Enfermedades neuromusculares

ASEM AFM

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Otras denominaciones: distrofia muscular de Duchenne, miopata de Duchenne, enfermedad de Duchenne, DMD.

Cules son las ltimas novedades sobre las amiotrofias espinales ligadas al cromosoma 5?
Actualmente est en curso una prueba de terapia gnica en fase I (estudio de tolerancia y factibilidad, sin perspectiva de beneficio teraputico). Ya se han incluido en la misma (abril de 2002) a siete adultos jvenes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) o distrofia muscular de Becker (DMB), de un total previsto de nueve. Se les administra una inyeccin intramuscular de ADN, que contiene la secuencia que codifica la distrofina. Este estudio se est desarrollando en el Instituto de Miologa (Pars), en colaboracin con la sociedad Transgne. Se esperan los primeros resultados hacia finales de 2002. En Francia (Hospital R. Debr, Pars) est llevndose a cabo un ensayo para probar la eficacia de la glutamina en nios con DMD de edades comprendidas entre 7 y 15 aos (a finales de abril de 2002 haba 25 preselecciones, de un total previsto de 50). La glutamina es un aminocido esencial de las protenas que contribuye a la regulacin de su metabolismo. En el marco del CINRG (Cooperative International Neuromuscular Research Group) se estn realizando estudios clnicos con nios con DMD en diferentes pases (Estados Unidos, Canad, Blgica, Argentina, Australia e India). En Estados Unidos ya se ha iniciado un ensayo clnico para evaluar la eficacia de la glutamina y de la creatinina en nios de 5 a 9 aos con DMD. Est previsto un ensayo piloto con oxatomida y otro con pentoxifilina que debe comenzar hacia mayo-junio de 2002. Por lo que se refiere al ensayo con oxandrolona (un anabolizante), los primeros resultados no han sido los esperados. Gracias a las nuevas tcnicas de decodificacin (chips con cDNA) un grupo de investigadores franceses han podido determinar que la titina est infraexpresada en los pacientes con DMD. Estos trabajos son interesantes desde el punto de vista teraputico para tratar de compensar las carencias causadas por las mutaciones del gen responsable de la enfermedad.

Qu es la distrofia muscular de Duchenne?

La distrofia muscular de Duchenne (en ingls Duchenne Muscular Dystrophy), descrita en 1860 por el Dr. Duchenne en Boulogne-sur-Mer (Francia), es la ms frecuente de las miopatas infantiles. Afecta a uno de cada 3.500 varones recin nacidos. Se trata de una enfermedad gentica de transmisin recesiva ligada al cromosoma X. Slo afecta a los varones, mientras que las mujeres son transmisoras.

Cmo se manifiesta?
La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad que afecta al conjunto de los msculos del cuerpo (msculos esquelticos, msculo cardiaco y msculos lisos). En general el nio afectado presenta escasos signos de la enfermedad antes de los 3 aos, aunque puede que empiece a andar tarde, se caiga con frecuencia y se levante con dificultad. Al cabo de los aos aparece una debilidad muscular progresiva de los miembros y del tronco. Pronto se hace imposible subir escaleras, ms tarde, hacia los 10 12 aos, andar y la capacidad para utilizar los miembros superiores se ve progresivamente limitada. De manera habitual, tras la prdida de la marcha, aunque a veces antes, se desarrolla una escoliosis que con frecuencia es grave.
ASEM www.asem-esp.org Derechos de traduccin cedidos por la AFM. I.S.B.N. 84-688-0432-0

AFM (Association Franaise contre les Myopathies) ASEM (Asociacin Espaola contra las Enfermedades Neuromusculares)

La afectacin de los msculos respiratorios comporta, en el nio, una especial predisposicin a contraer infecciones broncopulmonares. Aunque la afectacin del msculo cardiaco se manifieste slo de forma tarda, debe intentar detectarse a partir de los 6 7 aos.

Cmo evoluciona?
La evolucin de la enfermedad est marcada por la aparicin de retracciones de los tendones y, posteriormente, por la prdida de la marcha y la aparicin de escoliosis. De modo general, hacia los 8 9 aos se hace necesario el uso ocasional de la silla de ruedas. Su utilizacin definitiva a partir del inicio de la adolescencia permite al joven afectado recuperar la autonoma de desplazamiento. El nio afectado, gracias a un tratamiento global y adaptado, llega con mucha frecuencia a una edad de 20 30 aos, por lo que es importante construir un proyecto vital con l y en su entorno.

Cmo se realiza el diagnstico?

Un anlisis de sangre permite cuantificar el nivel de algunas enzimas musculares, las creatinfosfoquinasas o la CPK. Los nios que padecen distrofia muscular de Duchenne, y tambin en ocasiones la madre portadora de la anomala gentica, presentan niveles muy elevados de estas enzimas. La biopsia muscular, gracias al estudio de la protena causante de estas enfermedades, la distrofina, permite confirmar el diagnstico de distrofia muscular de Duchenne o de Becker. Actualmente es posible diferenciar la enfermedad de Duchenne de la de Becker y de otras distrofias musculares progresivas. Dado que no todas las distrofias progresivas tienen el mismo modo de transmisin, es importante confirmar el diagnstico de distrofia muscular de Duchenne para lograr un consejo gentico preciso.

