Hormona del crecimiento: dficit y exceso de la GH

La hormona del crecimiento (GH) es la ms abundante en la hipfisis anterior. La

produccin comienza temprano en la vida fetal y continua durante la infancia y vida
adulta, aunque disminuya de manera progresiva conforme pasan los aos.
Esta hormona se produce en las clulas somattropas en la adenohipfisis y su
secrecin se encuentra controlada por factores hipotalmicos y perifricos. Las
hormonas hipotalmicas GHRH y somatostatina participan moderando la secrecin de
la GH. Estas hormonas actan unindose a receptores de superficie celular especficos
presentes en las clulas somattropas, por lo que la secrecin de GH sucede ante el
estimulo de la GHRH y su sntesis es inhibida por la somatostatina.
Las tasas diarias de secrecin diaria de GH van disminuyendo progresivamente, de
aproximadamente 150 mcg/kg durante la adolescencia a 25 mcg/kg a los 55 aos. Por
lo tanto, la produccin de GH se reduce en un 50% cada 7 aos. El tiempo de vida
media en suero es de 14 minutos.
La secrecin de la GH se estimula ante la hipoglucemia, estrs, sueo, ejercicio,
trauma y sepsis y se inhibe por la hiperglucemia.
Su liberacin es pulstil y estimulada por el estrs, durante el da hay
aproximadamente 10 pulsos de secrecin y el 50% de las muestras tomadas en
sujetos normales tienen concentraciones indetectables. La media de las
concentraciones de GH en suero durante la noche son 1,0 0,2 ng / ml y durante el da
son 0,6 0,1 ng / ml en adultos normales. Se menciona que los hombres muestran
una mayor pulsatilidad a comparacin de las mujeres, cuya secrecin es relativamente
continua. Adems, la GH es indetectable en ms del 95% de las muestras de sujetos
obesos o de edad avanzada. Es por esto que raramente son validos los niveles basales
para el estudio de enfermedades que se cree afecten a esta hormona
La GH acta unindose a receptores de membrana, que se encuentran principalmente
en hgado e induciendo sealizacin intracelular mediante una cascada de fosforilacin
que implica la va JAK-STAT.
Su accin predominante es estimular la sntesis heptica y secrecin de somatomedina
C o Factor de crecimiento insulnico tipo 1 (IGF-1), un potente factor de crecimiento y
diferenciacin, el cual es responsable de la mayora de las actividades de la GH que
promueven el crecimiento. Adems el IGF-1 puede inhibir directamente la secrecin de
GH y la funcin de su receptor mediante una retroalimentacin negativa
Los efectos especficos de la GH: estimula el crecimiento de los nios de manera
directa o indirecta (va sntesis de IGF-1) en las placas epifisiarias de los huesos largos.
Tambin tiene acciones metablicas, incluyendo:
El aumento de la liplisis y oxidacin de cidos grasos, conduciendo a la
movilizacin de los triglicridos almacenados.
Anabolizante, mediante la estimulacin de la sntesis de protenas y el
crecimiento de los tejidos
Antagonismo de la accin de la insulina
Retencin hdrica
























Dficit de la hormona del crecimiento en nios
Hasta un 30% de los nios afectados por deficiencia de GH tienen familiares que lo
presentan tambin. Se han descrito algunas causas genticas:
Mutaciones del gen POU1F1: responsable de la transcripcin pituitaria especfica de
los genes de la GH, prolactina, tirotropina y el receptor de GHRH. La mutacin se
transmite de manera autosmica recesiva o rasgos codominantes, causando
deficiencias en las hormonas peptdicas con o sin hipoplasia de la hipfisis anterior.
Mutaciones Prop-1: Puede causar hipoplasia de la hipfisis y/o mltiples deficiencias de
hormonas hipofisarias. Es la causa gentica ms comn de deficiencias combinadas de
hormonas hipofisarias.
Otros factores de transcripcin: genes LHX3, LHX4, TBX19 (TPIT), SOX3, SOX2, y
HESX1 causan mltiples deficiencias de hormonas hipofisarias.
Defectos en el gen de receptores de GHRH: Los nios con esta condicin no presentan
liberacin detectable de GH al realizar pruebas de estimulacin ni despus de
administrar GHRH exgena, pero responden a tratamiento con GH.
Deleciones y mutaciones del gen GH-1: se relaciona a deficiencia familiar de GH
Sndrome de la GH bioinactiva: nios de baja estatura que presentan niveles normales
o ligeramente elevados de GH y niveles bajos de IGF-1. Las concentraciones de IGF-1
se elevan al administrar GH exgena.
Otras mutaciones pueden causar insensibilidad a la GH, presentando reduccin o
ausencia de los efectos biolgicos de la GH a pesar de tener niveles normales o
elevados. El ejemplo clsico es el sndrome de Laron, causado por mutaciones en el
gen del receptor de GH.
Sndrome de Laron: circunferencia pequea de la cabeza, nariz en silla de montar,
maduracin tarda de huesos, genitales pequeos, extremidades cortas a comparacin
del tronco, composicin anormal del cuerpo incluyendo osteopenia y obesidad. Su
coeficiente intelectual es normal generalmente. Adems manifiestan trastornos
metablicos como hiperlipidemia, episodios de hipoglucemia especialmente durante la
infancia. La estatura en la edad adulta suele ser de 119 cm en varones y 124 cm en
mujeres.

