Acidez gstrica, lceras ppticas y Enfermedad de Reujo Gastroesofgico (GERD)!

Las enfermedades cido-ppticas son trastornos en los cuales la pepsina y el cido gstrico son factores patognicos implicados. Se les atribuye a prdida de la integridad de los mecanismos intrnsecos de defensa de las mucosas ante estos agentes, o al compromiso del esfnter que impide el reujo gastroesofgico (GERD: Gastroesophageal Reux Disease)! ! Los tratamientos para estas condiciones estn enfocadas hacia la disminucin de la acidez gstrica, efectos sobre factores protectores de la mucosa (bicarbonato, mucina, factores de crecimiento NO y prostaglandinas), tratamiento de infeccin por H. pylori o estimulacin de la motilidad esofgica.! ! " Fisiologa de la secrecin gstrica: # Es regulado por factores neurolgicos (ACh), paracrinos(Histamina) y endocrinos (gastrina), que actan sobre receptores M3, H2 y CCK2 respectivamente. Estos se ubican en la membrana basolateral de las clulas parietales del cuerpo y fondo gstrico y en algunas clulas neuroendocrinas (ECL-enterochroma$n-like cells) que principalmente se encargan de regular la liberacin de Histamina.! " Son receptores acoplados a protenas G: ! # Gq (va PLC-IP3-Ca++) en el caso de M3 y CCK2 ! # Gs (va PKA-AMPc) en el caso de H2.! En las clulas parietales los mecanismos " El SNC modula el SNE sobretodo en la Fase ceflica de la secrecin gstrica (anticipacin de ingesta: dependientes de AMPc y Ca++ estimulan olfato, vista, gusto). Fibras eferentes del vago la H+K+ATPasa, bomba de protones que provenientes del ncleo motor dorsal sinaptan con clulas ganglionares del SNE. Las clulas intercambia H+ y K+ atravs de la posganglionares liberan ACh y estimulan receptores membrana de estas clulas.! M3 en clulas parietales. Otras estructuras del SNC importantes en este proceso son el hipotlamo y el # Indirectamente la ACh tambin acta sobre ECLs ncleo del tracto solitario. del fondo gstrico estimulando la liberacin de histamina y sobre clulas tipo G del antro gstrico estimulando la liberacin de gastrina. ! # La histamina liberada por ECLs difunde de manera paracrina y acta sobre receptores H2 en clulas parietales estimulando tambin la secrecin de cido. ! # La gastrina es el ms potente inductor de la secrecin de cido. Su produccin la estimula la distensin gstrica, mecanismos neuronales y algunos componentes del contenido gstrico.! # La somatostatina (SST) lo producen las clulas D en el antro e inhiben la secrecin de cidos gstricos. Cuando el pH luminal del estmago es < 3 se estimula la liberacin de SST que suprime la liberacin de gastrina. ! " En pacientes con infeccin por H. pylori disminuyen las clulas D, contribuyendo a que se produzca un exceso de gastrina y con el tiempo se produce incremento de la produccin de cido.! Mecanismos siolgicos de defensa ante el cido: # Esfago: Esnter esofgico inferior.!

