1 UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA PROGRAMA DE FISIOPATOLOGIA- ICBM MECANISMOS DE ENFERMEDAD Y DE REACCIN DEL ORGANISMO UNIDAD DE PATOLOGA GENERAL

APUNTES DE INFLAMACIN 3 AO DE MEDICINA 2005 AUTOR: PROF. INES PEPPER B.

1. Introduccin: La inflamacin es uno de los mecanismos bsicos de defensa de los organismos pluricelulares frente a la injuria. Es una reaccin local del tejido conjuntivo vascularizado frente a una injuria o dao tisular el cual puede haber sido provocado por una gran diversidad de agentes injuriantes. Asimismo aparece como consecuencia de respuestas inmunes adaptativas humorales y celulares frente a antgenos de origen exgeno o endgeno. La fagocitosis es el mecanismo bsico que opera en la inflamacin para lograr la eliminacin o aislamiento del agente del agente injuriante o tejido daado. La inflamacin esta mediada y regulada por los mediadores qumicos de la inflamacin (MQ)I. 1. LA INFLAMACION EN SU CALIDAD DE RESPUESTA A LA INJURIA TISULAR: Diversos elementos provenientes del medio ambiente pueden causar una respuesta inflamatoria. Entre ellos se cuentan los diversos microorganismos, agentes fsicos, qumicos y traumatismos como los ms frecuentes. Estos agentes, habiendo sobrepasado las barreras mucosa y cutnea que se interponen entre el organismo y el medio ambiente, son capaces de alterar la homeostasis tisular y provocar dao. Los cambios intrnsecos al dao tisular se traducen en la liberacin o activacin de mediadores qumicos que conducen a cambios en la micro circulacin y tejido conjuntivo. Se inicia as un proceso inflamatorio tendiente a generar un exudado con las clulas necesarias para eliminar la noxa y el tejido daado por medio de la fagocitosis. En este caso, la respuesta inflamatoria forma parte de la inmunidad innata, denominacin que deriva del concepto de estar presentes desde el nacimiento, listas para actuar, mientras que las respuestas de la inmunidad adquirida o adaptativa se generan al contactar las clulas especficas del sistema inmune con el antgeno para el cual tienen especificidad preformada. Asimismo, un dao tisular surgido de cualquier otra patologa o reaccin endgena, por ejemplo, la presencia de tejido necrtico en un infarto, la acumulacin de lpidos, la presencia de un cncer, originar una respuesta inflamatoria. 2. LA INFLAMACION EN EL CONTEXTO DE RESPUESTAS INMUNES ADAPTATIVAS. Diversos antgenos inocuos para el organismo pueden originar respuestas inmunes adaptativas humorales o celulares. Estas respuestas cuentan con mecanismos de amplificacin que se reflejan en inflamacin. Tal es as que la respuesta humoral puede activar complemento por va clsica generando

anafilotoxinas (C3a y C5a) factores quimiotcticos (C5b) y opsoninas (C3b). Las anafilotoxinas generan cambios en la micro circulacin al estimular a las clulas cebadas a liberar histamina la que inicia una inflamacin aguda y exudativa. Por otra parte, en la respuesta celular, linfocitos TCD4 h1 liberan citoquinas las cuales activan macrfagos generando un exudado productivo. En ambos casos se produce dao tisular generado inicialmente por un elemento que en si mismo puede no ser patgeno. Como ejemplos de ello, podemos mencionar los alergenos, antigenos presentes en el medio ambiente que son responsables de generar respuestas de hipersensibilidad y antgenos propios que originan respuestas auto inmunes, las que, al producir dao se traducen en una enfermedad auto inmunitaria. Como ejemplos enfermedades de hipersensibilidad en las que se origina dao tisular por inflamacin podemos mencionar el Asma Bronquial Alrgico, la Rinitis Alrgica, la Urticaria, la Enfermedad del Suero y la Vasculitis por medicamentos. En el caso de enfermedades auto inmunitarias, observamos inflamacin en la tiroiditis de Hashimoto, en la Diabetes tipo I, en la Artritis Reumatoide y en el Lupus Eritematoso Sistmico entre otras. INFLAMACION: La inflamacin, en su calidad de respuesta frente al dao tisular, es un proceso constituido por una serie de eventos consecutivos que conducen a la eliminacin del agente injuriante o del tejido daado mediante un mecanismo biolgico bsico que presentan los organismos vivos: la fagocitosis. Es una respuesta local del tejido conjuntivo vascularizado frente al dao tisular. El Exudado inflamatorio es patognomnica de esta condicin. El exudado est formado por llquido y clulas y sus caractersticas permiten clasificar a las inflamaciones y pronosticar su evolucin. La fagocitosis es un procedimiento utilizado por todos los seres vivos para eliminar agentes injuriantes o elementos extraos a ellos. As, organismos unicelulares tales como las amebas, al contactar con su membrana a un elemento extrao a ellas, emiten pseudopodios, lo engloban, lo ingieren, lo digieren y luego de utilizar los elementos tiles, eliminan el resto por exocitosis.