Presentacin clnica del dficit de GH
Se divide en formas congnitas y adquiridas.
Dficit congnito: Los pacientes que presentan deficiencia de GH severa presentan una
longitud ligeramente disminuida al nacer y puede que no presenten de manera
inmediata el dficit de crecimiento. Existe una frecuencia elevada de presentacin
plvica y asfixia perinatal. La morbilidad neonatal se debe a hipoglucemia e ictericia
prolongada.
Cuando la deficiencia de GH se combina con deficiencia de la ACTH la hipoglucemia
puede ser severa. La combinacin de dficit de GH con deficiencia de gonadotropina
puede causar micropene, criptorquidia e hipoplasia del escroto.
El crecimiento postnatal es anormal y el dficit de crecimiento puede ocurrir durante los
primeros meses de vida, pero puede no ser obvio hasta el primer ao de vida. La
maduracin sea comienza a retrasarse pero es similar a la edad de altura, a menos
que exista hipotiroidismo concurrente.
Dficit adquirido: se caracteriza por un dficit de crecimiento severo, con maduracin
sea tarda, relacin peso-talla aumentada, distribucin de la grasa suele dar aspecto
infantil o de querubn con un rostro inmaduro, puente nasal poco desarrollado y
prominencia frontal. La voz es infantil y el crecimiento de cabello es escaso y fino. El
pene suele ser pequeo y la pubertad se retrasa.
Qu nios requieren evaluacin? La estatura de los nios debe evaluarse y
compararse con los valores estndares de referencia. Existen tablas de crecimiento
que manejan valores establecidos acorde a la edad y sexo. Los clculos pueden
hacerse mediante calculadoras que segn el sexo al introducir la edad y estatura
arrojaran el valor en percentiles siendo til como referencia si se encuentra dentro de
una estatura normal (percentil mayor o igual a 5 y menor a 95), estatura alta (percentil
igual o mayor a 95) y estatura baja (percentil menor a 5).
Enfoque diagnostico: Una vez que se ha decidido evaluar a un nio de estatura baja, se
pueden realizar distintas pruebas.
El primer paso es evaluar otras causas de dficit de crecimiento, incluyendo
enfermedad crnica sistmica, hipotiroidismo, sndrome de Turner en nias, y
trastornos del esqueleto. Esto se logra mediante historia clnica y exploracin fsica.
Los anlisis de laboratorio pueden incluir cribado para enfermedad sistmica,
desnutricin, inflamacin, funcin tiroidea y cariotipo en nias para descartar sx de
Turner.
En caso de no existir evidencia para dichos desordenes, la posibilidad de un dficit de
GH puede investigarse mediante las siguientes pruebas:
Somatomedina C o Factor de crecimiento insulnico tipo 1 (IGF-1)
Protena 3 de unin al factor de crecimiento parecido a la insulna (IGFBP3)
Edad sea
Cuando el dficit de GH es congnito y casi completo, el diagnostico es relativamente
fcil ya que los nios presentan severo dficit de crecimiento, madures osea tardia y
concentraciones sricas muy bajas de IGF-1 y IGFBP-3.
En casos ms leves de dficit de crecimiento y disminucin de IGF-1 y IGFBP-3 puede
tratarse de dficit de GH o de otras causas como desnutricin.
Resultados anormales de IGFBP-3 o IGF-1 pueden confirmarse mediante pruebas de
estimulacin de GH en caso de que no se relacione a desnutricin. Adems se
recomienda una resonancia magntica de la regin hipotalmica-pituitaria.

