La Telomerasa: el camino hacia la

inmortalidad

MANUEL FLORES LARA
DIPLOMADO EN FISIOTERAPIA POR LA ESCUELA UNIVERSITARIA DE CIENCIAS DE LA
SALUD DE GRANADA
INDICE:
Introduccin
Metodologa
Anlisis e integracin de la informacin
Conclusiones
Referencias bibliogrficas
1 - INTRODUCCIN
Dijo Unamuno que todos los seres humanos sentimos un ansia de no morir, un hambre de
inmortalidad, un anhelo de eternidad. Las religiones siempre han intentado aliviar esta inquietud,
ofreciendo a sus fieles la posibilidad de derrotar la muerte, de renacer en otro mundo, de poder descansar
eternamente en algn paraso donde no exista el dolor, la miseria y la angustia.
Desde una perspectiva menos metafsica, ms cientficos estn intentando descubrir algo que nos
permita disfrutar de una inmortalidad terrenal, una prolongacin indefinida de la vida humana. El
objetivo de estos ambiciosos investigadores es, encontrar alguna manera de impedir ese inevitable
deterioro progresivo al que todos estamos predispuestos, el envejecimiento. Las mayores esperanzas
provienen del campo de la gentica, porque muchos cientficos consideran que las claves del
envejecimiento se encuentran en el ADN.
En pacientes aquejados de progeria, el sndrome de envejecimiento prematuro, se observ que presentan
un acortamiento significativo de los telmeros. Este hallazgo ha llevado a la hiptesis de que el tamao
de los telmeros sirve como reloj biolgico que regula el tiempo de vida de las clulas normales, siendo
pieza fundamental para entender el envejecimiento prematuro. (1)
Los objetivos del presente trabajo son:
o Realizar una revisin bibliogrfica sobre telmeros y telomerasa.
o Poner de manifiesto la relevancia de stos en el envejecimiento y cncer.
o Debatir sobre el tema de la inmortalidad.
2 - METODOLOGA
Para elaborar este trabajo se ha realizado una revisin bibliogrfica sobre los telmeros y la telomerasa y
su importancia en procesos humanos tales como el envejecimiento y el cncer, con el fin profundizar
ms en la materia. En la bsqueda bibliogrfica se ha utilizado la base de datos internacional Medline a
travs de Pubmed, introduciendo como palabras clave telomere, telomerase, ageing and cancer.
De algunos de los artculos utilizados, se ha derivado una bsqueda en cascada, es decir, algunas de las
referencias que se han utilizado proceden de las recogidas en los artculos buscados segn el sistema
explicado anteriormente, lo que ha permitido que stas sean ms exhaustivas.
Tambin se ha realizado una bsqueda en Internet utilizando el buscador Google Scholar con las
palabras clave telmeros+telomerasa+envejecimiento+cncer.
3 - ANLISIS E INTEGRACIN DE LA INFORMACIN
Los telmeros fueron identificados por H.J. Muller durante la dcada de los aos 30. (2)
Los telmeros humanos estn formados por secuencias repetitivas de 6 nucletidos del tipo
(TTAGGG)n. En el telmero pueden identificarse tres regiones que se asocian a protenas especficas,
las que a su vez interaccionan con otras protenas implicadas en la maquinaria de reparacin: una
porcin distal, formada por un extremo 3 de ADN de cadena simple rico en guanina; una regin
intermedia de cadena doble no nucleosomal inmediatamente adyacente a la anterior; y una regin
proximal con nucleosomas de disposicin irregular. El extremo distal del complejo telomrico adopta
una conformacin particular en forma de bucle en t cuya estabilizacin est dada por los denominados
factores de unin a las repeticiones telomricas (telomrica repeat binding factors: TRF1 y TRF2).
Debido a la incapacidad de las ADN polimerasas para replicar en forma completa el extremo 5 de la
cadena de ADN, los telmeros sufren un acortamiento de entre 50 y 200 pares de bases en cada divisin.