En organismos pluricelulares ms complejos, slo algunas clulas mantienen la propiedad de fagocitar. En el humano, las clulas encargadas de esta funcin son los polimorfo nucleares neutrfilos y los macrfagos. La respuesta inflamatoria consiste por lo tanto en todos aquellos cambios en la micro circulacin y en el tejido conjuntivo que permiten una fagocitosis eficiente. Una vez eliminado el agente injuriante y el tejido daado por este procedimiento, se produce la reparacin de la zona por procesos de de regeneracin y/o de cicatrizacin. En caso de no ser as, la persistencia del agente injuriante conduce a inflamacin crnica que puede manifestarse como la formacin de granulomas que aslan al agente injuriante. Puede tambin ocurrir la diseminacin del agente injuriante y eventualmente la muerte del individuo

Por lo tanto, la inflamacin es un proceso local que involucra a los tres tipos de vasos de la micro circulacin, esto es, arteriolas, capilares y vnulas, a la sangre elementos figurados y plasma) y al tejido conjuntivo (clulas y MEC). La inflamacin suele presentar efectos sistmicos que dependen de la presencia de ciertas protenas y mediadores que sern analizados ms adelante. En resumen, en el proceso inflamatorio intervienen los siguientes eventos :

PROTAGONISTAS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA : Como ya lo hemos adelantado, los protagonistas principales de la reaccin inflamatoria son los fagocitos, esto es, los polimorfonucleares neutrfilos (PMNn) y los macrfagos. Otras clulas de gran importancia en este proceso son las clulas endoteliales, las clulas cebadas y basfilos, los linfocitos y los fibroblastos. Tambin juegan un papel importante en la inflamacin los componentes de la matriz extracelular, incluyendo a la membrana basal, a las fibras colgenas, a los proteoglicanos y a molculas tales como laminina y fibronectina. Este conjunto de elementos, pertenecientes al tejido conjuntivo, vasos sanguneos y sangre, estn presentes en prcticamente todos los tejidos, asegurando que la respuesta inflamatoria sea posible en cualquier sitio del organismo. Las interacciones celulares y las acciones que se llevan cabo durante el proceso son posibles gracias a la presencia de los mediadores qumicos de la inflamacin, incluyendo aquellos de origen plasmtico, tisular y especialmente las citoquinas. Los polimorfonucleares neutrfilos (PMNn) se originan en la mdula sea y salen a la circulacin como clulas maduras, diferenciadas y terminales, esto es no pueden proliferar y tienen un tiempo limitado de vida de alrededor de 7 das. Son clulas relativamente pequeas (+/- 10-15 micrones) con un ncleo bi o trilobulado y con dos tipos de grnulos en el citoplasma: grnulos densos y grnulos azurfilos. Estos grnulos corresponden a lisosomas que contienen una gran variedad de enzimas. Los PMNn son muy plsticos en cuanto a su movilidad, pudiendo desplazarse por movimientos ameboideos una vez fuera de vaso migrando hacia la partcula que requiere ser fagocitada. Al contactarla, estas clulas la engloban e incorporan en su citoplasma. Los PMNn presentan mecanismos bactericidas de gran eficiencia y generalmente mueren despus de cumplir su funcin. Desde un punto de vista molecular, las estructuras de los PMNn de relevancia en la inflamacin son los receptores de membrana para factores quimiotcticos, para el fragmento Fc de inmunoglobulinas, para el fragmento C3b del complemento y para diversas citoquinas. Tambin son importantes las integrinas y las protenas del citoesqueleto. De todas ellas hablaremos en el transcurso de nuestro relato.

