INTRODUCCIN

La Fenilcetonuria clsica es un defecto congnito del catabolismo que se caracteriza

por una ausencia casi total de actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa con
elevacin de la fenilalanina (aminocido esencial para el hombre) en el plasma, que a
menudo origina retraso mental, esta enfermedad fue escrita por Folleng en !"#, la
cual produce trastornos en el metabolismo de la fenilalanina, este aminocido se
adquiere a travs de la dieta por no sintetizarse en el ser humano$ %or las graves
consecuencias neurolgicas que origina, los recursos que se requieren para una
terapia eficaz & el elevado n'mero de individuos que la padecen, es sumamente
importante identificarla para poder brindar asesoramiento gentico a las pare(as con
alto riesgo, lo cual se garantiza por la existencia del )ubprograma *acional de
+entica, dirigido a prevenir & diagnosticar este desequilibrio & donde los profesionales
de la salud nos insertamos para contribuir al cumplimiento de sus ob(etivos$ ,n el
siguiente traba(o se exponen algunos aspectos de esta enfermedad relacionados con la
asignatura de +entica -dica as. como otros que son de nuestro inters como
futuros profesionales de la salud$
/01,234/ +,*,56L
7onocer los trastornos genticos de la Fenilcetonuria, as. como el tipo de
herencia, caracter.sticas del gen afectado & sus manifestaciones fenot.picas$
.
SUMARIO
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DESARROLLO
1.1 CONCEPTO
La fenilcetonuria es un trastornos genticos del metabolismo de la fenilalanina,
aminocido esencial para el hombre, pues se tiene que adquirir a travs de la dieta por
no sintetizarse en el ser humano, se debe al dficit de la enzima fenilalaninaH
hidroxilasa heptica, bloquendose la transformacin de fenilalanina en tirosina $,ste
efecto provoca un acumulo de fenilalanina en sangre superando los ;E mgIdL$ )e
hereda con carcter autosmico recesivo es decir, para desarrollar la enfermedad el
niJo debe heredar el gen defectuoso de los dos padres, ,se gen defectuoso no tiene
efectos negativos en las personas portadoras, pero si dos portadores conciben un niJo,
ha& un ;? K de posibilidades de que ste herede dos genes defectivos & nazca con la
enfermedad$
1.2 REACCIN BIOQUMICA DEL METABOLISMO DE LA FENILALANINA
NORMAL Y ALTERADO
*ormalmente, la fenilalanina puede seguir diferentes v.as metablicas en el organismo,
pero la transformacin ms relevante es su conversin en el aminocido tirosina,
reaccin irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa (figura 2), lo cual explica
el hecho de que se puede obtener tirosina a partir de fenilalanina, pero no al inversa$ La
tirosina, aminocido no esencial que se deriva de la hidroxilacin de la fenilalanina, a
partir de la dieta o del catabolismo de prote.nas h.sticas, contin'a su proceso
degradativo para dar origen a compuestos hormonales & pigmentos, participar en la
s.ntesis de prote.nas o ser degradados con fines energticos$ 7uando la fenilalanina
hidroxilasa est ausente o deficiente, aumenta la fenilalanina en sangre & en otros
l.quidos biolgicos, lo cual promueve la estimulacin de la enzima fenilalanina
aminotrasnferasa & la descarboxilacin de la fenilalanina para formar feniletilamina,
v.as catablicas secundarias de la fenilalanina, que normalmente se utilizan poco & se
intensifican en esta enfermedad (figura 3)$
Figura ;$ Metabolismo normal de la fenilalanina
1.3 MANIFESTACIONES CLNICAS DE ESTA ENFERMEDAD
,l incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a ser desde ? hasta #E veces
ma&or que lo normal, lo cual depende en gran medida de la dieta ingerida, por lo que
se producen trastornos orgnicos capaces de determinar las manifestaciones cl.nicas