Este acortamiento telomrico opera como un reloj mittico que regula el potencial proliferativo celular
y, alcanzando un cierto nivel crtico de longitud, predispone a asociaciones telomricas (tas) e
inestabilidad cromosmica verificables en clulas transformadas y en desrdenes genticos.
La sntesis de novo de secuencias telomricas como resultado de la accin de la telomerasa es el
mecanismo prevalente de mantenimiento de la longitud de los telmeros. (3)
La telomerasa es un complejo enzimtico formado por una subunidad cataltica denominada hTERT con
actividad transcriptasa inversa, y un componente de ARN denominado hTERC. Dicha enzima permite
mantener la longitud de los telmeros a travs de las sucesivas replicaciones celulares, las cuales tienen
lugar en a fase S del ciclo celular. (4)
Los mecanismos que producen las tas son an desconocidos pero podran estar asociados a fallas de la
actividad de la enzima telomerasa. Dicha enzima estara reprimida en el tejido somtico normal, a
excepcin de las clulas germinales y progenitoras hematopoyticas, y se reactivara en el cncer para
mantener la proliferacin y el desarrollo de las clulas tumorales, sugiriendo un rol importante de la
reduccin telomrica y de la actividad de la telomerasa en la carcinognesis.
Se ha sugerido que los telmeros que llegan a una longitud mnima crtica no son capaces de reclutar la
protena TRF2, dando como resultado fusiones entre los extremos de los cromosomas.
Existen distintas evidencias que indicaran que el acortamiento telomrico durante el envejecimiento de
clulas somticas normales in vitro jugara un rol causal en la senescencia celular. Una longitud
telomrica crtica estara asociada con un bloqueo en la replicacin caracterstico de las clulas
senescentes.
El ADN telomrico protege a los extremos de los cromosomas de eventos de recombinacin y su
longitud servira como un reloj mittico, el cual permite la salida del ciclo celular cuando los
telmeros llegan a ser suficientemente cortos. La longitud de stos, en condiciones fisiolgicamente
normales, declina con las sucesivas divisiones celulares llegando progresivamente a un estadio de
reduccin crtica caracterstico del proceso de senescencia.
En clulas somticas en activa divisin, los telmeros pueden llegar a un acortamiento tal que cese la
capacidad proliferativa por disminucin de la longitud telomrica a niveles crticos (aproximadamente
2,5 Kb), situacin definida como punto lmite de Hayflick.
Al presente se han postulado dos teoras que explicaran la capacidad replicativa limitada de clulas de
mamferos:
1. Acumulacin gradual de mutaciones.
2. Existencia de un reloj molecular que controle el nmero de divisiones celulares, siendo sta
ltima la ms aceptada.
Como resultado del acortamiento telomrico, se producira una desrepresin de genes regulatorios del
crecimiento en regiones subtelomricas, situacin que protegera a la clula de la inestabilidad
genmica. (5)
Las lneas celulares inmortalizadas y la mayor parte de los cnceres humanos exhiben actividad de
telomerasa. Esta enzima, presente en los tejidos en desarrollo y en las clulas germinales, est ausente o
muy dbilmente activa en la mayor parte e las clulas somticas adultas. Se ha detectado su actividad en
clulas endometriales, capa basal de la epidermis y sistema hematopoytico.
Se ha visto que algunos tumores y lneas celulares inmortalizadas mantienen la longitud de sus telmeros
en ausencia de actividad de telomerasa por un mecanismo denominado alargamiento alternativo de los
telmeros (alternative lengthening of telomeres: ALT), que posibilita la proliferacin celular a largo
plazo.
Las clulas normales poseen sistemas represores de la actividad ALT y se ha sugerido recientemente que
el sistema de reparacin de apareamientos errneos (MMR) podra jugar un rol inhibitorio de ALT.
Los conocimientos actuales sugieren fuertemente que la inactividad del sistema MMR provoca adems
aumento de la sobrevida celular por activacin del mecanismo ALT, induciendo inmortalizacin y
transformacin maligna.
