Obesidad Hipertensin asociada: nuevas perspectivas sobre Mecanismo Obesidad Hipertensin asociada:

nuevas perspectivas sobre Mecanismo

Introduccin
Durante mucho tiempo, para sobrevivir, el cuerpo humano se ha adaptado a la falta de nutricin
incluida la energa, sal, y agua. Con el exceso de nutricin, la carga de la obesidad es un problema
creciente en todo el mundo, aunque la malnutricin sigue siendo sin resolver en reas
subdesarrolladas.El problema es el desequilibrio entre la ingesta y el gasto que conduce a diversos
trastornos humanos energa. Muchos cientficos han estudiado los mecanismos del equilibrio de
energa que ayudan a comprender los trastornos variables de clulas, tejidos, rganos y todo el
cuerpo. Todo sistema endocrino, el cuerpo almacena la energa y el sistema nervioso central
interactan juntos por un equilibrio eficiente de la energa del cuerpo humano ( . Fig. 1 ). La razn
por la hipertensin asociada a la obesidad se reconoce cada vez ms como un fenotipo importante
es que tanto la obesidad y la hipertensin son componentes del sndrome metablico (incluyendo
diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemia). Estos son los principales factores de riesgo de enfermedad
cardiovascular. La consecuencia de la obesidad es un aumento alarmante de los adultos, incluso
en nios. De lo contrario, la obesidad aumenta el riesgo de diabetes mellitus tipo 2, enfermedades
cardiovasculares, cnceres, y trastorno musculoesqueltico, y la enfermedad
pulmonar 1) . Aunque la obesidad es un factor de riesgo importante para la diabetes y la
hipertensin, las dos causas ms comunes de enfermedad renal crnica, la obesidad en s puede
potenciar la lesin renal. En muchas investigaciones, independientes de la lesin renal, la
obesidad tambin se asocia con el desarrollo de la hipertensin. Sin embargo, los mecanismos
subyacentes a la hipertensin asociada a la obesidad an no han sido claramente entendido. En
esta revisin, se resumen brevemente varios mecanismos que proporcionan la comprensin de la
hipertensin asociada a la obesidad.


La figura. 1
El balance de energa del cuerpo humano.

Los supuestos mecanismos de la hipertensin asociada a la obesidad
Hay un gran nmero de mecanismos hipotticos a travs de los cuales la obesidad es capaz de
causar hipertensin ( . Fig. 2 ) 2) . Estos incluyen el sistema renina-angiotensina-aldosterona
(RAAS), el sistema nervioso simptico (SNS), la desregulacin metablica (incluyendo
hiperinsulinemia, desequilibrio adipocina, y aumento de citoquinas inflamatorias).

La figura. 2
Los supuestos mecanismos de la hipertensin asociada a la obesidad,
incluyendo el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el sistema
nervioso simptico (SNS), y la desregulacin metablica.

La activacin del SRAA es un factor contribuyente clave en la obesidad 3) . La angiotensina II, un
potente vasoconstrictor y aldosterona con otros metabolitos RAAS se ha sabido que la base de la
hipertensin asociada a la obesidad. Se han considerado varios mecanismos (incluyendo la
estimulacin del SNS de la liberacin de renina) para producir la activacin del SRAA. Estudios
recientes han informado de la activacin RAAS en el tejido adiposo, especialmente los adipocitos
viscerales con la generacin de angiotensina II y aldosterona.

La hiperinsulinemia en la obesidad es un posible factor en la hipertensin asociada a la
obesidad. La insulina induce la activacin del SNS 2) . La insulina tambin tiene una accin
directa sobre el rin para estimular la retencin de sodio. Como adipokine, la leptinaproducida
en los adipocitos, suprime el apetito y estimula potentemente el SNS. Deficiencia de leptina
provoca obesidad severa en animales y seres humanos. Tanto mediada por la insulina y la
activacin del SNS leptina mediada pueden ser considerados como mecanismos compensados en
pacientes obesos para estabilizar el peso y restablecer el equilibrio de energa mediante la
estimulacin de la termognesis mediada por simpata con la consiguiente mejora del gasto de
energa 2) .

Otro factor que contribuye a la hipertensin asociada a la obesidad es la rigidez vascular que est
influenciada por adipoquinas como la leptina y la hiperinsulinemia en la obesidad 4) . Hay
tambin el estrs oxidativo y la inflamacin que conduce a la disfuncin endotelial. Disminucin
de la xido ntrico altera la relajacin vascular que conduce a la vasoconstriccin en la
hipertensin.

