la patognesis de !" aeruginosaE38* 5D* 57* 58G E'nimacin .G.
5l sistema Psensor de quorumP basado en el activador transcripcional Las< promueve la
transcripcin de distintas proteasas involucradas en la virulencia de esta bacteria como son las
elastasas ' ! C ! la proteasa alcalina* asi como la exotoxina 8E5* 5.G E'nimacin .G. 5l
autoinductor con el que interacciona Las< es el N-E3-oxododecanoilG-$omoserina lactona* o
%'-* que se sinteti4a por la reaccin catali4ada por la en4ima sintetasa de autoinductor
Las-E5* 5.G. 5ste sistema Psensor de quorumP slo depende de la densidad celuar ! no de la
composicin del medio de cultivo* por lo que se supone que se expresa siempre que se alcan4a
una elevada densidad de !" aeruginosa, como ser#a el caso de cualquier tipo de in"eccin.
La proteina <$l< promueve la transcripcin de los genes rhlABE'nimacin .Gque codi"ican para
una de las en4imas que producen el biosur"actante ramnol#pidoE.* 5* 5.G. 8e $a reportado que
otros metabolitos que tambin participan en la virulencia de la bacteriaE'nimacin .G*como la
piocianinaE3* 3G* estn tambin ba&o el control del sistema <$lE.* 5.G 5l autoinductor con el que
interacciona <$l< es el N-EbutanoilG-$omoserina lactona* o %'-. que es producido por la
autoinductor sintetasa <$l-. La transcripcin del gen rhl( depende de la activacin por Las<-
%'-* por lo que los dos sistemas Psensor de quorumP "orman una cascada regulatoria
encabe4ada por Las<E'nimacin .G E38* 5D* 57* 58G. 5l sistema <$l* a di"erencia del sistema Las*
slo se expresa en condiciones de limitacin de ciertos nutrimentos* como el "os"ato o el
nitrgeno* de modo que en un medio rico* aJn en altas densidades celulares* no se expresan
los "actores regulados por <$l<E5DG.'Jn no se conocen los sistemas reguladores que
determinan la expresin di"erencial del sistema <$l dependiendo de la disponibilidad de
nutrimentos.
"ir&lencia en $lantas e Inertebrados
5n un muestreo de cepas de !" aeruginosa se determin que el aislamiento cl#nico %'3 era
capa4 de in"ectar a la planta Arabido#sis thaliana* ! que utili4aba "actores de virulencia
comunes para in"ectar a esta planta ! al ratn* que "ue el modelo animal usadoEDG.'simismo*
posteriormente se demostr que la cepa %'3 era capa4 de in"ectar al gusano %aenorhabditis
elegans causandole una muerte rpida E3 a .3 $rsG en un medio con alta sal* o una muerte
lenta E. a 3 d#asG en un medio con ba&a sal E73G. 8e anali4 un grupo de mutantes de la cepa
%'3 que !a no eran capaces de matar a %" elegans mediante la in"eccin rpida ! se encontr
que algunas mutantes* como las a"ectadas en el gen meA Einvolucrado en los sistemas e"luxG
! en dos genes sin $omlogos conocidos* ten#an adems una reduccin signi"icativa en su
virulencia en ratonesE73G.%or otra parte* una mutante en el gen #hzB que codi"ica para una
en4ima en la v#a de produccin de la piocianina* presenta slo una reduccin del 8O en su
virulencia al ratn. ,ientras que la mutante en el gen hr#M* que codi"ica para un "actor de
virulencia en plantas* no disminu!e la capacidad de in"eccin a estos roedores. 5n cuanto a los
"actores involucrados en la in"eccin lenta* se $an identi"icado mutantes en diversos
reguladores transcripcionales como gac'* las( ! mtr( Eque regula la expresin del sistema
e"lux 'cr'C1,ex'CG* que muestran una reduccin en su virulencia en ratones del 5/OE73G.