# Estmago: mecanismos dependientes de un aporte de oxgeno adecuado. ! " Secrecin activa y constante de una capa de moco que protege a las clulas epiteliales, impide dao por pepsina y amortigua reteniendo bicarbonatos. ! La produccin de este moco depende de PGE2 y PGI2 que tambin inhiben directamente la secrecin de cido (se unen a receptores EP3 en clulas parietales que estn ligados a protena Gi que disminuyen AMPc. Otros receptores EP2 y EP4 presentes en otros tejidos elevan niveles AMPc). Por ende, las sustancias que disminuyen la formacin de prostaglandinas (AINEs y etanol) predisponen al desarrollo de enfermedad cido-pptica.! ! ! " INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: Los PPIs (proton-pump inhibitors) son los ms potentes supresores de la secrecin de cido gstrico. Disminuyen la produccin diaria de cido en 80-95%. Existen 6:! # Omeprazol (R-omeprazol)! " S-omeprazol requiere ms tiempo para # Esomeprazol (su S-ismero o S-omeprazol)! eliminarse que R-omeprazol, a pesar de tener una mayor T% su ecacia es muy # Lansoprazol! casi la misma. # Dexlanzoprazol (D-enantiomero)! # Rabeprazol! # Pantoprazol. ! Tienen similares propiedades farmacolgicas y estructuralmente dieren en algunas substituciones en sus grupos piridina o benzimidazol. ! Los PPI son prodrogas que se activan en medio cido. ! Mecanismo de accin: Tras la absorcin llegan por circulacin sistmica a las clulas parietales, difunden a travs de ellas y se acumulan en el medio cido de los canalculos secretores. All los protones catalizan una reaccin en la que se forma una sulfenamida tetracclica que se une de forma covalente con grupos sulfhidrilo de la bomba de protones, inhibiendo irreversiblemente su actividad. ! # La secrecin de cido se reanuda cuando se sintetizan nuevas H+K +ATPasas y se insertan en la membrana, lo cual puede tardar desde 24 a 48 horas, permitiendo una larga supresin de la secrecin de cido a pesar del corto tiempo de vida media (0.5 a 2 horas). Son efectivos independientemente de la presencia de factores estimulantes de la secrecin de cido, ya que actan en el paso nal de la produccin de cido gstrico.! Presentaciones:! " Debido a que se requiere que el pH de los canalculos sea cido para que hagan efecto, idealmente deben administrarse 30mins antes de una comida. Puede disminuirse (aunque no signicativamente) la absorcin cuando se toma con las comidas.! # Va oral: ! " cpsulas gelatinosas para prevenir su degradacin: omeprazol, dexlansoprazol, esomeprazol y lansoprazol.! " En grnulos que contienen polvo para suspensin: lansoprazol. ! " En tableta: pantoprazol, rabeprazol y omeprazol. Se disuelven nicamente en pH alcalino! " El omeprazol tambin viene en c.psula combinado con bicarbonato de sodio, que

neutraliza el cido estomacal.! # Va parenteral: utilizado en individuos que requieren supresin de la acidez de forma inmediata o en aquellos en los cuales la va oral no est disponible. " Esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol. Pantoprazol se utiliza con mayor frecuencia en bolo IV de 80mg, bolo diario de 40mg hasta por 10 das en GERD y 160-240mg en condiciones hipersecretoras como sndrome de Zollinger-Ellison.! Farmacocintica: ! # Los PPI se absorben rpidamente, tienen un alto porcentaje de unin a protenas y se metabolizan por CYPs hepticas: principalmente la 2C19 y 3A4. ! " En asiticos es ms frecuente el genotipo CYP2C19 que tiene que ver con un metabolismo ms lento de las PPI, lo cual implica mayor ecacia o toxicidad en este grupo tnico.! # Debido a que no todas las clulas parietales ni las H+K+ATPasa se activan al tiempo puede tardar unos 2-5 das en el rgimen de 1 dosis diaria en alcanzarse el estado estable.! # En pacientes con falla heptica se reduce el aclaramiento de esomeprazol y lansoprazol.! Efectos adversos: # Poco frecuentes. Los ms comunes son nauseas, dolor abdominal, constipacin, atulencia y diarrea. Tambin se reportan artralgias, miopatas, cefaleas y erupciones cutneas.! # Tratamiento crnico con omeprazol se asocia con: ! " disminucin de absorcin de vitamina B12. ! " Afecta la biodisponibilidad de ketoconazol, steres de ampicilina y sales de hierro.! " Susceptibilidad incrementada a fracturas y algunas infecciones (C. di$cile adquirida en comunidad y neumona nosocomial). ! " Hipergastrinemia: hipersecrecin de rebote cuando se descontinue el tratamiento. ! " Puede promover el crecimiento de tumores gastrointestinales.! Interacciones:! # Warfarina (esomeprazol, lansoprazol, omeprazol y rabeprazol)! # Diazepam (esomeprazol y omeprazol)! # Ciclosporina (omeprazol y rabeprazol) ! # Omeprazol inhibe CYP2C19, disminuyendo el aclaramiento de disulram, fenitoina y otros medicamentos. Induce CYP1A2 incrementando el aclaramiento de tacrina, imipramina, teolina y varios antipsicticos.! # Omeprazol inhibe la conversin de clopidogrel (anticoagulante) a su forma activa debido a que ambos son sustratos de la CYP2C19. En cambio la combinacin Pansoprazol + clopidogrel es efectiva para reducir hemorragias de TGI.! Indicaciones teraputicas: # Sanar lceras gstricas y duodenales. ! # Tratar GERD y esofagitis erosiva complicada o refractaria a tratamiento con antagonistas del receptor H2. ! # Tratar condiciones de hipersecrecin de cido como el sndrome de Zllinger-Ellison, tratamiento y prevencin de lceras gstricas asociadas al uso de AINEs o a H. pylori. ! # Es seguro en nios, por lo general stos tienen mayor capacidad metablica y se requieren mayores dosis que en adultos. ! ! " ANTAGONISTAS DE RECEPTOR H2: Inhiben la produccin de cido compitiendo con la histamina por el receptor H2 en la membrana basolateral de las clulas parietales. Son 4:! # Ranitidina! # cimetidina! # famotidina! # nizatidina. ! Son menos potentes que los PPI: disminuyen la secrecin de cido en un 70% en 24horas.!

