LUZ SINCROTRN Y USOS EN MEDICINA

Miguel ngel Garca Aranda

1. INTRODUCCIN
Para centrar al lector comenzaremos diciendo que un sincrotrn es un tipo especial de ciclotrn. Un ciclotrn es un acelerador de partculas (normalmente subatmicas) que puede tener muchos usos. Hay casos extremos de ciclotrones muy pequeos y muy grandes. El ejemplo clsico de ciclotrn pequeo es el de protones que sirven para activar la glucosa y otras sustancias de inters en el metabolismo. Los protones son acelerados en una rbita circular (circunferencia del orden del metro) y cuando adquieren la energa adecuada impactan sobre la sustancia que queda activada y decae radiactivamente (p. ej. emitiendo positrones). Si se inyectan estas sustancias (recin) activadas en un paciente, se pueden detectar los positrones en el aparato PET (Positron Emission Tomography) que puede revelar anomalas a nivel metablico mucho antes de que se puedan detectar a nivel fisiolgico (p. ej. con un TAC Tomografa Axial Computerizada). Hay que destacar que un sistema ciclotrn-PET ser instalado prximamente en el Edificio de Investigaciones Mdicas de la Universidad de Mlaga. [Ms informacin en: http://www.nucmed.buffalo.edu/cpethm.htm]. El ejemplo clsico de ciclotrn muy grande est en el CERN que es la organizacin europea para la investigacin nuclear y que tiene el mayor centro de estudios de fsica de partculas en el mundo. Por ejemplo, el acelerador LHC (Large Hadron Collider), que usa el mismo tnel que el LEP (Large Electron Positron collider), entrar en funcionamiento en 2007 y tiene una circunferencia de 27000 metros! Acelerar protones a una energa de 14 TeV y permitir obtener informacin sobre las nuevas teoras SUSY. Para ms informacin se puede consultar el CERN: http:// public.web.cern.ch/public/. Un sincrotrn es un acelerador de paquetes de electrones que se mueven a velocidades cercanas a la de la luz. Los electrones acelerados emiten haces de fotones blancos que son utilizados con fines muy diversos. El tamao de los sincrotrones cambia dependiendo del uso de la radiacin que se obtenga y suele variar entre 50 y 1000 metros de circunferencia. El trmino
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sincrotrn deriva de la unin de dos palabras <sncro(no)> y <(ciclo)trn>. La luz sincrotrn (los fotones que salen de estas mquinas) se puede utilizar en ramas muy diversas de la ciencia. Por ejemplo, en Biologa Molecular para determinar la estructura tridimensional de un virus o en Litografa para producir microcircuitos ms pequeos. Hay un listado donde se recogen las direcciones webs de los diferentes sincrotrones de uso cientfico para investigacin: [http:// www.esrf.fr/navigate/synchrotrons.html]. Los sincrotrones estn dedicados exclusivamente a la produccin de fotones y se suelen describir como microscopios gigantes que permiten desvelar los secretos ms profundos de la Naturaleza. Espaa, a travs del MCyT, participa en el sincrotrn europeo ESRF (European Synchrotron Radiation Facility) que est en Grenoble (Francia) y tiene un anillo de 844 metros de circunferencia para la rbita de los electrones http://www.esrf.fr. Espaa contribuye con el 4% del presupuesto anual (unos 2.5 millones de euros) y est construyendo dos lneas en propiedad para realizar experimentos adicionales: una relacionada con materiales ( http://www.esrf.fr/exp_facilities/bm25/ handbook.html) y otra con cristalografa macromolecular: http://www.esrf.fr/exp_facilities/BM16/. Una vista rea del sincrotrn ESRF se da en la Figura 1.

Figura 1. Vista area del ESRF

El ao pasado, el gobierno espaol firm un acuerdo con el gobierno de la Comunidad Autnoma de Catalua para construir un sincrotrn espaol en Barcelona con un coste total de 120 Millones de euros que debera entrar en funcionamiento en 2008: http:// www.lls.ifae.es/. Los sincrotrones son considerados grandes instalaciones (como fuentes de neutrones, grandes observatorios astronmicos o buques oceanogrficos) donde se pueden realizar experimentos que han sido previamente evaluados positivamente por comits cientficos ad hoc.