La presencia de telmeros anormalmente cortos se correlaciona con una mayor sensibilidad del
organismo a las radiaciones ionizantes (RI) y se ha sugerido recientemente del mismo modo, que la
integridad de la funcin telomrica es capaz de condicionar la radiosensibilidad.
Numerosos hallazgos recientes sealan que p53 y telomerasa operan de forma antagnica en la
regulacin de la muerte celular apopttica.
La telomerasa debe estar inhibida para que la protena p53 pueda ejecutar el programa de muerte celular
y de hecho se ha visto que las clulas tumorales que exhiben alta actividad de telomerasa son resistentes
a la apoptosis.
La decisin final acerca del bloqueo del ciclo celular y reparacin o el disparo de apoptosis est
condicionada por la magnitud y la duracin del estmulo genotxico.
Al estabilizar los extremos cromosmicos la telomerasa puede promover la proliferacin celular y
suprimir las seales que conducen al bloqueo del ciclo celular y a la apoptosis, de tal modo que las
clulas adquieren la condicin de inmortalidad caracterstica del cncer. (3)
En la estructura de los telmeros predomina la zona de repeticiones en la doble hebra y solamente el
extremo terminal presenta la estructura monofibrilar. Aunque la telomerasa es necesaria para mantener
la longitud de los telmeros, esta enzima slo alarga la hebra G. La replicacin de la hebra C debe
hacerse por el sistema convencional de las polimerasas.
La replicacin de los telmeros es slo necesaria para compensar la pequea y lenta prdida de ADN
que resulta de la replicacin incompleta, por lo tanto debe ser considerada como una funcin de
reparacin.
El estado dinmico de los telmeros depende de varios factores, entre ellos, la procesividad de las
telomerasas, la frecuencia de su accin sobre cada telmero particular y la velocidad de degradacin del
ADNt.
Los telmeros se acortan con cada divisin celular y el nmero de divisiones que la clula puede
experimentar se correlaciona con la longitud de los telmeros. Este acortamiento pudiera eliminar genes
indispensables para la vida o silenciar genes cercanos por el efecto de posicin del telmero. Una
longitud crtica pudiera ser la seal para la entrada en la senescencia celular. Sin embargo, vale tener
presente que no est relacionada con la edad del organismo. (2)
Actualmente se considera que la clave del envejecimiento est en el proceso de la divisin celular y que
el reloj biolgico que controla la vida de cada clula sea el telmero.
El tiempo de vida de las clulas humanas vara considerablemente de un tipo celular a otro. La mayora
de las clulas de humanos tienen un tiempo de vida relativamente corto (aproximadamente 100
divisiones).
La senescencia se caracteriza por una condicin donde las clulas aunque viables y metablicamente
activas, no proliferan. La transicin que ocurre en este proceso es en cierta forma semejante a la
diferenciacin celular, ya que es irreversible y est acompaada de cambios morfolgicos y de expresin
gnica.
La senescencia es un proceso biolgico normal que afecta a casi todas las clulas del organismo humano,
por lo que estudios recientes sugieren que la misma contribuye al envejecimiento del organismo y su
principal papel podra ser prevenir el desarrollo del cncer, accin benfica que representara una ventaja
evolutiva.
Aunque la estructura del telmero y la actividad de la telomerasa se vinculen tanto al ciclo celular como
al cncer, los supresores de la funcin de la telomerasa no son considerados oncogenes, ya que, aunque
casi todas las lneas celulares tumorales expresan actividad telomerasa, stas no tienen un control activo
sobre el ciclo celular y no basta slo su presencia para inmortalizar una lnea celular. Sin embargo, una
clula cancerosa necesita tener actividad telomerasa, ya que sin su presencia la longitud del telmero
disminuye, lo que generar una inestabilidad cromosmica y la apoptosis. En tal sentido, la actividad
telomerasa o sus represores son un requisito para la clula cancerosa, pero a su vez, no son los
responsables de originar una clula cancerosa.
Como la telomerasa es sobreexpresada en tumores, pero no en muchas clulas somticas normales,
existe una caracterstica diferencial de expresin entre las clulas tumorales y normales, lo que hace a la
telomerasa un blanco para drogas antitumorales.