Qu se puede hacer?
Hay mucho que hacer. Aunque todava no existe un tratamiento curativo para la enfermedad, se puede retrasar su evolucin por medio de un tratamiento multidisciplinar: ortopdico, respiratorio, cardiaco, nutricional, etc. Este tratamiento que es indispensable,debe ser precoz, regular y permanente, permite al nio conservar su calidad de vida, al limitar los efectos de la enfermedad.

Cules son las causas de la DMD?

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) est relacionada con la carencia de una protena de las fibras musculares denominada distrofina. La distrofina est codificada por el gen DYS, localizado en el cromosoma X. Este gen se identific en 1986 y la distrofina se descubri en 1987. La distrofina se encuentra en la parte interior de la membrana celular de la fibra muscular. Est asociada a protenas que forman un complejo que, a travs de la membrana celular, enlaza el exterior (matriz extracelular) y el interior (citoesqueleto) de la fibra muscular. Una carencia de distrofina supone la ruptura de este enlace y provoca la fragilidad de la membrana de la clula muscular. La fragilidad de la membrana muscular ya no permite resistir las tensiones ocasionadas durante la contraccin, lo que provoca la destruccin de la fibra muscular y la liberacin de enzimas musculares (CPK) en la sangre.

Cul es el estado actual de la investigacin?

La existencia de modelos animales (ratones, perros, etc.) con DMD ha permitido realizar en 1997 los primeros ensayos de terapia gnica en animales. La elaboracin de un minigen (ADN complementario abreviado) de la distrofina permite su inclusin en un vector de tipo AAV (adenovirus asociado, diez veces ms pequeo que el adenovirus). Tras la inyeccin intramuscular del vector se detectan las distrofinas truncadas producidas en la membrana celular de ratones mdx, en los que, de este modo, se puede corregir la distrofia muscular hasta en un 80%. Actualmente estn en curso una serie estudios para probar la potencialidad teraputica de esta estrategia.
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Algunos estudios cientficos recientes han mostrado que en la miopata de Duchenne se produce un defecto de oxigenacin del msculo durante el ejercicio, susceptible de provocar sufrimiento tisular, ligado a la falta de oxgeno (isquemia). El dficit de distrofina, tanto en la fibra muscular como en el revestimiento de los vasos arteriales (endotelio vascular), conllevara una perturbacin en la produccin de monxido de nitrgeno (NO). La ausencia o disminucin de este vasodilatador local podra entraar una falta de oxigenacin (isquemia) del msculo durante el esfuerzo. Por otra parte, el NO desencadena una beneficiosa produccin de utrofina en el ratn mdx, privado tanto de distrofina como de utrofina. La AFM financia estudios preclnicos (ratn mdx y perro GRDM) con arginina, que aporta monxido de nitrgeno (NO).

Qu lneas teraputicas estn en estudio?

Una de las lneas de investigacin consiste en desarrollar medios para sobreexpresar la utrofina, protena presente en el feto y similar a la distrofina en un 80%. En la edad adulta la utrofina slo est presente en la placa motora, zona de unin entre el msculo y el nervio. La utrofina sobreexpresada podra ocupar el lugar y asumir la funcin de la distrofina ausente. Los corticoides siguen siendo objeto de controversia. Varios estudios clnicos han mostrado una mejora de la fuerza muscular o un retraso en la edad de prdida de la marcha, pero esto conlleva efectos secundarios que algunos mdicos franceses consideran demasiado importantes (aumento de peso, osteoporosis o cataratas). Estn en vas de desarrollo molculas capaces de saltar el codn stop para restablecer la lectura del gen y asegurar una sntesis parcial de la distrofina. Gnthon, en colaboracin con la Universidad de Harvard, realiza trabajos experimentales sobre clulas madre de la mdula sea y del msculo. Se han realizado estudios preclnicos (ratn mdx) sobre molculas con incidencia en la sobrecarga de calcio intracelular (presente en las DMD). Los resultados, de carcter muy preliminar, muestran el efecto beneficioso de algunos de estos productos sobre la funcin muscular. La electrotransferencia de ADN desnudo ha sido probada con xito en tres modelos animales, entre ellos el ratn mdx, para la DMD (Instituto de Miologa de Pars en colaboracin con los investigadores canadienses y GenCell Aventis Pharma). Se trata de un mtodo de transferencia gentica que no utiliza vectores virales. Su inters radica en la no induccin de respuesta inmunitaria, con lo que se evita el tener que recurrir a inmunosupresores. En ensayos preliminares de terapia gnica se reinyectan mioblastos de un paciente con DMD tras la introduccin del gen correcto de la distrofina. Se utiliza la electroporacin para permeabilizar temporalmente las membranas, por medio de una descarga elctrica, e introducir el gen de la distrofina.

ASEM www.asem-esp.org Derechos de traduccin cedidos por la AFM. Coordinacin: ASEM Galicia. Traduccin: Elena Snchez Trigo (Universidade de Vigo) (2003). Revisin mdica: Dra. Carmen Navarro (Hospital do Meixoeiro - Vigo).

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