de la enfermedad, CH # explicados a continuacinL
,l lactante afectado es normal al nacer$ ,l retardo mental puede aparecer
lentamente & pasar inadvertido durante unos meses$ )e calcula que un beb no
tratado ha perdido alrededor de ?E puntos del cociente intelectual al cumplir
el primer aJo$
,l retardo mental suele ser grave & la ma&or parte de los enfermos son
atendidos en centros especiales$
Los vmitos pueden constituir un s.ntoma precoz$ Los niJos ma&ores, no
tratados, presentan una hiperactividad caracterizada por movimientos sin
finalidad & oscilaciones r.tmicas$
,n el examen f.sicoL )on ms rubios que sus hermanos no afectados, piel
blanca & o(os azules (ambos relacionados con la disminucin de la melanina),
as. como olor desagradable a cido fenilactico en la piel & orina, que ha sido
comparado con el del moho$
,n la exploracin neurolgicaL Los hallazgos son inconstantes, pero la ma&or
parte de los niJos tienen hiperton.a & refle(os tendinosos exaltadosM ;? K sufren
convulsiones & ?E K alteraciones electroencefalogrficas (,,+)$
La causa del retardo mental & de las manifestaciones neurolgicas est siendo
estudiadaM sin embargo, se plantea que ha sido relacionada con el aumento de
fenilalanina & los metabolitos secundarios (fenilH piruvio, fenilHlctico) en los l.quidos
corporales durante las primeras etapas de la vida, de importancia crucial en el
desarrollo del cerebro$ %or otro lado, algunos autores refieren que influ&e en este
sentido la escasa biodisponibilidad de tirosina para la s.ntesis de prote.nas &
neurotransmisores en el cerebro$ Las manifestaciones cl.nicas de la fenilcetonuria
clsica son de rara observacin en los pa.ses donde se efect'an campaJas de
deteccin precoz en recin nacidos a pesar de ser genot.picamente afectados$
1. FRECUENCIA O INCIDENCIA EN POBLACIONES
,s un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de EIEE EEE nacidos vivos$
,n los ,stados 9nidos se reporta una incidencia de x ?EEE o ;EEEE, en -xico de
x ;?EEE$ (C,D)$ ,n 7uba se ha reportado una incidencia de x ?EEEE$
,l 3nstituto de *utricin e Nigiene de los 6limentos se ha hecho cargo de la atencin
integral a los niJos que padecen la enfermedad, a travs de un grupo multidisciplinario
(nutrilogo, pediatra, psiclogo, dietista) creado al efecto$ 8esde que entr en vigor el
plan de vigilancia de dicha entidad, son atendidos en este servicio "C niJos
procedentes de distintas provincias, de los cuales ? fueron captados tempranamente
(antes de los # meses de edad) & ahora muestran resultados satisfactoriosM mientras
que los restantes, aunque su captacin fue tard.a (nacieron antes de la aplicacin del
pesquisa(e), han me(orado ostensiblemente con el inicio del tratamiento$ ,n las
provincias orientales se han diagnosticado " pacientesL C proceden de Nolgu.n, " de
+ranma, ; de +uantnamo & de Las 2unas$ 8ado que la enzima implicada puede
detectarse en cultivo de clulas de l.quido amnitico, es posible establecer el
diagnstico prenatal por amniocentesis$ )e plantea que ello ha sido factible con sondas
de 68*, debido a la clonacin del gen & a muchas mutaciones que han sido
localizadas con precisinM ho& en d.a, esta confirmacin se hace excepcionalmente, por
ser una prueba costosa & comple(a$ ,n 7uba no se realiza el diagnstico prenatal, por
el momento$
1.! DEFECTO "EN#TICO
-utaciones con expresin recesiva del gen %6N
1.$ LOCALI%ACIN CROMOSMICA DEL "EN
,l gen se encuentra en el locus ;q;#$
1.& CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL "EN
,l gen %6N se encuentra en la regin q;#$ del cromosoma ; & comprende !A Ob de 8*6
genmico, con " exones que suponen un m5*6 de ;,# Ob$ Nasta el momento se han
identificado ms de ?E mutaciones distintas en el gen %6N, la ma&or.a en el exn C (fig. 4).