Inhibe principalmente la secrecin basal de cido (luego tiene un efecto notorio sobre la secrecin nocturna de cido) lo cual es clave en la de curacin de lceras duodenales (administrndose antes de acostarse). ! Ranitidina y nizatidina adems tienen un efecto clnicamente irrelevante sobre la estimulacin de la motilidad gastrointestinal.! # Pueden administrarse por va oral o parenteral (preparaciones intravenosas e intramusculares de todas ellas excepto nizatidina).!

Farmacocintica: ! # se absorben rpidamente tras administracin por VO, alcanzando concentraciones sricas mximas en 1-3 hrs. La absorcin se incrementa con los alimentos y se disminuye con el uso de anticidos. ! # Por va intravenosa los niveles teraputicos se alcanzan rpidamente y se mantienen por 4 a 12 horas dependiendo del medicamento, en orden de menor a mayor duracin son: cimetidina, ranitidina y famotidina.! # Slo un 10-35% se metaboliza en el hgado, se excretan principalmente por va renal (lt y secr). ! # Cruzan la placenta y se excretan en leche materna: uso con precaucin en embarazo.! Reacciones adversas e interacciones: # Baja incidencia (3%), casi siempre son leves, los ms frecuentes son: diarrea, cefalea, fatiga, mialgias, constipacin y somnolencia. Con menor frecuencia afectan SNC: confusin, delirio, disartria y halucinaciones.! # cimetidina (se ha limitado su uso): ! " inhibe una CYP heptica que hidroxila estradiol y disminuye la unin de testosterona con su receptor: ! ginecomastia, impotencia e infertilidad en hombres ! galactorrea en mujeres. ! " Tambin inhibe CYP1A2, 2C9y 2D6, incrementando los niveles de frmacos que se metabolizan por esas vas. ! # Se ha reportado que puede haber asociacin con trombocitopenia.! # Ranitidina interactua con CYPs hepticas pero con muy poca anidad. Famotidina y nizatidina son an ms seguros y no producen interacciones signicativas. ! # Puede haber un incremento leve de la alcoholemia cuando hay uso concomitante de un antagonista H2.! Usos teraputicos: ! # lceras gstricas y duodenales. ! # tratamiento de GERD no complicado # prolaxis de lceras de estrs. Tolerancia y rebote: # Los antagonistas del receptor H2 pueden desarrollar tolerancia a partir del tercer da de tratamiento: disminucin del efecto teraputico con la administracin del medicamento. Esto se atribuye tericamente a una hipergastrinemia secundaria al uso del medicamento. Hay acidez gstrica de rebote cuando se interrumpe el tratamiento, por lo cual el tratamiento debe terminarse disminuyendo gradualmente la dosis.!