2. LUZ SINCROTRN

Figura 2. Esquema del funcionamiento de un imn de curvatura

Figura 3. Esquema del funcionamiento de un imn oscilador

La luz sincrotrn cubre un amplio rango del espectro electromagntico y es especial porque se puede obtener un haz de fotones muy intenso, paralelo, colimado y se puede elegir la longitud de onda ptima para el experimento propuesto. Se obtiene en las grandes instalaciones ya descritas. Estas propiedades sobresalientes de los haces de luz sincrotrn policromticos han permitido el nacimiento de nuevas tcnicas o evoluciones de las ya existentes. Para producir fotones a partir de los electrones hay que someterlos a una acele9

racin. Para ello se pueden utilizar tres tipos de dispositivos: imanes de curvatura, onduladores e imanes osciladores wigglers. Los imanes de curvatura (Figura 2) son necesarios puesto que son los dispositivos que permiten curvar la trayectoria de los electrones. Los dos ltimos dispositivos son tramos rectos (elementos de insercin) donde se obliga a los electrones a seguir una trayectoria oscilante (Figura 3) que aumenta en varios rdenes de magnitud el brillo de la luz sincrotrn resultante respecto de la que se obtiene en los imanes de curvatura. Los sincrotrones de tercera generacin, como el que construir Espaa, siendo el ESRF el primero de ellos, estn diseados para optimizar el uso de elementos de insercin. Nos vamos a centrar en la produccin y uso de rayos-X pero tambin se pueden obtener radiaciones menos energticas. El tubo clsico de rayos-X ha sido mejorado muy poco en el siglo de uso que lleva y los nodos rotatorios slo permiten un aumento de potencia de, aproximadamente, un orden de magnitud. Sin embargo, los haces de luz sincrotrn son al menos un milln de veces ms potentes. En el caso de haces de fotones de rayos-X provenientes de un dispositivo de insercin en sincrotrones de tercera generacin, la mejora en el brillo es del orden de un billn (1012). Las intensidades tpicas que se obtienen de los dispositivos de insercin en el ESRF son ~ 1013 fotoness-1mm-2(0.1%/)-1. De forma resumida, se pueden dar los componentes bsicos de un sincrotrn: i) Una fuente de electrones, similar a la de un tubo de rayos catdicos, genera una corriente de electrones que se extrae por un agujero en el nodo. ii) Los electrones se introducen en un acelerador lineal linac donde ondas de radio y microondas de alta energa dividen esta corriente en pulsos bunches con los electrones acelerados a una velocidad final de ~99.9999 % la velocidad de la luz. iii) El acelerador lineal alimenta el anillo de reinyeccin que usa campos magnticos para forzar a los electrones a tener una rbita circular. Se utilizan ondas de radio para devolver la energa que pierden los electrones y mantener constante su velocidad. iv) Finalmente, el anillo pequeo alimenta a otro mayor, el anillo de almacenaje, que es un tubo donde la trayectoria de los electrones debe ser muy estable [definida por imanes controlados por ordenador] y con un tamao variable con todo el sistema a ultra-alto vaco. La energa final en el caso de sincrotrones de tercera generacin es del orden de varios GeV que permite obtener luz sincrotrn en una amplia zona del espectro electromagntico y con gran intensidad en la zona de los rayos-X de alta energa.

Figura 4. Esquema con los componentes bsicos de una estacin/lnea de haz en un sincrotrn que incluye los tres tipos de cabaas hutches

Las tres habitaciones (cabaas) que se tienen por cada lnea o tipo de investigacin se dan en la Figura 4. La longitud de onda adecuada para el experimento se selecciona mediante un monocromador que est situado en la cabaa ptica y el haz resultante se lleva hasta las cabaas experimentales para realizar los experimentos. Desde la cabaa de control se dan las instrucciones para realizar el experimento (figura 4). Las aplicaciones generales de la radiacin sincrotrn son muy numerosas y se remite al lector a libros especializados, por ejemplo, Applications of Synchrotron Radiation.1 Las tcnicas que usan luz sincrotrn son muy variadas e incluyen la difraccin para obtener informacin estructural (en materiales pulverulentos, monocristales de biomolculas, microcristales, superficies, etc.), la absorcin (tcnicas de EXAFS Extended X-ray Absorption Fine Structure, XANES X-ray Absorption Near Edge Structure, etc.), tomografa e imagen, etc. En la web del ESRF [http://www.esrf.fr/ info/ESRF/] hay un tour donde se explican los principios de la produccin de luz sincrotrn as como las diferentes aplicaciones cientficas que se ilustran mediante ejemplos seleccionados. La empresa IMEDIASOFT (http://www.imediasoft.net) en colaboracin con el ESRF comercializa un CD donde se explica la produccin de luz sincrotrn as como muchos usos de estos fotones en diferentes campos de investigacin.2 En la parte restante de este trabajo vamos a citar varios

ejemplos de usos en investigaciones biomdicas. Para usos en ciencia de materiales, el lector puede acudir a otro trabajo divulgativo publicado en la revista Anales de Qumica.3