Representacin del gen de la fenilalanina-hidroxilasa (PAH). Los recuadros sombreados representan los distintos exones
(nmeros 1 al 13). Las principales mutaciones se indican mediante flechas. Las letras sealan el aminocido, y los
nmeros sealan el codn en el que se produce el cambio. IVS: intrones; nt: nucletido
1.' TIPOS DE MUTACIONES
,xisten ms de #EE mutaciones para este locus ;q;#$con expresin recesiva del
gen %6N, >a se han detectado un gran n'mero de variantes allicas, algunas de
estas mutaciones explican las fenilalaninemias transitorias o benignas, o sea, la
explicacin a estos eventos se debe a la heterogeneidad allica del locus de la
%N6$ ,sto explica que algunas personas afectadas en lugar de ser homocigticas
para el mismo tipo de mutacin, sean lo que se ha dado en denominar genotipos
compuestos & que son aquellos que presentan dos mutaciones que expresan la
enfermedad, pero que en lugar de ser del mismo tipo son diferentes, pero para el
mismo locus$ 7uanto ma&or n'mero de mutaciones se detecten para el mismo locus
ma&or probabilidad de existencia de genotipos compuestos$
%or otra parte la fenilalanina hidroxilasa es una enzima que requiere como cofactor
a la tetrahidrobiopterina que es utilizada constantemente$ %ara la s.ntesis de la
tetrahidrobiopterina se requiere de varias enzimas, cu&os defectos gnicos son en
realidad, la causa de la hiperfenilalaninemia malignas sea con mala respuesta al
tratamiento nutricional utilizado para los individuos afectados por %P9$ Los genes
conocidos hasta el momento cu&as prote.nas se requieren para la s.ntesis de la
tetrahidrobiopterina, se encuentran en Eq;;, #p?$" & q;;$"$ ,ste es un
e(emplo de heterogeneidad gentica no allica, o que tambin se conoce como
heterogeneidad de locus & que se resume como diferentes loci involucrados en un
fenotipo similar$
A()*+ ,i-*+ .*/+,i,u01/ 21,1r*g1/1i3a3 g1/4,i.a 5u1 3a/ 6ugar7
81,1r*g1/1i3a3 .69/i.a :;aria)i6i3a3 1/ 16 .ua3r* .69/i.*<
=ari*+ f1/*,i-*+ .69/i.*+
Fenilcetonuria clsica %P9
Niperfenilalanina transitoria o benigna
Niperfenilalanina maligna ( deficiencia del cofactor tetrahidrobiopterina)
1.> R"ANOS AFECTADOS Y RELACIN DE ESTOS CON EL DEFECTO DE SUS
FUNCIONES
,l sistema nervioso central del niJo, lo que en algunos casos causa retraso mental,
convulsiones, temblores, desrdenes en el comportamiento & algunas formas de
enfermedad mental$ Los enfermos que no reciben tratamiento suelen tener pelo rubio &
o(os azules, &a que el exceso de aminocido inhibe la formacin de melanina, el
pigmento que proporciona al pelo & a los o(os su color$ La causa del retardo mental &
de las manifestaciones neurolgicas est siendo estudiadaM sin embargo, se plantea
que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina & los metabolitos secundarios
(fenilHpir'vico, fenilHlctico) en los l.quidos corporales durante las primeras etapas de la
vida, de importancia crucial en el desarrollo del cerebro$
.1? EFECTO PLEIOTRPICO
%odemos generalizar el efecto pleiotrpico de este defecto gentico por las siguientes
manifestaciones fenot.picasL
6umento d sustrato (aminocido de fenilalanina) en sangre$
6normalidades funcionales del sistema nervioso central, (convulsiones,
trastornos de conducta, retraso mental)$
8eficiencia del producto (aminocido tirosina) que participa en la formacin de
melanina$ 8espigmentacin de la piel, pelo & lesiones cutneas$
,liminacin por orina en forma de cuerpos cetnicos que le da el olor peculiar
a la orina debido a la excrecin de cido fenilpir'vico en ella$
2. EMBARA%O Y FENILCETONURIA
Las gestantes con hiperfenilalaninemia precisan durante el embarazo atencin
teraputica especial debido al hecho de que el transporte activo de fenilalanina desde
la madre al feto a travs de la placenta, aumenta los niveles fetales en $? (rango $"H
;$!) sobre los de la madre$ ,l embrin & el feto son mu& sensibles al efecto teratgeno
de la fenilalanina, & existe una relacin directa entre los niveles embrionarios o fetales &
la aparicin de microcefalia, daJo neurolgico & cardiopat.a en el recin nacido$ %ara
evitar la aparicin de estas anomal.as en la descendencia, es necesario asegurar
desde unos dos meses antes del inicio de la gestacin hasta el final de sta, que la
concentracin de fenilalanina plasmtica materna se mantenga entre ;E & ;#E
nmolImLM por lo que las mu(eres hiperfenilalaninmicas embarazadas, deben
someterse a un control teraputico mucho ms estricto que el que habitualmente
ven.an realizando en funcin de su edad$ 3nicialmente se puede calcular una ingesta de
A mg de fenilalanina diaria por Pg de peso, la cual se deber aumentar, seg'n
tolerancia individual, en el segundo & tercer trimestre del embarazo, &a que est