5stos resultados muestran que algunas cepas de !" aeruginosa tiene la capacidad de in"ectar
$uespedes tan diversos como son plantas* animales invertebrados ! mam#"eros* ! que algunos
"actores de virulencia participan en todas estas interacciones patognicas* mientras que otros
"actores slo participan en alguna de ellas. Wa que todas las cepas de !" aeruginosa son
patgenas para ratones* mientras que slo un grupo de ellas pueden in"ectar A" thaliana ! a %"
elegans* se puede concluir que dentro de la in"ormacin especie espec#"ica se encuentra
codi"icada la capacidad de causar en"ermedad en mam#"eros ! que el resto de interacciones
patognicas se debe a in"ormacin slo presente en ciertas clonas.
La cepa %'3 resulta un modelo mu! interesante en el estudio de la interaccin patognica !a
que se $a demostrado que este aislamiento tambin es capa4 de in"ectar a la mosca
)roso#hila melanogaster* al gusano *alleria mellonella ! al $ongo )ict$ostelium discoideum.
8e $a reportado que una mutante en el gen las( de la cepa %'3 tiene una virulencia
disminuida en todos los modelos antes mencionados* as# como en ratn ! en plantas. 5sto
muestra que la respuesta sensora de quorum &uega un papel central en la patogenia de !"
aeruginosa.
(arios de los modelos eucariotes con los que la cepa %'3 presenta una interaccin
patognica presentan un sistema gentico bien de"inido ! en algunos casos* como %" elegans !
)" melanogaster se cuenta !a con la secuencia completa de sus genomas* o parcial en el caso
de A"" thaliana. 5sto permitir que en un "uturo cercano se cono4can los elementos del
$usped que estn involucrados en la in"eccin por %. aeruginosa.
$rod&ccin de Al!inato
La inmensa ma!or#a de los aislamientos cl#nicos o ambientales de !" aeruginosa son cepas no
mucoides* !a que producen cantidades mu! peque6as del exopolisacrido llamado
alginatoEG.8in embargo* como mencion antes* en los pulmones de los en"ermos de "ibrosis
qu#stica se seleccionan mu! "recuentemente cepas mucoides* que son el "actor principal de
morbilidad ! mortalidad en estos pacientesE.D* .7* 5=G. 5sta situacin $a promovido el estudio de
la produccin de alginato por !" aeruginosa.
5l alginato es un copol#mero lineal con enlaces `-*3 de ;-manuronato ! su ep#mero 7-5* L-
guluronatoE+ig. 8G.La v#a de su bios#ntesis $a sido completamente dilucidada desde $ace varios
a6osE'nimacin 3G E33G. 'simismo se conocen con gran detalle los mecanismos regulatorios que
intervienen en el control de la expresin de este polisacridoE33G.
8e $a determinado que la causa ms "recuente de la conversin a mucoid#a de las cepas de !"
aeruginosa en los pulmones de los pacientes con "ibrosis qu#stica es la mutacin en el gen que
codi"ica para la proteina ,uc'* que es un "actor anti-sigmaE7* 33* 33* DD* 83G. (eamos lo que esto
signi"ica. 5n bacterias la <)' polimerasa est constituida por varias subunidades* ! una de
ellas* la subunidad sigma* determina qu genes van a ser transcritos por la en4ima. ;e este
modo* los genes del metabolismo general de la bacteria tienen una secuencia caracter#stica
que los $ace ser reconocidos por la <)' polimerasa conteniendo el "actor sigma ;. 9tros
genes* como aquellos que se expresan en estrs calrico o en la "ase estacionaria de
crecimiento son transcrito por la <)' polimerasa con otros "actores sigma* llamados
alternativos. Los genes que codi"ican para las en4imas biosintticas de alginato en !"
aeruginosa son transcritos por la <)' polimerasa asociada con el "actor sigma 'lgS* o sigma
5. 5n las cepas silvestres de !" aeruginosa el "actor anti-sigma ,uc' inactiva al "actor sigma
'lgSE+ig. =G.5n los pulmones de los en"ermos de "ibrosis qu#stica se seleccionan mutantes
mucA que inactivan a este "actor anti-sigma !* por tanto* tienen una alta actividad de 'lgS que
promueve una alta transcripcin de los genes biosintticos para alginato.