Los macrfagos son clulas de mayor fortaleza que los PMNn, presentan una vida media ms larga, tienen capacidad de proliferar y tienen en su superficie las mismas molculas que hemos nombrado en relacin al PMNn. Sin embargo, una molcula presente en macrfagos y ausente en PMNn es la molcula MHC clase II de vital importancia para el inicio de la respuesta inmune adaptativa. Los macrfagos inflamatorios derivan principalmente de monocitos sanguneos que han salido de los vasos. Por otro lado, en la mayora de los tejidos existen macrfagos residentes que pueden estar fijos o tener cierto grado de movilidad. Las clulas adventiciales que acompaan a los vasos en el tejido conjuntivo, se movilizan durante el proceso inflamatorio, convirtindose en macrfagos, lo mismo sucede con los histiocitos. Independientemente de su origen, los macrfagos que participan en una respuesta inflamatoria son clulas activadas por la presencia de diversas citoquinas las que aumentan su metabolismo, su movilidad y su capacidad fagoctica y bactericida. .Los macrfagos son de especial importancia porque participan en la respuesta inmune adaptativa en calidad de clulas presentadoras de antgeno. Adems son clulas capaces de aislar al agente injuriante formando granulomas. Los mecanismos bactericidas son algo distintos entre estos dos tipos de fagocitos, como veremos ms adelante Las clulas endoteliales tradicionalmente consideradas como una simple barrera entre los espacios intravascular y extravascular, han cobrado ltimamente gran importancia. Estas clulas participan en la inflamacin sufriendo una serie de modificaciones que se traducen en un aumento de la permeabilidad del vaso a molculas y clulas. Tambin participan en la modulacin de la respuesta inflamatoria al recibir y secretar una serie de citoquinas. La expresin de molculas de adhesin en clulas endoteliales contribuye de manera importante a la formacin del exudado inflamatorio.

Otros protagonistas de la respuesta inflamatoria son las clulas cebadas y su pariente sanguneo, el Polimorfonuclear basfilo (PMNb). Las clulas cebadas ,

fieles acompaantes de los vasos de la microcirculacin, son clulas de gran tamao con un citoplasma repleto de grnulos que contienen diversas sustancias biolgicamente activas. Estas clulas son extraordinariamente sensibles a cambios en el micro ambiente que las rodea, degranulndose y liberando mediadores qumicos ante una gran variedad de estmulos.

Los fibroblastos, siempre presentes en el tejido conjuntivo, tienen un papel importante en la fase tarda de la inflamacin y en especial, en la reparacin.Los linfocitos, presentan un papel protagnico en algunos tipos de inflamacin. Sin embargo, su importancia mxima la tienen en la respuesta inmune adaptativa. Finalmente, los elementos de la matriz extracelular (MEC) participan en la inflamacin otorgando un soporte para la migracin celular y contribuyendo a la formacin del exudado inflamatorio. La respuesta inflamatoria esta modulada por una serie de sustancias qumicas, los mediadores qumicos de inflamacin (MQI), quienes son los encargados de impartir las rdenes a los elementos celulares, modulando y regulando todo el proceso. Habiendo descrito brevemente las caractersticas de los elementos participantes en la inflamacin, pasaremos a relatar los eventos que en ella ocurren. EL PROCESO INFLAMATORIO. Los primeros elementos en reaccionar al producirse dao tisular por el ingreso de un agente injuriante, son las clulas cebadas. Estas liberan histamina produciendo dos importantes cambios en la microcirculacin: vasodilatacin y aumento de la permeabilidad. La dilatacin de las arteriolas trae como consecuencia una mayor afluencia de sangre (hiperemia) lo que se traduce en una aumento de la presin hidrosttica intravascular, una disminucin de la velocidad sangunea y la apertura de capilares que estaban cerrados. La zona se torna roja y presenta un aumento de la temperatura Estos cambios tienen como consecuencia el aumento del nmero de leucocitos en la zona y la disminucin de la velocidad sangunea es responsable de la marginacin de los elementos figurados. En efecto, los leucocitos, que en condiciones normales circulan por el centro de los vasos, se acercan al endotelio.