Pruebas para dficit de GH
La valoracin de los niveles de GH es difcil debido a la secrecin pulstil de dicha
hormona, adems de su regulacin por las hormonas hipotalmicas: hormona
liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) y la somatostatina, adems de
factores perifricos.
Durante los pulsos de secrecin, los niveles en suero son tan bajos que pueden ser
indetectables por las pruebas convencionales, es por esto que una toma aleatoria de
suero no es til para el diagnostico de un dficit de GH. Debido a esto, debe
combinarse la evaluacin clnica, auxologa, niveles de IGF-1 y IGFBP-3 y pruebas de
estimulacin.
Determinacin de niveles de IGF-1 y IGFBP-3: las concentraciones suelen reflejar la
concentracin secretada de GH. Los pptidos de IGF son estables durante el dia y
tiene una vida media de 12 a 16 horas.
Sin embargo, algunos problemas incluyen: que los valores de IGF-1 son bajos en edad
temprana y el rango normal se superpone con el valor de dficit de GH. La desnutricin
disminuye los niveles de IGF-1 a pesar de tener niveles normales o elevados de GH y
los niveles sricos de IGF-1 tambin pueden estar disminuidos en otras condiciones
distintas al dficit de GH, por ejemplo hipotiroidismo, diabetes y falla renal.
La IGFBP-3 es la mayor protena transportadora de IGF-1 en suero y la ms
dependiente de GH, por lo que resulta una mejor prueba para determinar la GH en
nios pequeos.
Los pacientes con insensibilidad a la hormona de crecimiento tienen niveles de GH en
suero normales o elevadas de circulacin, pero bajos niveles de IGF - I e IGFBP 3.
Pruebas de estimulacin: Son una herramienta diagnostica til al combinarse con datos
auxolgicos y medicin de IGF-1 y IGFBP-3. Tambin es una prueba til para verificar
la respuesta del primer ao de tratamiento con GH.
La medicin de la secrecin de GH depende del uso de estmulos fisiolgicos (sueo,
ejercicio) y farmacolgicos (clonidina, propanolol, glucagn, arginina, hipoglucemia
inducida por insulina). En un paciente con patologa conocida de SNC, defectos de las
hormonas hipofisarias o defectos genticos se puede establecer el diagnostico con una
sola prueba.
Estas pruebas se realizan despus de un ayuno nocturno, una ves que se utiliza el
estimulo farmacolgico se colectan las muestras de suero en intervalos intentando
capturar el pico de GH. La mayora de los endocrinlogos pediatras definen una
respuesta como normal a una concentracin srica de GH >10 mcg/L.
Clonidina: estimula a la GHRH, se administra en dosis de 5 mcg/kg (mximo 250
mcg) y la secrecin pico de GH se espera en aproximadamente 1 hora despus
del estimulo. Puede provocar hipotensin e hipoglucemia, por lo que se debe
monitorizar al paciente.
Arginina: Infusin 0.5 g/kg IV durante ms de 30 minutos mximo 40 g; se mide
a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos despus de la administracin. El pico de GH se
espera aproximadamente 1 hora despus. No hay efectos secundarios, pero si
se puede causar una sobredosis.
Glucagn: causa hiperglucemia transitoria, estimulando la secrecin de insulina
endgena, seguido por hipoglucemia controlada y secrecin de GH. Menos
riesgoso que la hipoglucemia inducida por insulina. Buena opcin para bebes y
nios pequeos. Va subcutnea 0.03 mg/kg mximo 1 mg y las muestras se
toman entre 1 y 3 horas despus. La secrecin pico se da en 2 o 3 horas.
Efectos secundarios leves y transitorios, nausea, vomito, sudoracin o cefaleas.
Hipoglucemia inducida por insulina: es un potente estimulante, se encuentra
entre las pruebas ms especficas pero en nios no se utiliza a menudo por
cuestiones de seguridad.
Resonancia magntica: Despus de elaborar diagnostico clnico y bioqumico de dficit
de GH, se debe obtener una resonancia magntica de la regin hipotalmica-pituitaria.
Es importante para excluir la posibilidad de tumores pituitarios, en nios es comn el
craneofaringioma (supraselar). Adems se puede presenciar casos de anormalidades
morfolgicas como hipoplasia de la hipfisis anterior, agenesia del tallo hipofisario y
ectopia hipofisaria posterior.