5s interesante mencionar que los aislamientos mucoides de en"ermos de "ibrosis qu#stica
producen mu! ba&os niveles de proteasas ! otros "actores de virulencia regulados por el
sistema sensor de quorum LasE3DG*pero producen niveles normales o elevados de
ramnol#pidos* que se regula por el sistema sensor de quorum <$l E5/G.Iasta el momento no se
conocen los mecanismos regulatorios que causan este "enmeno.
Formacin de Biopel#c&las
7uando !" aeruginosa se ad$iere a una super"icie* las clulas se di"erencian para "ormar
microcolonias cubiertas por una matri4 extracelular que eventualmente llegan a constituir una
pel#culaE.G.Las biopel#culas tienen una estructura mu! comple&a* en la que se pueden
distinguir canales por los que se intercambian ox#geno ! otros sustratos con la "ase acuosaE+ig.
3G. La matri4 extracelular est constituida en parte por alginatoE5G*pero ste no constitu!e el
material ms abundante. Las bacterias que "orman la biopel#cula tienen un metabolismo distinto
a las celulas que crecen en medios l#quidos Ellamadas planctnicasG* uno de las di"erencias
ms aparentes es su disminuida sensibilidad a antibiticos ! otros agentes txicosE.* 38G. 8e
considera que la ma!or proporcin de las clulas de !" aeruginosa que viven en el medio
ambiente se encuentran "ormando biopel#culasE.G.'simismo* el anlisis microscpico de los
pulmones de pacientes con "ibrosis qu#stica muestra que !" aeruginosa tambin se encuentra
dentro de este tipo de estructurasE38G.
<ecientemente se demostr que el sistema Las Psensor de quorumP tiene un papel central en la
"ormacin de biopel#culas* !a que mutantes en el gen lasI no producen estas esctructuras*
salvo en el caso en el que se adiciona el autoinductor %'-EDG.
Motilidad
!" aeruginosa tiene dos "ormas de despla4arse* en medios l#quidos se despla4a PnadandoP
mediante un Jnico "lagelo polarE3/G*mientras que sobre las super"icies se mueve*
independientemente de la presencia del "lagelo* por un mecanismo llamado PtRitc$ingP que
depende de las "imbrias o pili tipo -(E33G*estos dos tipos de despla4amiento estn involucrados
en la "ormacin de biopel#culasE7DG.%or otra parte el anlisis de la secuencia de la cepa %'9*
predice que !" aeruginosa* codi"ica para un total de cuatro sistemas de quimotaxis !
motilidadE7.G*dos de los que no $an sido anali4ados "uncionalmente aJn.
Los genes de !" aeruginosa que codi"ican para el "lagelo ! los que regulan su movimiento !
que* por tanto* estn involucrados en la quimiotaxis de la bacteria* tienen gran $omolog#a con
los de &" coli ! otras bacterias gram-negativas. 5s interesante* sin embargo* que en !"
aeruginosa ! !" #utida existe un gen llamado mot(E7Go fleNE3G*sin otros $omlogos conocidos*
que en !" aeruginosa regula el nJmero de "lagelosE+ig. / ! G ! la velocidad de nado. 5sto es*
mutantes en el gen mot( tienen mJltiples "lagelos ! se despla4an a muc$o ma!or velocidad
que la cepa silvestre. 'l seleccionar mutantes a"ectadas en la "ormacin de biopel#culas se
obtuvieron* entre otras* algunas que ten#an inactivado el gen mot( Edatos no publicadosG.
5l despla4amiento tipo PtRitc$ingP es caracter#stico de !" aeruginosa ! depende de las "imbrias
tipo -(E.=G*que determinan la ad$esin e in"eccin de la bacteria a las clulas epiteliales del
$uspedE8G.8e $an descrito ms de 35 genes involucrados en la biognesis* regulacin !