Diferentes estrategias han sido desarrolladas para inhibir la actividad de la telomerasa e interferir en el
desarrollo del tumor, siendo blancos potenciales la subunidad cataltica, el ARN componente de la
telomerasa y otras protenas asociadas con la telomerasa y el ADN telomrico.
La bsqueda de inhibidores de la telomerasa ha sido posible por la introduccin de pruebas enzimticas
que permite medir semicuantitativamente la actividad de la telomerasa en extractos celulares.
Recientemente, estas pruebas enzimticas han sido aplicadas para la evaluacin sistemtica de miles de
productos qumicos y desarrollar inhibidores de la actividad de la telomerasa. (6)
Los telmeros se acortan en las clulas mortales y en la mayor parte de los tejidos somticos adultos. Se
ha propuesto que este acortamiento telomrico limitara la capacidad proliferativa de las clulas y
contribuira al proceso natural de envejecimiento. As mismo, se piensa que la reconstitucin de
actividad telomerasa en tejidos podra usarse como una terapia gnica de aquellas enfermedades
asociadas al envejecimiento que estn caracterizadas por una disminucin de la capacidad proliferativa y
de regeneracin tisular. (7)
La longitud de los telmeros es inversa a la edad del organismo al que pertenecen.
En el cncer, las clulas poseen telmeros cortos, pero disponen de telomerasa en el 85% de los casos y
en el 15% restante, poseen otros mecanismos para alargar los telmeros.
La activacin de la telomerasa ha permitido observar un aumento del riesgo de que se produzcan las
proliferaciones de clulas fuera de control generando cncer. (8)
La ausencia de telomerasa y el acortamiento de los telmeros pueden ser rescatados por la activacin de
mecanismos alternativos a la telomerasa para mantener los telmeros. Se piensa que estos mecanismos
ALT implican procesos de recombinacin homloga.
La actividad telomerasa es abundante durante el desarrollo embrionario y se inhibe rpidamente despus
del nacimiento. Se ha postulado que altos niveles de telomerasa presentes durante el desarrollo
embrionario seran necesarios para mantener la alta proliferacin que ocurre durante este proceso. (7)
El mantenimiento de una actividad telomerasa alta durante el perodo embrionario-fetal garantizara el
crecimiento celular durante el desarrollo. La prdida de actividad telomersica desencadenara un
acortamiento telomrico, el cual inducira la senescencia replicativa, es decir, la parada celular. De
hecho, despus de la inmortalizacin celular, la longitud de los telmeros se estabiliza y la telomerasa
permanece activa.
La senescencia replicativa asociada al acortamiento telomrico va ligada tanto a la prdida de telomerasa
como a la produccin de radicales libres por las clulas en proceso de envejecimiento irreversible. Sin
embargo, parece plausible que la causa primera del acortamiento telomrico sea la aparicin de lesiones
de cadena sencilla del ADN asociadas al estrs oxidativo ms que al problema del acortamiento
telomrico asociado a la prdida de la actividad telomerasa. Ello sugerira que seran las lesiones de
cadena sencilla del ADN la causa primera de la induccin del gen p53, responsable de la parada celular
reversible o irreversible (senescencia replicativa o Hayflick limit). (4)
Existen serios argumentos que sugieren que el acortamiento de telmeros y la reactivacin de la
telomerasa constituyen factores del envejecimiento y la aparicin de cnceres, respectivamente. Se ha
sugerido que la funcin ms importante del tipo salvaje p53 puede ser la detencin del crecimiento
celular como respuesta a la prdida de telmeros en las clulas senescentes. Esta hiptesis concuerda con
el comportamiento de la mayora de los tumores que presentan la mutacin del p53, y explicara tambin
la existencia y las caractersticas de tipos raros de tumor en los que la funcin del p53 parece estar
retenida. (9)
Varias evidencias sugieren que la respuesta senescente evolucion para suprimir la tumorignesis,
actuando como mecanismo de seguridad para prevenir la proliferacin de clulas con riesgo de sufrir
transformaciones neoplsicas. De acuerdo con esto, las clulas normales sufren el arresto senescente
cuando se enfrentan a diferentes estmulos capaces de inducir o promover transformaciones neoplsicas.