! " Agentes que estimulan la defensa de las mucosas: Anlogos de prostaglandinas: # Los AINEs inhiben a la Ciclooxigenasa e inducen daos en la mucosa a partir de la inhibicin de prostaglandinas (en la mucosa gstrica son relevantes la E2 e I2), estos daos pueden revertirse o prevenirse con el uso de prostaglandinas anlogas sintticas como el Misoprostol (15-deoxi-16-hidroxi-16-metil-prostaglandina E2). Esta tambin inhibe la secrecin de cido, incrementa el ujo sanguneo a la mucosa y estimula la secrecin de mucina y bicarbonato. Para prolaxis de lcera gstrica se administran dosis de 200&g 4 veces al da.! " Farmacocintica:! Se absorbe rpidamente luego de la administracin VO y luego se desesterica para formar Misoprostol cido: metabolito activo. Inhibe produccin de cido en 30 mins, efecto teraputico pico de 60-90mins y dura hasta 3 horas. La ingesta de alimentos y la administracin de anticidos disminuye la tasa de absorcin de misoprostol. Se excreta principalmente en la orina.! " Efectos adversos: Diarrea con o sin dolor abdominal, exacerbaciones de enfermedad inamatoria intestinal, por lo cual no debe emplearse en pacientes que sufren esta condicin. Est contraindicada en embarazo debido a que estimula contracciones uterinas.! " Usos teraputicos: Prevenir dao de mucosas gstricas asociadas a uso de AINEs.! ! Sucralfato:! # El dao de protenas de la mucosa mediado por pepsina contribuye a la erosin y ulceracin. Esto puede ser inhibido con polisacridos sulfatados. El sucralfato es un octasulfato de sacarosa al cual se le aade Al(OH)3. En ambiente cido se entrecruzan produciendo una matriz viscosa que se adhiere a la supercie epitelial y la protege de dao mediado por pepsina. Adicionalmente estimula produccin local de EGF y prostaglandinas.! # Indicaciones: Tiene ventaja sobre antagonistas H2 y PPIs en la prolaxis de lceras de estrs. Se emplea para tratar condiciones asociadas con inamacin o ulceracin de mucosas: lceras aftosas o por radiacin y gastropata por reujo biliar. Administrado con enema para tratamiento lceras rectales y proctitis.! " Debido a que se activa en medio cido debe administrarse en ayunas 1 hora antes de comidas. Debe evitar administrarse anticidos dentro la primera media hora tras la administracin de sucralfato. Dosis: 1g 4 o 2 veces al da para tratar lcera duodenal activa o como prolaxis, respectivamente.! # Efectos adversos: " Ms frecuente: Constipacin (~2%).! " Debe evitar utilizarse en pacientes con falla renal por riesgo de sobrecarga de aluminio.! " La capa viscosa que se genera en el estmago inhibe la absorcin de ketoconazol, uoroquinolonas, fenitoina, digoxina, cimetidina y otros. Debe tomarse al menos 2 horas despus de administracin de otros medicamentos.! ! " ANTIACIDOS:! # NaHCO3: neutraliza cido, soluble en agua y rpidamente absorbido en el estmago. La carga de Na y HCO3 aportada puede ser riesgoso en pacientes con falla renal o cardaca.! ! # CaCO3: neutraliza H+ gstricos pero la liberacin de CO2 produce eruptos, nausea, distensin abdominal y atulencia. Puede causar acidez gstrica de rebote e hipercalcemia.! ! # Los hidrxidos de Mg++ y Al+++ tienen capacidad de neutralizar cido de manera

sostenida. El Magaldrato es una complejo hidroximagnesio aluminato que en contacto con el cido gstrico forma Mg(OH)2 + Al(OH)3+ que se absorbe poco, por lo cual su efecto es ms prolongado.! ! ! Los anticidos se administran por va oral (preferiblemente suspensin: mayor capacidad neutralizante) 1-3 horas despus de las comidas y a la hora de dormir.! ! Aquellos que contienen Al3+, Ca2+ o Mg2+ se absorben menos. En un paciente con disfuncin renal la acumulacin de Al3+ absorbido puede contribuir al desarrollo de osteoporosis, encefalopata y miopata proximal. Los anticidos que contienen Al o Mg tienen tendencia a quelar otros medicamentos, formar complejos insolubles y pasar por el TGI sin absorcin. ! ! Sndrome de leche y alcalinos: alcalosis, hipercalcemia e insuciencia renal. Es producido por administracin de grandes dosis CaCO3 y leche, puede asociarse a hipercalcemia de origen insidioso, disminucin de la secrecin de parathormona, retencin de fosfato y precipitacin de sales de Ca++ en el rin.! ! Al alterar el pH gstrico y urinario inuye sobre la absorcin, disolucin, biodisponibilidad y eliminacin de varios frmacos.! ! Otros:! # Antagonistas muscarnicos M1: telenzepina y pirenzepina, reducen la produccin basal de cido en un 40-50%. Se cree que suprimen mecanismos neuronales de los ganglios intramurales para inhibir indirectamente la