"uncionamiento de la "imbria tipo -( de !" aeruginosaE8G.,uc$os de estos genes tienen
$omolog#a con genes involucrados en la secrecin de prote#nas ! la incorporacin de ';) a la
clula en distintas bacterias.
5n interesante mencionar que el activador transcripcional 'lg<* que activa los genes para la
bios#ntesis de alginato* tiene un papel central en la expresin de la "imbria tipo
-(E8/G.'simismo* se encontr que la proteina regulatoria 7$p' determina el movimiento
tRitc$ing* la produccin de alginato ! tambin diversos "actores regulados por el sistema
Psensora de quorumP.5sta prote#na 7$p' es un regulador transcripcional que modula la
expresin de un sistema multi"actorial de transduccin de se6ales* anlogo* pero ms
comple&o* que el que regula la quimotaxis en otras bacterias al controlar la rotacin del
"lageloE8G.8e desconoce el signi"icado "isiolgico de la interaccin regulatoria entre la
produccin de alginato* el movimiento tRitc$ing* ! la respuesta Psensora de quorumP.
-ecrecin de prote#nas
%racticamente todas las bacterias gram-negativas secretan prote#nas al medio extracelular.
5stas exoprote#nas tienen que atravesar la envoltura celular compuesta por dos membranas* la
membrana plasmtica ! la membrana externa. 8e $an reportado cuatro v#as de secrecin de
prote#nas en bacterias gram-negativas* ! tres de ellas estn presentes en !" aeruginosaE7.* 75G.
5n la secrecin tipo - las exoproteinas pasan directamente al medio extracelular sin pasar por el
espacio periplsmico. 5n la translocacin por esta v#a no participa el pptido se6al* sino
depende de la presencia de ciertas "irmas de amino cidos en la regin carboxilo de las
prote#nas* as# como del concurso de algunas prote#nas accesorias espec#"icas para la
translocacin del polipptido a secretar. Los casos me&or estudiados de este tipo de secrecin
lo constitu!en las proteasas de &r+inia chr$santhemi ! la a-$emolisina de &" coli. 5n !"
aeruginosa la proteasa alcalina codi"icada por el gen apr' se secreta por esta v#a@ participan en
su secrecin las proteinas 'pr;* 'pr5* ! 'pr+E75G.
La v#a de secrecin tipo --* tambin llamada v#a de secrecin general* es la responsable de la
secrecin de la ma!or#a de las proteinas extracelulares en bacterias gram-negativas* aunque
&" coli ! 'almonella no la presentan. 5n esta ruta* la secrecin a travs de la membrana interna
depende del sistema 8ec* presente en bacterias gram positivas ! gram negativas* ! del pptido
se6al en el extremo amino de las prote#nas que se translocan. Sna ve4 en el espacio
periplsmico* las prote#nas se translocan por un con&unto de . a 3 prote#nas* que en !"
aeruginosa se denominan TcpE75G E'nimacin 3G. Las prote#nas que se transportan por el
sistema Tcp en !" aeruginosa son* entre otras* la elastasa* la lipasa* la exotoxina '* las
"os"olipasas ! la "os"atasa alcalina. 7omo mencion antes* la transcripcin de los genes que
codi"ican para varias de las prote#nas que se secretan por esta v#a est regulada por el sistema
Psensor de quorumP que adicionalmente regula a los genes c#E=G.
5l sistema de secrecin tipo --- transloca las proteinas directamente de la bacteria a la clula
eucariote* por lo que se encuentra presente en bacterias patgenas de plantas o animales. 5n
!" aeruginosa varias exotoxinas se translocan a las clulas eucariotes mediante este sistema
tipo ---E.G.5ntre estas toxinas se encuentran las exotoxinas 8 ! T que bloquean la transduccin
de se6ales de la clula in"ectada mediante su actividad de ';%-ribosil-trans"erasa* as# como la
exotoxina W* descrita recientemente* que eleva el 'mp c#clico* pues tiene actividad de adenilato
ciclasa. Las prote#nas que intervienen en el tipo de secrecin --- tienen $omolog#a estructural
con proteinas que intervienen en el ensamble del "lageloE.G.