Hay tres factores principales entre las principales hiptesis sobre los mecanismos subyacentes
responsables de la hipertensin asociada a la obesidad. Ellos son la disfuncin del tejido adiposo,
la activacin del RAAS, y la disfuncin endotelial.

Disfuncin del tejido adiposo: la inflamacin inducida por la obesidad
Acumulacin de grasa inducido por exceso de energa contribuye a la enfermedad nociva en
muchos tejidos, como el pncreas, el hgado, el msculo esqueltico, el corazn y los
vasos 5) . Mecanismos moleculares mltiples afectan en el desarrollo de las complicaciones
relacionadas con la obesidad. Los datos recientes se establece que la actividad inflamatoria innata
podra ser un papel importante en la fisiopatologa de las enfermedades relacionadas con la
obesidad 6) . En particular, las clulas inflamatorias de los monocitos / macrfagos son
considerados como un factor importante que contribuye. La obesidad est acompaado por la
infiltracin y la activacin de macrfagos en el tejido adiposo, conduciendo a la inflamacin
crnica del tejido adiposo. El tejido adiposo se ha informado por Hotamisiligil et al. que es un
rgano importante de la inflamacin inducida por la obesidad determinado por la expresin de
molculas proinflamatorias 7) . Los cambios fenotpicos de adipocitos se producen en la
hipertrofia y una respuesta inflamatoria de una manera autocrina y paracrina para alterar la
funcin de los adipocitos, incluyendo sealizacin de insulina 8) . Recientemente las molculas
inflamatorias del tejido adiposo para la comprensin de estos mecanismos han sido
reconocidos 5 - 7) . El tejido adiposo se ha considerado como una fuente importante de la
inflamacin inducida por la obesidad por las molculas inflamatorias, tales como factor de
necrosis tumoral- (TNF-), interleucina-6 (IL-6), protena quimiotctica de monocitos-1 (MCP-1
), y el xido ntrico inducible (iNOS) 6 , 7) .

A pesar de tejido adiposo no slo la secrecin de mediadores de la inflamacin, sino que tambin
responde a las seales inflamatorias. Ellos expresan varios receptores para citoquinas,
quimioquinas, y factores de crecimiento. Sin embargo, una contribucin de los adipocitos a la
secrecin de adipoquinasproinflamatorias es baja en la mayora de los casos. Curiosamente en los
trastornos metablicos, esta respuesta inflamatoria de bajo grado en el tejido adiposo puede
ocurrir persistentemente, que es diferente de la de las enfermedades
autoinmunes. Recientemente, una inflamacin en el tejido adiposo ha sido reportado en la
infiltracin de clulas inmunes tales como monocitos / macrfagos. Por lo tanto, la vista para el
papel de tejido adiposo se ha extendido dentro de un rgano inmunolgicamente activa- 9) .

Los mecanismos moleculares que subyacen el reclutamiento de monocitos / macrfagos en el
tejido adiposo no se entiende claramente. Una revisin reciente revel que varios estmulos,
incluyendo lipopolisacrido y los cidos grasos libres, activan la transcripcin intracelular factor
nuclear kappa B (NF-kB) y la va a travs de TNF receptor 1, IL-6 receptor, y el receptor de tipo
Toll (TLR) -4. La ruta de NF-kB desempea un papel de puente en la inmunidad innata con el
metabolismo 9 , 10) . De nota, estudios recientes observaron que la obesidad induce la
inflamacin del tejido adiposo infiltrado por clulas inmunes distintas, especialmente macrfagos
y linfocitos T 11 , 12) . Los macrfagos pueden ser en gran parte responsable de la actividad
inflamatoria mejorada de tejido adiposo en la obesidad.Adems, la obesidad cambi el fenotipo de
macrfagos en el tejido adiposo 13) . Los macrfagos pueden tener una funcin heterogentico en
respuesta a diferentes estmulos. En el medio delgado y sensible a la insulina, los macrfagos se
polarizan hacia M2 o macrfagos activados alternativamente "". Estado nutrida Exceso induce
cambios hipertrficos en adipocitos secretan quimiocinas, que se diferencian en macrfagos M1 o
polarizadas "clsicos". Macrfagos polarizadas-M1 liberacin de TNF-, IL-6, IL-10, y que la iNOS
causar la activacin de la ruta de NF-kappa B en los adipocitos 14) . Con el tiempo la poblacin de
macrfagos especfica del tejido adiposo est implicada en la inflamacin del tejido adiposo
relacionada con la obesidad, que est estrechamente relacionado con la resistencia a la
insulina 15 , 16) .