3. USOS DE LA LUZ SINCROTRN EN MEDICINA

Los usos de la luz sincrotrn en las ciencias biomdicas son muy variadas y se pueden agrupar en tres grandes secciones. 1) Investigacin bsica de estructuras macromoleculares que estn en la frontera entre qumica, biologa y medicina. Se puede destacar que con la luz sincrotrn se han determinado las estructuras ms complejas debido a la calidad de los fotones sincrotrn. 2) Tcnicas de imagen en diagnosis. 3) Tcnicas de terapia con rayos-X. Tcnicas de determinacin de estructuras de macromolculas que estn teniendo un auge tremendo ya que son un aspecto fundamental de la protemica (que es la era post-genmica). No slo es interesante conocer todos los genes que componen nuestro cdigo gentico, sino que es muy importante conocer las estructuras tridimensionales de las protenas codificadas por stos para comprender las funciones que se pueden derivar.

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Figura 5. Cristales de una protena (parte inferior) junto a los datos de difraccin que se pueden grabar en un sincrotrn (izquierda) y la estructura tridimensional de la protena, mioglobina enlazada envenenada irreversiblemente con una molcula de monxido de carbono (derecha).

Para determinar las estructuras hace falta crecer los cristales de las macromolculas y obtener los datos de difraccin de rayos-X con tcnicas de adquisicin adecuadas. Posteriormente, con programas informticos complejos se puede determinar la estructura tridimensional de las macromolculas bajo estudio. Como ejemplo, en la Figura 5 se dan cristales de una protena que son aptos para tomas de datos de difraccin. Los puntos en la imagen de la izquierda son las intensidades difractadas (informacin) que permite obtener la estructura tridimensional de las macromolculas (en el caso de las protenas se determinan la estructura secundaria, terciaria y cuaternaria). En la parte derecha de la Figura 5 se da la estructura tridimensional de la mioglobina enlazada con CO que queda envenenada. Pero no slo se pueden estudiar las estructuras cristalinas de los enzimas para entender los mecanismos bioqumicos sino que de estos estudios se puede obtener mucha ms informacin. Ya se estn obteniendo estructuras completas de ribosomas o inclusos de virus (por tanto, se determinan estructuras que son combinaciones de cidos nucleicos y protenas). Podemos hacer una mencin especial de los usos en terapia contra las infecciones vricas que se derivan de estos estudios. Hasta hace pocos aos se pensaba que slo se podan atacar a los virus mediante las vacunas que movilizan/activan nuestro sistema inmunolgico. Sin embargo, si se conocen las estructuras de enzimas

vitales para la infeccin de los virus se pueden preparar inhibidores selectivos de estos enzimas que imposibiliten su propagacin. As, se han sintetizado los inhibidores de las proteasas del VIH que son bastante efectivas contra la enfermedad del SIDA (cuando se incluyen en los ccteles de frmacos). Se piensa que esta estrategia de inhibir enzimas esenciales de diferentes virus puede tener buenos efectos en terapias a medio plazo. Finalmente nos podemos preguntar si las estructuras cristalinas resueltas a partir de monocristales son las mismas que tienen las macromolculas en las clulas (estado miscelar). La respuesta es afirmativa porque otra tcnica alternativa para estudiar las estructuras de las macromolculas, la Resonancia Magntica Nuclear de muy alta resolucin, permite obtener las estructuras en disolucin y se ha determinado que en la gran mayora de los casos las estructuras obtenidas por los dos mtodos son iguales. Tcnicas de imagen para diagnstico. Tanto para las tcnicas de diagnstico como de terapia, hay que situar al animal bajo experimentacin, y posteriormente al paciente en estudio, en la posicin adecuada en la cabina experimental de la lnea del sincrotrn. En la Figura 6 se da un esquema de la silla mdica en un sincrotrn con la posibilidad de alinear al paciente respecto del haz de luz sincrotrn. Aunque existen muchas tcnicas de imagen no invasivas en diagnstico mdico (ecografa, resonancia magntica, trazadores radiacti-

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vos, etc.) la tcnica ms comn es el uso de rayos-X que comprende aproximadamente el 80 % de todas las imgenes mdicas. Una evolucin natural de la radiografa ha sido la tomografa (tambin conocido como escner de rayos-X, TAC) donde se toman muchas radiografas con diferentes ngulos de exposicin y donde se puede reconstruir la imagen tridimensional.

en los hospitales con rayos-X convencionales para detectar estenosis (estrechamiento de los vasos sanguneos) en los pacientes as como para observar el estado de las arterias despus de infartos. Las angiografas con rayos-X sincrotrn tienen de cien a mil veces ms resolucin que las convencionales (en hospitales). Se obtiene una imagen con una energa de los rayos-X justo por encima del borde de absorcin del yodo y otra imagen con una energa justo por debajo del borde de absorcin. La resta de estas dos imgenes slo tiene la distribucin del yodo (en la sangre), por tanto el contraste es mucho mayor, y la capacidad de diagnosis en los casos de estenosis moderada es tambin mucho mejor. Un ejemplo de este tipo de imgenes se da en la Figura 8.