Simultneamente con estos cambios se han producido modificaciones en las clulas endoteliales. Estas se contraen abriendo espacios entre ellas con el consecuente aumento la permeabilidad del vaso. Comienza a salir plasma al extravascular. Debido a la accin de diversos mediadores qumicos, los leucocitos al adherirse al endotelio, perciben una serie de estmulos que los llevan a activarse metablicamente (estallido metablico). Esto se traduce en un aumento de su movilidad, en la formacin de seudpodos y en su salida del vaso por movimientos ameboideos. Tenemos entonces una microcirculacin con mayor cantidad de sangre, con la circulacin casi detenida y con una gran cantidad de clulas y plasma saliendo desde los vasos. Entonces comienza la migracin de las clulas fagocticas hacia el sitio donde est la noxa o el tejido daado. En este proceso tienen participacin la las molculas de adhesin celular, integrinas y selectinas que provocan la detencin de las clulas sanguneas en el lugar y su posterior movilizacin hacia el extravascular. . Durante la migracin tienen importancia la laminina y la fibronectina, molculas que forman un puente entre la membrana celular y las fibras colgenas permitiendo el movimiento celular. En la migracin tienen tambin gran importancia los factores quimiotcticos. En condiciones normales las clulas se mueven al azar, sin embargo, en la inflamacin un tipo de mediadores qumicos, los factores quimiotcticos, le confieren direccionalidad al movimiento celular. Los fagocitos se dirigen entonces directamente hacia las bacterias u otros elementos que deben fagocitar. Estos factores quimiotcticos, que pueden provenir de las mismas bacterias o bien del husped, se unen a receptores ubicados en la membrana del fagocito y a travs de un mecanismo de retroalimentacin positiva, permiten la migracin dirigida.

Una vez que las clulas llegan al lugar donde estn los elementos a ser fagocitados (bacterias, clulas o tejido daado) se inicia la fagocitosis con el reconocimiento de la partcula a travs de receptores para opsoninas. Las opsoninas son anticuerpos o bien fragmentos del sistema complemento que se depositan en las membranas. Los anticuerpos reconocen especficamente antgenos de dichas membranas y el fragmento C3b del complemento se deposita en receptores presentes en ella. De esta manera los fagocitos reconocen a molculas que reconocieron al elemento a ser fagocitado a travs de receptores especficos para ellas. ltimamente se ha enfatizado la importancia de una serie de protenas de

membrana de microorganismos y los receptores respectivos en las clulas del husped que permiten su reconocimiento y facilitan su eliminacion. Asi, el reconocimiento de patgenos mediado por un set de receptores denominados Prr (pattern recognition receptors) que reconocen directamente estructuras moleculares invariantes llamadas PAMPS (pathogen associated molecular patterns) presentes en la membrana de la gran mayora de los microorganismos es de gran importancia. El contacto fsico de las opsoninas con los receptores de membrana del fagocito se traduce en varios cambios. Por un lado, se modifican protenas del citoesqueleto permitiendo la formacin de seudopodios que engloban a la partcula. Por otro, se activa una enzima de membrana, la oxidasa NADP dependiente, que da inicio a una cascada de reacciones enzimticas las que originan metabolitos derivados del oxgeno resposables de la muerte bacteriana. Adems, se produce el estallido metablico por el cual la clula obtiene energa de otras vas adems de las usuales. Los pseudopodios del fagcito comienzan a envolver a la partcula cerrndose alrededor de ella para formar el fagosoma. Durante este proceso la oxidasa queda ubicada en la zona de la membrana que forma la pared del fagosoma. Esta enzima transforma al oxgeno molecular en anin superxido, elemento bactericida, el que origina posteriormente perxido de hidrgeno ya sea por reaccin espontnea o bien por accin de la catalasa. Estos radicales libres derivados del oxgeno y el hipoclorito formado a raz de la accin de la mieloperoxidasa contenida en los lisosomas sobre el peroxido de hidrgeno, daan seriamente a las bacterias ingeridas producindoles la muerte