Adipocinas y neuropptidos: Un enlace entre el tejido adiposo y la hipertensin
El tejido adiposo es un rgano altamente metablica con funciones pleuripotent mucho ms all
de la mera almacenamiento de energa. Producir tejido adiposo y secretar varias molculas tales
como la leptina, resistina, adiponectina, y visfatina, as como citoquinas tales como TNF-, IL-6,
MCP-1, e IL-1.Estos adipoquinas son estimulados a travs de las vas de sealizacin intracelular
que regulan la inflamacin del tejido adiposo.

La leptina es una hormona peptdica secretada por el tejido adiposo en circulacin. Tiene efectos
sobre el hipotlamo para disminuir el apetito y estimular la actividad simptica lder para inducir
la hipertensin. Estas acciones estn mediadas por dos vas, que son ya sea a travs de la pptidos-
melanocyte la hormona estimulante de propiomelanocortina-derivado (MSH) impulsada por
unos niveles altos de leptina, o pptido relacionado con agouti y neuropptido Y (NPY). MSH se
unen a los receptores de melanocortina para estimular el SNS, elevar el gasto de energa y activar
el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal. Normalmente, el NPY es suprimida por la alta
concentracin de leptina, pero, curiosamente, NPY, se sobreexpresa en el estado resistentes a la
leptina de la obesidad, y no activar el Sistema Nacional de Salud que conduce a la hipertensin.

Otros pptidos tales como la adiponectina, ghrelina, y endocannabinoides estn relacionados con
la resistencia a la insulina de estar involucrados con la hipertensin asociada a la obesidad.

La RAAS y el tejido adiposo
Los ensayos clnicos para la hipertensin han presentado el resultado de la menor incidencia de
diabetes mellitus en los pacientes tratados con el inhibidor de la RAAS que otras clases de
frmacos antihipertensivos 17 - 19) . A pesar de estos estudios se realizaron en pacientes con
hipertensin o insuficiencia cardaca congestiva, un riesgo relativo para la nueva aparicin de
diabetes mellitus se redujo en un meta-anlisis de ensayos controlados aleatorios. Por otra parte,
la actividad de la RAAS tambin se asocia con el sndrome metablico, tales como la
obesidad 20) . Curiosamente, adipocitos maduros expresan todos los componentes de la RAAS,
incluyendo el angiotensingeno, enzima convertidora de la angiotensina, as como de la
angiotensina tipo 1 (AT1) y la angiotensina tipo 2 (AT2), los receptores 21) . MRNA
Angiotensingeno en adipocitos murinos y humanos se identific a finales de 1980 22) . El
angiotensingeno se produce predominantemente a partir de tejido adiposo blanco y en el
hgado. Angiotensingeno adiposo est implicada en el crecimiento del tejido adiposo y la
regulacin de la presin arterial 23) . Angiotensingeno del plasma ha sido pensado para ser un
reflejo de la produccin heptica. Sin embargo, Massiera F et al. investig si angiotensingeno
adiposo se libera localmente y en el torrente sanguneo usando ratones transgnicos con la
expresin angiotensingeno restringido a tejido adiposo. Ellos demostraron que angiotensingeno
producida por el tejido adiposo tiene una influencia tanto en el tejido local y la circulacin
sistmica, que apoya un papel de angiotensingeno adiposo en la hipertensin asociada a la
obesidad. Consistentemente, la expresin angiotensingeno en el tejido adiposo de la obesidad de
ratas y seres humanos se demostr 24 , 25) . Por otra parte, otros componentes del SRAA,
incluyendo enzima convertidora de angiotensina, renina, receptor de renina, receptor de AT1, AT2
receptor, y el receptor Mas se producen a partir de tejido adiposo ( Fig. 3. ) 26 - 32) . Estos datos
sugieren un tejido local RAAS tambin trabaja a nivel de los adipocitos. Como resultado, el
angiotensingeno se sirve en la hipertrofia de adipocitos y la hipertensin a travs de la
angiotensina II, que inducen vasoconstriccin sistmica, retencin de sodio y agua y la produccin
de aldosterona.

La figura. 3
Los componentes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) y
sus metabolitos establecieron en el tejido adiposo (
*
.: angiotensingeno,
enzima convertidora de angiotensina, renina, receptor de renina, receptor
de AT1, AT2 receptor, y el receptor Mas producido a partir de tejido
adiposo) ...