Figura 6. Silla mdica.

Figura 8. Angiografa de rayos-X sincrotrn.

Figura 7. Radiografas con R-X convencional y sincrotrn.

En la Figura 7 se dan las radiografas con rayosX (convencional y con luz sincrotrn) de un tumor de pulmn en un conejo. Se pueden observar los vasos sanguneos que alimentan a las clulas cancergenas y que suelen tener un dimetro de 0.2 mm en los estados iniciales. Esta resolucin no se puede alcanzar con las fuentes de rayos-X de los hospitales pero s que se puede observar con claridad usando luz sincrotrn (Figura 7). La mayor calidad de la radiacin permite mayor resolucin en las imgenes y, por tanto, diagnosis ms precoces y precisas. Una evolucin de las radiografas (adems de las tomografas) son las angiografas donde se inyecta al paciente un agente de contraste, como puede ser yodo, para revelar detalles ms sutiles en el aparato circulatorio. Este tipo de estudios se hace
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No existe espacio para comentar en detalle otros avances en diagnosis como tomografas de contraste. Brevemente, este sistema conjuga los avances en TAC (con reconstruccin de imgenes por ordenador) y la posibilidad de contraste en las imgenes utilizando rayos-X especiales justo por encima y por debajo de un borde de absorcin de un elemento seleccionado. As, se pueden hacer tomografas donde se detecta slo la distribucin de calcio, hierro, etc. Est claro que hacer imgenes de la distribucin de un nico elemento abre muchas (y buenas) expectativas en diagnosis. Tcnicas de terapia. Podemos resaltar dentro de las nuevas terapias que se estn desarrollando las tcnicas MRT, del ingles Microbeam Radiation Therapy, que se puede traducir como terapia de microhaz sincrotrn. Esta tcnica requiere un haz muy preciso con dimensiones por debajo de la dcima de milmetro. Se piensa que se pueden tratar tumores que no son operables actualmente.

Figura 9. Terapia MRT con microhaces de rayos-X sincrotrn (no est a escala).

Irradiando con mucha precisin un mismo volumen (por ejemplo un tumor) pero desde varios ngulos diferentes, la dosis en el blanco (punto de interseccin) ser la adecuada para producir la necrosis slo en las clulas anormales y los tejidos sanos sobrevivirn. Un ejemplo esquemtico de este tipo de terapia (pero que no est a escala) se da en la Figura 9 con dos microhaces (en realidad son irradiaciones desde ms ngulos y con tamaos de haces mucho ms pequeos). La precisin es tal que hay que tener en cuenta el movimiento inducido por los latidos del corazn para la irradiacin de la zona adecuada. Esta tcnica ha sido ensayada con xito en animales y se est esperando la aprobacin para ensayarla con personas en una primera fase de investigacin. Resumiendo, hay tcnicas nuevas (o avances de las existentes) tanto en diagnosis como en terapia bajo investigacin y desarrollo en los sincrotrones. Sin embargo, no se deben crear expectativas falsas ya que estas tcnicas estn en fases tempranas y se necesita bastante tiempo para su (posible) aprobacin. Ms an, las tcnicas sern caras y su aplicabilidad puede no ser general.
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BIBLIOGRAFA
APPLICATIONS OF SYNCHROTRON RADIATION. C.R.A. Catlow, P. Day (Eds.) Blackie & Sons, 1990. EXPLORING MATTER WITH SYNCHROTRON LIGHT. CD-rom creado por Imediasoft en colaboracin con el ESRF. ISBN 2-9518166-0-X, 2002. DIFRACCIN DE POLVO DE RAYOS-X SINCROTRN.Garca Aranda, M.A. Anales de Qumica, 95, no. 4, 13-21, 1999.

Miguel ngel Garca Aranda Departamento de Qumica Inorgnica Facultad de Ciencias, Universidad de Mlaga. Correo: g_aranda@uma.es; Pgina web: http://webdeptos.uma.es/qicm/maga.htm