$rod&ccin de Bios&r%actante
Sn sur"actante es un compuesto tenso-activo* esto es* que tiene propiedades detergentes. 5l
$ombre usa una enorme cantidad de sur"actantes sinteti4ados qu#micamente en los diversos
productos de limpie4a que consumimos. ,uc$#simos seres vivos producen sur"actantes para
distintos "ines* ! a estos compuestos se le llama biosur"actantesE.3G.Los biosur"actantes son
importantes* por e&emplo* en nuestros pulmones en donde se produce un sur"actante que es
"undamental en el intercambio de gases. La bacteria 'erratia li,uefasciens produce un
sur"actante que le permite a las clulas despla4arse en una super"icieE./G*mientras que el
autoinductor de Bacillus subtilis es un biosur"actante llamado sur"actinaE.G.La naturale4a
qu#mica de los biosur"actantes es mu! variada* $a! pptidos polisacridos ! glicol#pidos* entre
otros. Los biosur"actantes tienen un gran potencial biotecnolgico !a que son tan e"ectivos o
ms que los sinteti4ados qu#micamente* pero son totalmente biodegradables ! no son txicos
E.3G.
!" aeruginosa produce el biosur"actante ramnol#pido como parte de la respuesta dependiente
del sensor de quorum <$l<E5.G.5n las condiciones de laboratorio esta bacteria produce dos
"ormas de este glicol#pido* una contiene una molcula de ramnosa ! la otra tiene dosE+igura
DG.)o es claro el papel que los ramnol#pidos tienen para !" aeruginosa* se $a postulado* por
e&emplo* que !" aeruginosa usa estos biosur"actantes para solubili4ar sustratos $idro"bicos
como el $exadecanoE5.G*sin embargo muc$os aislamientos no usan $exadecano como "uente
de carbono ! todas las cepas producen ramnol#pidos. 9tras posibilidades ser#an que estos
biosur"actantes participaran en motilidad celular* en la resistencia natural de la bacteria a
metales* o como se6ales de deprivacin de nutrimentos dentro de la respuesta sensora de
quorum.
Las aplicaciones biotecnolgicas de los ramnol#pidos son mJltiplesE3.G*pero su principal utilidad
es la limpie4a de suelos contaminados con $idrocarburosE3.Go con metales pesadosE35G E+ig.
. ! 3G. <ecientemente se report que los ramnol#pidos pueden matar en ba&as
concentraciones a $ongos 4oospricosE'nimacin 5 ! +ig. 3* 5 ! DG E7/G* que son importantes
patgenos de plantas comerciales* de modo que tambin tienen un potencial en el control
biolgico de estas plagas.
;entro de mi laboratorio del -nstituto de Ciotecnolog#a de la S)',* $emos reportado la
descripcin de la v#a metablica que interviene en la s#ntesis de los ramnol#pidosE3.G
E'nimacin DG.7onocer esta v#a nos $a permitido establecer una estrategia para producir
ramnol#pidos en cepas recombinantes de &" coliE'nimacin 7G.La venta&a de producir
ramnol#pidos en esta enterobacteria es que la produccin de metabolitos por !" aeruginosa a
nivel industrial est restingida por tratarse de un patgeno oportunista.
$rod&ccin de $oli;idro3ialcanoatos
!" aeruginosa almacena como reserva de carbono* en condiciones de limitacin de nitrgeno*
poli$idroxialcanoatos E%I'G de / a 3 carbonos !* una ve4 que la bacteria se encuentra en un
medio propicio* se degradan mediante la `-oxidacinE75G.
5n el laboratorio a mi cargo encontramos que gran parte de los %I' se sinteti4an mediante una
rami"icacin de la v#a general de la bios#ntesis de cidos grasos* a nivel de la en4ima `-cetoacil
reductasa E+ab:G. Tanto los monmeros de %I' como la parte lip#dica de los ramnol#pidos son
sintenti4ados en su ma!or parte por la v#a general de s#ntesis de cidos grasos* sin embargo a
partir de la reduccin del intermediario cetoacilo-'7%* existe una en4ima E<$l:* 'nimacin
DGque es espec#"ica para la s#ntesis de %I' ! ramnol#pidosE3G.;e este modo* las mutantes en
el gen rhl* producen niveles mu! ba&os de %I'E+ig. 7 ! 8G ! no producen ramnol#pidosE3G.