comprobado que existe una ma&or tolerancia, debido por una parte al aumento de la
s.ntesis proteica feto materna & por el aumento de la capacidad para metabolizar la
fenilalanina por parte del feto heterocigoto$AE$A nmolImL de fenilalanina Q mgIdl de
fenilalanina$
2.1 DIA"NSTICO Y TRATAMIENTO
2@1@1 ACB(* +1 31,1.,a 6a 1/f1r(13a3 1/ Cu)aC
8esde !D; comenz a desarrollarse dentro del %rograma de 2ecnolog.a 6vanzada del
-inisterio de )alud %'blica, el )ubprograma *acional de +entica, dirigido detectar &
prevenir esta enfermedad$ ,l diagnstico debe establecerse alrededor de los C d.as de
nacido, pues antes los niveles de fenilalanina en sangre pudieran ser normales, &a que
el aumento de este aminocido se relaciona con la ingestin de prote.nas a travs de la
dieta$ ,n la actualidad, es obligatorio someter a todos los recin nacidos a una prueba
conocida como test +uthrie, para la deteccin de esta enfermedad, lo cual requiere
tomar muestra de sangre por puncin del taln entre los ? & ? d.as de edadM maniobra
que se realiza en el )ervicio de *eonatolog.a o en la primera consulta de puericultura
del policl.nico o consultorio del mdico de la familia$ 7uando la prueba de +uthrie
(inhibicin del crecimiento bacteriano) indica un nivel elevado de fenilalanina, deben
medirse los niveles sangu.neos de fenilalanina para confirmar el diagnstico$ 6 los
pacientes con resultados positivos se les prescribe la terapia establecida$
2.1.2 ACB(* 1+ 16 ,ra,a(i1/,*C
7uando se descubri la naturaleza del daJo bioqu.mico de la fenilcetonuria, se trat la
enfermedad, pues se comprob que la indicacin de una dieta pobre en fenilalanina
desde las primeras semanas de vida evita el retraso mental$ ,l ob(etivo teraputico
consiste en hacer descender el nivel circulante de la fenilalanina hasta parmetros
aceptables, entre # & D mgIdL en suero, para cubrir las necesidades de la s.ntesis
proteica, lo cual se logra con un rgimen diettico apropiado$ ,l tratamiento diettico
precoz, que es el adecuado & efectivo, consiste en una dieta mu& restringida &
controlada del aminocido esencial fenilalanina desde los primeros meses de edad, lo
cual debe impedir el retraso mentalM sin embargo, se impone lograr el balance
apropiado de este nutriente en la dieta para evitar la degradacin hidrol.tica de las
prote.nas estructurales que lo contienen como precursor$ 5ecientemente se han creado
las comisiones de atencin integral al paciente fenilceton'rico$ 7omo parte del
tratamiento se efect'an las consultas dietticas sistemticas, donde se dosifica el
aminocido & se garantiza tanto el control como la evolucin satisfactoria de la ma&or.a
de los afectados$ ,stos pacientes reciben dietas especiales de asignacin mensual con
aquellos alimentos que pueden ingerir, a saberL
R 7ompotas, (ugos & mermeladas de frutas
R 6ceite vegetal
R Leche evaporada
R -aicena
R -argarina (no mantequilla)
R -alta
R -iel de abe(a
R 4iandas
,n 7uba se utiliza en el tratamiento diettico un hidrolizado de prote.nas, libre de
fenilalanina & suplementado con vitaminas & oligoelementos$ )e debe explicar la
necesidad de la dieta estrictamente controlada en fenilalanina a los padres, quienes
son los responsables del tratamiento del niJo, pues como se explic anteriormente, los
alimentos que la conforman devienen poco apetitosos & no resultan agradables al
paladar$
2.1.3 DIA"NSTICO PRECO%
Pr1/a,a67 0rindar asesoramiento gentico a las pare(as con alto riesgo, lo cual
es posible por la existencia del )ubprograma *acional de +entica, dirigido a
diagnosticar & prevenir esta afeccin$ ,n la literatura consultada se plantea la
posibilidad del diagnstico prenatal por amniocentesis en algunas naciones$
P*+/a,a67 /frecer charlas a todas las embarazadas sobre la necesidad de
realizarse la prueba para detectar precozmente la fenilcetonuria$ ,l mdico & la
enfermera de la familia deben tomar muestra del recin nacido en el trmino de
los primeros ? d.as de edad, pues si el resultado es positivo, ha de recibir el
tratamiento diettico antes mencionado lo ms pronto posibleM & ah. radica la
gran importancia de identificacin temprana$
CONCLUSIONES
La Fenilcetonuria es un trastorno hereditario autosmico recesivo que se debe al
dficit de la enzima fenilalaninaHhidroxilasa heptica ,siendo la misma de vital
importancia para la conversin del aminocido esencial fenilalanina en tirosina,
,ste efecto trae como consecuencia un aumento de la concentracin de
fenilalanina en sangre ,que trae consigo alteraciones en el organismo del
individuo afectado$
La deteccin & tratamiento precoces de la Fenilcetonuria influ&en directamente
en el crecimiento & desarrollo del paciente, a lo cual ha contribuido la bioqu.mica
como ciencia, que prosigue sus estudios en aras de eliminar la alteracin que la
origina$