Mediante el proceso de la fagocitosis muere una gran cantidad de bacterias, sin embargo muchos PMNn perece tambin en este proceso. Cuando ello ocurre en gran magnitud se formar un exudado purulento. Los PMNn al morir o bien durante la fagocitosis liberan enzimas proteolticas contenidas en sus lisosomas al medio extracelular. Estas enzimas digieren componentes de la matriz extracelular y fibras colgenas fluidificando el exudado inflamatorio. En resumen los cambios que afectan a la microcirculacin durante la respuesta inflamatoria son: Todos estos eventos contribuyen a la formacin del Exudado Inflamatorio, compuesto de clulas fagocticas, bacterias (si las hay) y sustancia fundamental. Otros factores que contribuyen a la formacin del exudado son la fluidificacin de la matriz extracelular por accin de enzimas lisosmicas y el taponamiento de los vasos linfticos por fibrina. Este hecho contribuye a dar el asegurar el carcter local del proceso e impedir la diseminacin de microorganismos Los cambios en la microcirculacin y los eventos celulares que hemos descrito dan cuenta de los cuatro signos cardinales de la inflamacin: Calor, Rubor, Tumor y Dolor descritos por Celsus a principios de nuestra era, a los que se agreg despus la Impotencia Funcional como una de sus posibles consecuencias. El calor y rubor se debe principalmente a la hiperemia, el tumor a la presencia del exudado y el dolor a la presin que este ejerce sobre terminaciones nerviosas, a la

accin de mediadores qumicos y en algunos casos del agente injuriante.

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La patogenia que hemos descrito corresponde a una inflamacin aguda y exudativa. En las inflamaciones crnicas, las clulas de mayor importancia son los macrfagos, derivados de monocitos sanguneos, los que llegan al area debido a la presencia de factores quimitcticos tales como C5a, fibrinopptidos, protenas catinicas, linfoquinas y Factor Transformante beta (TGF). Estos macrfagos proliferan y se mantienen en el sitio de la injuria por efecto de citoquinas. Los macrfagos presentan una estrecha interrelacin con los linfocitos, los que al secretar linfoquinas, los activan, aumentando su movilidad y capacidad fagoctica. A su vez, los macrfagos secretan monoquinas que estimulan a los linfocitos a secretar linfoquinas. Los macrfagos presentes en el exudado inflamatorio revisten especial importancia ya que inician las respuestas inmunes adaptativas al ser clulas presentadoras de antgeno. Las caractersticas histopatolgicas del exudado inflamatorio dependen del tipo de agente injuriante, de la magnitud del dao tisular y de la capacidad de respuesta del husped. Ms adelante sealaremos la clasificacin de la inflamacin de acuerdo al tipo de exudado que presentan Los cambios en la microcirculacin y los eventos celulares que hemos relatado dependen y son consecuencia de la accin de mediadores qumicos de la inflamacin. Tal como lo seala su nombre, estas molculas son mediadores entre causa y efecto. Son las seales que le indican a los protagonistas de la respuesta inflamatoria lo que deben hacer. Revisaremos brevemente a los mediadores qumicos de la inflamacin. Su identificacin y el conocimiento de sus efectos es la base de la terapia con frmacos antiinflamatorios. MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACION. Los mediadores qumicos de la inflamacin (MQI) son sustancias qumicas de muy diversa naturaleza y origen. Son de vida media corta y los principales efectos que ejercen son vasodilatacin arteriolar, aumento de la permeabilidad vascular y quimiotaxis. Otros efectos incluyen contraccin del msculo liso, opsonizacin, dolor, citotoxicidad y activacin de diversas funciones celulares. Algunos generan efectos sistmicos de la inflamacin tales como fiebre, leucocitosis y respuesta de fase aguda. Los MQI son de origen plasmtico o bien de origen tisular. Aquellos de origen plasmtico surgen a raz de la activacin en cascada de diversas protenas plasmticas. Los de origen tisular estn almacenados en clulas o bien su sntesis se inicia durante el proceso inflamatorio Mediadores de origen plasmtico Existen cuatro grandes sistemas de mediadores de origen plasmtico: el sistema de la coagulacin, el sistema fibrinoltico, el sistema de complemento y el sistema de las cininas. Todos ellos estn formados por una serie de protenas que en condiciones normales circulan en forma inactiva. En la inflamacin, estas molculas se activan exponiendo sitios enzimticos que actuan sobre el siguiente componente de la cascada activndolo. Los productos

