CONCEPTOS CLAVE DE LA SECCION 21.

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Mecanismos moleculares de regulacion
de los eventos mitoticos
Al principio de la mitosis, la fosforilacion catalizada por
M P F de las laminas A, B y C, de las nucleoporinas y las proteinas
de la envoltura nuclear internas produce la despolimerizacion
de los filamentos de lamina (vease fig. 21-16) y
la disociacion de los poros nucleares en subcomplejos de poro,
lo que conduce a la fragmentacion de la envoltura nuclear
y su retraccion en el RE.
La fosforilacion de los complejos de condensina por el
M P F o una cinasa regulada por el M P F promueve la condensacion
de los cromosomas al principio de la mitosis.
Las cromatidas hermanas formadas por la replicacion del
D N A en la fase S estan unidas por el centromero por complejos
de cohesina que contienen proteinas SMC que se unen
al DNA y otras proteinas.
Al comienzo de la anafase, el APC es dirigido por Cdc20
a poliubicuitinar la segurina la cual, como consecuencia, es
degradada por los proteasomas. Esto activa la separasa, que
divide una subunidad de cohesina y libera asi las cromatidas
hermanas (vease fig. 21-19).
Despues que las cromatidas hermanas se desplazaron hacia
los polos del huso, el APC es dirigido por el Cdhl a generar
poliubicuitinacion en las ciclinas mitoticas, lo que
conduce a su destruccion y causa la disminucion de actividad
del MPF que marca el inicio de la telofase.
fil descenso de actividad del M P F en la telofase permite
que las fosfatasas constitutivas eliminen fosfatos reguladores
de la condensina, laminas, nucleoporinas y otras proteinas de
la membrana nuclear, lo que permite la descondensacion de
los cromosomas y el reensamblaje de la membrana nuclear,
de la laminilla nuclear y los complejos de poro nucleares.
La asociacion del Ran-GEF con la cromatina produce
una alta concentracion local de Ran. GTP cerca de los cromosomas
que se descondensan, y estimulan la fusion de las
extensiones de la envoltura nuclear provenientes del R E alrededor
de cada cromosoma. Esto forma cariomeros que
luego se fusionan para generar los nucleos celulares hijos
(vease fig. 21-20).
El descenso en la actividad MPF tambien elimina su inhibicion
sobre la cadena liviana de la miosina, lo que permite
que se forme el surco de division y tenga lugar la citocinesis.
CONCEPTOS CLAVE DE LA SECCION 21.5
Estudios geneticos con S. c e re v is ia e
S. cerevisiae expresa una sola proteincinasa dependiente
de ciclina (CDK), codificada por CDC28, que interactua
con varias ciclinas diferentes durante las diversas fases del
ciclo celular (vease fig. 21-25).
Hay tres ciclinas activas en Gj: C ln l , Cln2 y Cln3. La
concentracion de mRNA de C1,N3 no varia en grado significativo
a traves del ciclo celular, pero su traduccion se regula
por la disponibilidad de nutrientes.
Lina vez que los complejos Cln3-CDK activos se acumulan
hacia la mitad y el final de G,, fosforilan y activan dos factores
de transcripcion que estimulan la expresion de Cln1 y
Cln2, de enzimas y otras proteinas necesarias para la rep icacion
del D N A ,y de las ciclinas de tipo B de fase S Clb5 y Clb6.
Los complejos ciclina-CDK de G t tardio (Cln1 -CDK y
Cln2-CDK) fosforilan e inhiben a Cdh1, el factor de especi
ficidad que dirige el complejo promotor de la anafase (APC)
hacia las ciclinas tipo B, lo que permite la acumulacion de
ciclinas tipo B de fase S.
Los complejos ciclina-CDK de fase S son inhibidos al inicio
por Sicl. La poliubicuitinacion de Sicl por la SCF ubicuitina
ligasa marca a Sicl para su degradacion por parte de
los proteasomas, liberando complejos ciclina-CDK de fase S
activados, que desencadenan el inicio de la fase S (vease fig.
21-24).
Las ciclinas tipo B Clb3 y Clb4, expresadas en la fn.se S
tardia, forman heterodimeros con la CDK que tambien pro
mueven la replicacion del D N A e inician la formacion del
huso al comienzo de la mitosis.
Las ciclinas de tipo B C lb l y Clb2, expresadas en G2, for
man heterodimeros con la CDK, que estimulan los acontecimientos
mitoticos.
En la anafase tardia, el factor de especificidad Cdhl se
activa por des fosforilacion y luego dirige al APC a poliubicuitinar
todas las ciclinas de tipo B (Clb). Su degradacion
posterior por los proteasomas inactiva el MPF y permite la
salida de la mitosis (vease fig. 21-10).
La replicacion del D N A se inicia a partir de complejos
de prerreplicacion formados en los origenes de replicacion
al principio de G,. Los complejos ciclina-CDK de fase S desencadenan
en forma simultanea la iniciacion a partir de
los complejos de prerreplicacion e inhiben la formacion de
complejos nuevos de prerreplicacion por fosforilacion de
los componentes del complejo de prerreplicacion (vease
fig. 21-26).
La iniciacion de la replicacion del D N A tiene lugar en cada
origen, pero solo una vez, hasta que la celula atraviesa la
anafase, cuando la activacion del APC conduce a la degradacion
de las ciclinas tipo B. El bloqueo de la reinic acion de
la replicacion del D N A hasta que los cromosomas replicados
se hayan separado asegura que las celulas hijas contengan
el numero apropiado de cromosomas por celula.