La senescencia celular es un proceso que evolucion para prevenir el desarrollo de tumores en clulas
mitticamente competentes de organismos jvenes para garantizar, en ltima instancia, la supervivencia
de la especie. Precisamente los mecanismos que la inducen pueden provocar crecimientos neoplsicos.
El arresto irreversible del crecimiento celular no es el nico rasgo caracterstico de su fenotipo, tambin
incluye cambios en la funcin celular, sobre todo en las funciones secretoras, que pueden afectar la
integridad del tejido y contribuir de esta forma a las disfunciones orgnicas asociadas a la vejez. Esto
sugiere que la senescencia celular puede ser un ejemplo de pleiotropismo antagnico y que es
precisamente la vejez el precio que se paga por un ptimo estado de salud en la juventud. (10)
4 - CONCLUSIONES
No existe una tendencia general a la reduccin telomrica en tejidos malignos.
El hecho de que la mayora de las neoplasias humanas muestren actividad de telomerasa podra indicar a
dicha enzima como un marcador tumoral especfico y prevalente, constituyendo un muy buen blanco
para realizar terapia anti-cncer utilizando inhibidores de la misma. (5)
La determinacin de la actividad de la telomerasa pudiera ser utilizada para el diagnstico precoz del
cncer en pruebas no invasivas y los inhibidores de la enzima pudieran ser usados como agentes
antitumorales con un alto grado de selectividad para las clulas transformadas. (2)
Los agentes inhibidores de la telomerasa pueden provocar que las clulas cancerosas pierdan sus
telmeros y mueran, antes de que las clulas normales, con telmeros mucho ms largos, pierdan una
cantidad de telmeros lo suficientemente grande como para que sufran cualquier efecto adverso.
La actividad de la enzima podra ser til en la diferenciacin de lesiones precancerosas que podran
progresar a cncer de aquellas que no lo son. Tambin puede ser til para predecir el curso clnico de un
paciente despus de que el cncer le ha sido diagnosticado. (1)
Muchas perspectivas han sido abiertas por la hiptesis segn la cual muchos cnceres deben activar la
enzima telomerasa para desarrollarse. Sin embargo, hay preguntas que estn en suspenso requiriendo
mayor informacin, tales como:
La activacin de la telomerasa es necesaria para la inmortalizacin o aparece una vez que la
clula es inmortal?
El acortamiento de los telmeros es causa de la senescencia?
El mecanismo de mantenimiento de la longitud de los telmeros, que son telomerasa
independientes, corren el riesgo de volver ineficaces a las drogas antitelomerasas?
A pesar de estas incertidumbres, es necesario constatar que la telomerasa puede cumplir con muchos de
los criterios para ser blanco especfico para la aplicacin de una terapia antitumoral. Las drogas
antitelomerasa parecen ser as, en el futuro, un complemento para los tratamientos antineoplsicos
convencionales actuales, sobre todo, cuando la masa tumoral es pequea, por lo que esta terapia es
prometedora para tratar de erradicar la enfermedad infraclnica. (6)
Los telmeros y la telomerasa tienen un papel clave en procesos tan importantes para la salud humana
como el cncer, el envejecimiento y la sensibilidad a radiaciones ionizantes (de relevancia para
radioproteccin y radioterapia). Sin embargo, aun quedan determinados aspectos importantes del
envejecimiento humano, tales como las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades
cardiovasculares en las que aun no se ha podido relacionar la prdida de la capacidad proliferativa con el
acortamiento telomrico. Estudios futuros, sin duda, aclararn la relevancia o no de los telmeros en
estos procesos. (7)
Cuando aumenta nuestro conocimiento, obligatoriamente aumenta nuestro desconocimiento
(Scrates)
5 - REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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