Los %I' tienen una amplia aplicacin biotecnolgica !a que a partir de ellos se pueden
producir plsticos biodegradables.
De!radacin de Alcanos de Cadena Rami%icada
'lgunos $idrocarburos se acumulan en el medio ambiente debido a su ba&a biodegradabilidad.
5ste es el caso de los alcanos ! alquenos de cadena rami"icada* especialmente aquellos con
terminaciones en tres metilos o con carbonos cuaternariosED5G.8e $an reportado cepas de !"
aeruginosa que tienen la capacidad de degradar este tipo de compuestos ! que* por tanto* son
Jtiles en la limpie4a de sitios contaminados con estos compuestosED5G.
5l sur"actante de ms amplio uso en pa#ses subdesarrollados es el alquilbenceno sul"onato de
cadena rami"icada E'C8rG* este detergente representa un problema de contaminacin mu!
serio* !a que se acumula en r#os ! lagos debido a la ba&a tasa de degradacin de su cadena
lateral. 5n el laboratorio a mi cargo aislamos de una planta de tratamiento de aguas domesticas
e industriales una cepa de !" aeruginosa E_5;G capa4 de degradar el 'C8rED8G.La cepa tipo
%'9 no es capa4 de degradar el detergente* sin embargo s# degrada el alqueno rami"icado
citronelolEDG E+ig. =G* que $a sido usado como modelo para estudiar la v#a de degradacin de
$idrocarburos rami"icados.
La v#a de degradacin del 'C8r en la cepa _5; muestra que este detergente se degrada en
parte por la ruta de degradacin del citronelol* que est presente en distintas cepas de !"
aeruginosa* pero que la ma!or parte del sur"actante se degrada por una nueva v#a
catablicaE5G.5n esta nueva v#a el primer paso es la desul"onacin del sur"actante* !
posteriormente se degrada completamente la cadena lateral $asta cido ben4oico* para
"inalmente romper el anillo aromtico ! ser degradado por el ciclo de los cidos
tricarbox#licosE'nimacin 8G.
5l grupo de investigacin coordinado por el ,aestro 9scar ,onro! de la Sniversidad
,etropolitana $a demostrado la utilidad de la cepa _5; en el tratamiento de aguas residuales
con un alto contenido de sur"actantes del tipo de los alquil bencenos lineales. 7omo se trata de
un tratamiento anerobio* las bacterias no sobreviven ms que en los primeros reactores*
evitandose as# los problemas de liberar al medio ambiente grandes cantidades de un patgeno
potencial.
Al!&nas Consideraciones 'ol&tias
7omo $emos visto* !" aeruginosa tiene una extraordinaria capacidad para adaptarse a diversos
ambientes ! tiene* adems* la particularidad de no presentar una poblacin clonal. 5sto es* la
poblacin de estas bacterias comparte una gran parte de su genoma a travs de mecanismos
de recombinacin. 5stas caracter#sticas plantean una serie de interrogantes acerca de la
manera en que esta bacteria $a evolucionado.
Sno puede cuestionarse cmo se seleccionan los elementos que participan en la patogenia de
!" aeruginosa. 8urgen algunas preguntas como? ^7mo pueden seleccionarse en el medio
ambiente las prote#nas que son espec#"icas para la in"eccin de clulas eucariotes\ Tal es el
caso del sistema de secrecin de prote#nas tipo ---* las exotoxinas '* T* W ! 8 ! las elastasas.