Tratamiento
Preparacin para la terapia hormonal: la mayora de los nios se trata con soluciones
acuosas de GH recombinante administradas va subcutnea. Se encuentran en
dispositivos de dosis mltiples que facilitan la administracin. La terapia diaria resulta
ms efectiva que 3 veces por semana.
Dosis y monitoreo: se recomienda una dosis inicial de GH recombinante de
aproximadamente 40 mcg/kg/da va subcutnea. El tratamiento debe de iniciar lo antes
posible, pues si se aplica desde edades tempranas se puede obtener mejor resultado
en el crecimiento. Los nios que presentan enfermedad renal crnica o nias con
sndrome de Turner deben recibir dosis ms elevadas, debido a que presentan cierto
grado de resistencia a la GH.
Ajuste de dosis basado en respuesta de IGF-1: se deben medir los niveles de IGF-1
aproximadamente 4 semanas despus del inicio del tratamiento o del cambio de dosis
y se debe ajustar segn la respuesta de la GH y el nivel de IGF-1 obtenidos. La meta
es alcanzar niveles de IGF-1 ligeramente por arriba del promedio ya que esto
contribuye a un crecimiento ms rpido.
La velocidad de crecimiento se debe monitorizar para determinar si la respuesta ha
sido adecuada, lo ideal es que los resultados del nio se comparen con las curvas
generadas por una poblacin de nios que han sido tratados de manera similar para el
dficit de GH.
Para los nios que estn presentando una respuesta adecuada a IGF-1 despues de 4
semanas iniciado el tratamiento, se deben medir su estatura al menos cada 4 o 6
meses (2 a 3 meses en el caso de los infantes) y medir los niveles de IGF-1 cada 6
12 meses. Tambin se mide la funcin tiroidea anualmente por si es necesario tratar un
hipotiroidismo emergente, aunque es poco comn a menos que se asocie a
hipopituitarismo. Se mide la T4 libre, ya que este tipo de hipotiroidismo suele ser central
y no se detecta con TSH.
En el sndrome de Laron hay resistencia a la GH, se observan niveles elevados de GH
y disminuidos de IGF-1, el tratamiento en este sndrome no es con GH recombinante,
si no con IGF-1 recombinante.
Casos de respuesta inadecuada:
El tratamiento suele tener excelentes resultados, sin embargo algunas causas de
respuesta inadecuada pueden incluir: una mala adherencia al tratamiento, un
diagnostico incorrecto de DGH, dosis subteraputicas de GH o que el paciente tenga
insensibilidad a GH.
Pubertad:
Si el paciente es tratado antes de la pubertad y responde bien al tratamiento con GH,
pero no tiene una velocidad de crecimiento puberal adecuada, se pueden incrementar
temporalmente las dosis por ejemplo, de 70 a 100 mcg/kg/dia. Con esto se puede
alcanzar un mayor crecimiento, pero debe permanecer bajo monitorizacin.
En casos de que el tratamiento con GH haya iniciado hasta la adolescencia, puede que
no se obtengan los resultados de crecimiento esperados pues puede que a esta altura
puede haber un cierre parcial significativo de las placas de crecimiento. Es por esto que
algunos estudios sugieren lo siguiente:
En pacientes que iniciaron su tratamiento en la pubertad temprana, si se agrega
la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) tiene un efecto agonista al
tratamiento con GH resultando en una mayor altura. Sin embargo aun se
encuentra a discusin ya que al retrasar el cierre de las placas de la epfisis
puede presentarse reduccin en la mineralizacin sea.
Otra alternativa para retrasar el cierra de las placas de la epfisis es reducir la
sntesis de estrgeno o bloqueando los efectos del estrgeno, ya que es un
factor que promueve el cierre de las placas.
Masa sea: en nios que presentan dficit de GH, la masa sea se encuentra
disminuida pero aumenta a un ritmo acelerado durante el tratamiento.
El tratamiento con GH para los nios y adolescentes con GHD tiene un papel
importante en el aumento de la masa sea, y el logro de un mayor pico de masa
sea (normal) puede ser considerado un objetivo adicional de la terapia. Por tanto,
es importante tener en cuenta la continuacin del tratamiento con GH hasta que se
produzca el desarrollo completo del esqueleto.
Efectos adversos: el tratamiento suele ser seguro, sin embargo pueden presentarse
excepciones.
Dentro de los nios tratados con GH recombinante, existe un riesgo de desarrollar
hipertensin idioptica intracraneana (pseudotumor cerebri), aumento en la presin
intraocular, empeorar la escoliosis.
Otros efectos poco comunes son: pancreatitis, ginecomastia transitoria y un aumento
en el tamao y pigmentacin de los nevos sin llevarlos a la malignidad. Tambin puede
desarrollarse resistencia a la insulina y desordenes de intolerancia a la glucosa.

Duracin de la terapia.
La terapia continua hasta que el crecimiento linear disminuye a 2 o 2.5 cm por ao. Los
pacientes deben de analizarse de nuevo para determinar si el tratamiento debe
continuar en la edad adulta por indicaciones metablicas.
Los nios que solo presentaron dficit de GH suelen tener una secrecin normal
durante la edad adulta, sin embargo los nios que presentaron formas genticas de
dficit de GH, mltiples deficiencias de hormonas hipofisarias y/o aquellos con
anormalidades estructurales en la regin hipotlamo-hipfisis rara vez suelen tener GH
suficiente y no es necesario volver a someterlos a anlisis de dficit de GH.