produccin de cido. Tiene efectos adversos anticolinrgicos y por ello son poco utilizados.! # Inhibidores reversibles de la bomba de protones: Derivado pirrolopiridacnico AKU517. En estudio.! # Antagonistas del receptor de gastrina: en estudio.! # Rebamipida: incrementa la generacin de prostaglandinas en la mucosa gstrica. Utilizado para tratar lceras gstricas o duodenales.! # Carbenoxolone: se cree que altera la composicin y cantidad de mucina. Inhibe la isoenzima tipo I de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa: hipocalemia e hipertensin por activacin excesiva del receptor de mineralocorticoides en la nefrona distal.! # Compuestos de Bismuto: tiene efectos antibacteriales, promuvela produccin de mucina y bicarbonato. Se utiza para erradicar infecciones por H. pylori.! ! " Estrategias teraputicas para trastornos cido-ppticos especcos:! Tratamiento de GERD: # La enfermedad de reujo gastroesofgico es una condicin crnica que requiere terapia de larga duracin, puede asociarse a esofagitis erosiva y metaplasia de Barrett. Con el tratamiento se busca resolucin completa de los sntomas y aliviar la esofagitis. El xito del tratamiento a las 4 y 8 semanas es respectivamente 80% y 90% con PPI y 50% y 75% con antagonistas del receptor H2. ! # La progresin de la metaplasia de Barrett es refractaria a ciruga antirreujo y a supresin de la secrecin de cido. Los antagonistas de H2 y los anticidos se emplean en individuos que tienen sntomas leves. ! " Puede haber compromiso extraintestinal a raz del reujo cido: dolor torcico, asma, laringitis, tos crnica y otras condiciones relacionadas.! # En el embarazo, rara vez se presentan casos serios, no se debe a exacerbacin de alguna condidcin preexistente y por lo general tras nalizar el embarazo ya no se presenta reujo. # Simeticona: se utiliza para tratamiento de reujo esofgico.!

En casos leves de GERD en embarazo los tratamientos de primera lnea son anticos y sucralfato, si persiste se utiliza antagonista H2: de preferencia ranitidina. Si es un GERD complicada se utiliza lansoprazol.! ! Tratamiento de lcera Pptica: # Fisiopatologa: desbalance entre factores de defensa de la mucosa y factores lesivos (cido y pepsina). Por lo general los pacientes con lceras duodenales tienen una mayor secrecin basal de cido, las lceras gstricas se atribuyen principalmente a prdida de integridad de los mecanismos de defensa, donde pueden estar involucrados los AINEs y H. pylori. ! # El tratamiento de eleccin es pantoprazol o lansoprazol. En lceras sangantes, la supresin de produccin de cido y luego el incremento del pH estimula la formacin de cogulos y retarda la lisis de los mismos.! ! Infeccin por H. pylori: # Bacilo gram-negativo asociado con gastritis, desarrollo de adenocarcinoma gstrico, lceras gstricas y duodenales y linfoma de clulas B. Los esquemas de un solo antibitico son poco efectivos y pueden producir cepas resistentes. El tratamiento ms efectivo es el que combina 2 o 3 antibiticos + PPI o antagonista H2. El rgimen de tratamiento preferible generalmente dura 10-14 das y se emplea claritromicina y metronidazol (cavides dice que no). ! # La resistencia a metronidazol y a claritromicina son causas importantes de falla teraputica, por lo general la resistencia a claritromicina es un todo o nada que involucra mutaciones en los ribosomas que impiden la unin del antibitico. La resistencia a metronidazol es relativa y se atribuye a varios cambios adaptativos de la bacteria. Si hay resistencia a metronidazol este se reemplaza por amoxicilina.! ! lceras asociadas a uso de AINEs: # Quienes los usan de forma crnica tienen un riesgo de 2-4% de padecer una lcera sintomtica, una hemorragia gastrointestinal o una perforacin. En pacientes que requieren uso continuo de AINEs se utiliza de preferencia PPI aunque los antagonistas H2 y el misoprostol tambin son efectivos.! ! lceras de estrs:! # Ocurren en el contexto de una enfermedad o trauma severos que requieren atencin de UCI. La etiologa de estos fenmenos involucra produccin de cido e isquemia de las mucosas. Los antagonistas H2 administrados por va IV son ecaces en este contexto.! ! Sndrome de Zollinger-Ellison:! # Pacientes que desarrollan gastrinomas pancreticos o duodenales que estimulan la secrecin de cido y generalmente ocurre por una neoplasia neuroendocrina. El tratamiento de eleccin son las PPI.! ! Dispepsia no ulcerosa:! # Presencia de sintomatologa similar a lceras en pacientes sin lceras gastroduodenales. Puede asociarse a gastritis o a uso de AINEs!