^7ul es la presin de seleccin que determina que todas las cepas de !" aeruginosa
presenten un sistema regulatorio tan comple&o como el sensor de quorum* encargado
"undamentalmente de regular la expresin de los elementos involucrados en la virulencia de la
bacteria\ ^'caso la respuesta sensora de quorum representa alguna venta&a selectiva para !"
aeruginosa viviendo en el medio ambiente\
%ara e&empli"icar esta problemtica mencionar el caso de la cepa -:C83 de !" aeruginosa*
que aislamos a partir de un coco recolectado en la selva c$iapanecaE55G.5sta cepa presenta
una elevad#sima produccin de en4imas $idrol#ticas ! otros "actores de virulencia como son los
ramnol#pidos ! la piocianina* regulados por la respuesta sensora de quorum. 5s ms* la
virulencia de la cepa -:C83* a pesar de ser un aislamiento ambiental* es muc$o ma!or que la
de algunos aislamientos cl#nicos* como la cepa tipo %'9.
%or otra parte* es tambin di"#cil entender cmo pueden conservarse las secuencias especie
espec#"icas mediante la recombinacin entre cepas aisladas de sitios distantes
geogra"icamente ! de ambientes con caracter#sticas totalmente distintas. 8i se anali4a* por
e&emplo* la secuencia de algunas regiones del genoma de las cepas -:C83 ! %'9 que no
codi"ican para genes esenciales* como el gen que codi"ica para la lipasa Lip' ! su regin
regulatoria* encontramos que tienen un ==O de identidad* aJn en la regin no codi"icante.
'simismo* si comparamos la secuencia del gen mot(* rhl* o de los genes rhl* que partcipan en
la produccin de ramnol#pidos* entre las cepas %'9* el aislamiento ambiental %:./ ! la
cepa -:C83* encontramos que en todos los casos las secuencias presentan ms de un =/O de
identidad.
5s tambin importante entender cules son los mecanismos que determinan los l#mites para la
recombinacin gentica en !" aeruginosa ! cules son los mecanismos moleculares que
intervienen en el proceso de recombinacin. %reguntarnos* por e&emplo? ^7mo se reconocen
entre s# las cepas de !" aeruginosa\ ^5xiste un proceso de recombinacin con bacterias
cercanamente relacionadas como !" fluorescens o !" #utida\
La in"ormacin espec#"ica de cada clona pareciera no tener un papel importante en la evolucin
de esta bacteria* sino ms bien tratarse de in"ormacin accesoria con una importancia
co!untural en determinado nic$o ecolgico. 5sta conclusin puede obtenerse* precisamente* a
partir de la "alta de conservacin de estas secuencias entre los aislamientos de !" aeruginosa*
as# como de su "alta de coevolucin con genes esenciales de la bacteria como aquellos que
codi"ican para el <)' ribosomal. 5l papel de la in"ormacin espec#"ica de cada clona pareciera
ser anlogo al que &uegan los plsmidos en otras bacterias.
!" aeruginosa es pues* una bacteria que coloni4a exitosamente una enorme diversidad de
nic$os* ! que mantiene una poblacin con una secuencia genmica comJn mediante la
recombinacin. 5stas caracteristicas poblacionales nos llevan a cuestionar el papel que tienen
algunos principios de la teor#a de la evolucin darRiniana sobre la evolucin de esta bacteria.
^7mo podemos explicar el cambio evolutivo de esta bacteria mediante el criterio de seleccin
del ms apto* si la recombinacin gentica no permite de"inir a una clona o individuo\^8e
puede $ablar de deriva gnica en una poblacin en la que no $a! barreras geogr"icas\ 5sto
es* si los cambios evolutivos se dan cuando* por medio de la seleccin natural* se selecciona al
individuo que tiene una ma!or capacidad reproductiva en un determinado nic$o ecolgico
^cmo se "i&ar#a un cambio gentico* si la in"ormacin se comparte por toda la poblacin\
8in duda el estudio de la gentica molecular de !" aeruginosa nos permitir en el "uturo
cercano contestar algunas de estas preguntas ! "ormular otras* como parte del maravilloso e
interminable que$acer cient#"ico* de modo que va!a creciendo nuestro entendimiento de este*
sin duda extraodinario ! temido organismo.