Ms interesante an, la angiotensina II tiene un papel importante en la promocin del
almacenamiento de lpidos en los adipocitos maduros. Yvan-Charvet y Quignard-Boulange
demostraron que la angiotensina II aumenta la absorcin de colesterol en adipocitos murinos va
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)-dependiente de la translocacin de receptor scavenger 33) . Los
ratones tratados con antagonistas AT1 revelaron cido graso libre en plasma mejorada y de los
ratones deficientes mostraron AT2-bajo la captacin de glucosa en el tejido adiposo. Ellos
sugieren que las funciones de la angiotensina II como una hormona lipognica a travs del
receptor AT2 en adipocitos humanos y murino. Sin embargo, nuestro estudio mostr que la
angiotensina II disminuye la absorcin de glucosa y el almacenamiento de lpidos en los
adipocitos 34) . Por otro lado, antagonista del receptor de cualquiera de AT1 o AT2 disminuy la
captacin de glucosa y restaurado contenidos de lpidos en los adipocitos.Adems, hay evidencia
rara para la accin de la angiotensina II sobre otros receptores tales como el receptor de Mas. Por
lo tanto, el papel exacto de la angiotensina II y los receptores de angiotensina en los mecanismos
del metabolismo de los adipocitos, sigue siendo poco clara.

Disfuncin microvascular y resistencia a la insulina
La disfuncin endotelial y la rigidez arterial se considera un predictor independiente para la
progresin de los eventos cardiovasculares y la enfermedad renal crnica que contribuyen a la
hipertensin sistlica35 , 36) . Las personas mayores tienen una mayor probabilidad de progresar
a esos cambios, pero las personas obesas jvenes presentan cambios similares en las mismas. La
inflamacin y el estrs oxidativo en el tejido adiposo son importantes para interactuar con el
endotelio microvascular en los mecanismos de la hipertensin asociada a la
obesidad 37) . Especialmente la inflamacin y el estrs oxidativo en el tejido adiposo visceral
perivascular se asocian con la inflamacin sistmica aumentada y el estrs oxidativo. Por ltimo,
se relacionan entre s con fuerza a travs de un crculo vicioso, que conduce a la disfuncin
endotelial y la hipertrofia vascular, donde microvascular vasodilatacin dependiente del endotelio
se altera en respuesta a los vasodilatadores, como la insulina. Aumento de la resistencia
microvascular aumenta la presin arterial y disminuye el flujo sanguneo en los rganos,
incluyendo el msculo esqueltico, lo que lleva a un trastorno metablico. De lo contrario,
curiosamente, varios estmulos de cidos grasos libres, la angiotensina II, molculas
proinflamatorias inducen resistencia a la insulina vascular. Las vas de sealizacin de la insulina
en clulas endoteliales vasculares se basan en el equilibrio entre la vasoconstriccin y la
vasodilatacin 37) . A travs del receptor de insulina, receptor de insulina sustrato-1 (IRS-1),
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), Akt, NO sintasa endotelial (eNOS), y xido ntrico (NO)
constan de va vasodilatadora. Por otro lado, la activacin de la seal extracelular-quinasa
regulada 1/2 (ERK 1/2), activada por mitgeno fosfato quinasa (MAPK), y la endotelina-1 (ET-1)
conducen a la vasoconstriccin. TNFa, la angiotensina II, y de cidos grasos libres producidos a
partir de tejido adiposo perivas-vascular activan Akt va, pero no ERK1 / 2 va. Sin embargo, la
adiponectina estimula la AMPK e inhibir MAPK, que conduce a la activacin de la eNOS. Por lo
tanto, un vnculo normativo entre microvascular y perivascular la inflamacin del tejido adiposo y
la sntesis adipokine se proporcionan para explicar el mecanismo de la obesidad-aso-ted
hipertensin.

La obesidad se ha implicado en el aumento del riesgo para las enfermedades cardiovasculares. Las
complejas interacciones entre la obesidad y la hipertensin an plantean muchas preguntas con
respecto a los mecanismos exactos para probar causa y efecto de ellos. Ms investigacin
centrndose tanto en adipoquinas y neuropptidos puede proporcionar simultneamente el nuevo
objetivo teraputico de la obesidad y la hipertensin ( . Fig. 4 ). Una mejor comprensin de la
fisiopatologa de la hipertensin asociada a la obesidad puede prometer la posible auto-control
para el apetito y la presin sangunea en un futuro prximo.

La figura. 4
El nuevo objetivo teraputico de la obesidad y la hipertensin centrndose tanto en
adipoquinas y neuropptidos.