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finales de esta reaccin son los encargados de comunicar las rdenes pertinentes a las clulas que tienen receptores para ellos. Los cuatro sistemas de mediadores de origen plasmtico estn interrelacionados y cuentan con mecanismos de retroalimentacin de manera de obtener una respuesta eficiente y rpida. La vida media corta de sus componentes asegura que su accin sea local. Los cuatro sistemas tienen otra particularidad: todos ellos pueden ser activados a raz de la activacin de un slo componente, el factor XII de la coagulacin o factor de Hagemann. Al contactar colgeno u otra superficie cargada, el factor de Hagemann se escinde en dos, exponiendo un sitio activo que puede iniciar la cascada del sistema de las cininas y del sistema fibrinoltico. A su vez, molculas del sistema de las cininas interactan con componentes del complemento activndolo. Las molculas biolgicamente activas que se liberan en este proceso de activacin, corresponden a la bradicinina, a la plasmina, a los productos de degradacin de la fibrina y los factores C3a y C5a del complemento entre otros. SISTEMA COMPLEMENTO El sistema complemento, es de vital importancia en la eliminacin de microorganismos y clulas. Sin embargo, en ocasiones el sistema complemento puede significar una fuente de dao tisular para el organismo tal como sucede en algunas patologas inflamatorias, de hipersensibilidad y en enfermedades auto inmunitarias. El sistema complemento esta formado por 11 protenas presentes en el suero que se activan en cascada conduciendo como efecto final a una lisis celular. Adems comprende una serie de protenas regulatorias tanto circulantes como ligadas a membrana. Para que el sistema se active, se requiere de una membrana biolgica que presente receptores para los fragmentos peptdico que surgen a medida que el sistema se activa. Las 11 protenas del complemento circulan en forma inactiva en el plasma y ante un estmulo adecuado, se activa una de ellas, la que adquiere actividad enzimtica ya sea por fragmentacin o por un cambio conformacional. Esta molcula que cambi, activa a la siguiente y as sucesivamente hasta llegar al final de la cascada que consiste en la formacin de un polmero que se inserta en la membrana plasmtica alterndola e induciendo la muerte osmtica de la clula blanco. Las protenas del sistema complemento se representan por la letra C con un subndice numrico : C1, C2, C3........C9. El C1 est compuesto por tres unidades C1q,C1s y C1r. Algunos componentes se fragmentan en el transcurso de la activacin generando los fragmentos a y b principalmente, por ejemplo, C3 genera los fragmentos C3a y C3b. Uno de ellos se deposita en la membrana y el otro queda en el fluido. El sistema complemento puede ser activado por via clsica por va alterna y por la va de las lectinas.

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La va clsica requiere la presencia de un complejo antgeno anticuerpo en una membrana biolgica ,

La va alterna puede ser iniciada en ausencia de anticuerpos, ya sea por accin de endotoxinas bacterianas , polisacridos complejos y plasmina entre otros. La va de las lectinas se inicia mediante la unin de una lectina srica llamada lectina que une manosa (MBL) a protenas que contienen manosa o a carbohidratos presentes en las bacterias y virus. Durante la activacin de la cascada se generan fragmentos que permanecen unidos a membrana y otros que quedan en el entorno donde est ocurriendo la activacin. Los primeros conducen a la lisis de la clula y los segundos presentan importantes actividades proinflamatorias. La va clsica se inicia cuando la unidad C1q de C1 reconoce a un sitio especfico en el la regin Fc de un anticuerpo que est unido a un antgeno que ha reconocido en la membrana. O sea C1q reconoce a la molcula que reconoci al elemento a ser eliminado. El contacto de ambos se traduce en cambios en C1r y C1s lo que lleva a la fragmentacin de C4 y C2, los que generan C4a y C2b que van al fluido y C4b y C2a que se unen a membrana. El complejo C4b2a ubicado en la membrana activan al siguiente componente, C3, por lo que se denominan C3 convertasa. Por lo tanto, C3 se fragmenta en C3a que va al fluido y C3b que se une a membrana donde en conjunto con C4b2a forma la C5 convertasa que fragmenta a C5 el que origina C5a que va al fluido y C5b que se combina con C6 y C7. Este complejo une luego a C8 y C9 para formar un gran complejo multimolecular ,la unidad de ataque a membrana (MAC) , que se inserta en la membrana. A travs de un agujero central deja entrar Na+ y agua y salir K+ potasio produciendo la muerte celular. Los fragmentos C3a y C5a tiene actividades biolgicas importantes, ejercen funcin de anafilotoxina, o sea inducen la degranulacin de las clulas cebadas con la consiguiente liberacin de mediadores tales como la histamina. C5a y C567 son quimiotcticos. Adems C3b, es una opsonina. La importancia de estas funciones en la inflamacin es indudable, como se ver ms adelante.

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La va alterna de activacin del complemento comienza en C3 el cual es directamente fragmentado por endotoxinas bacterianas y otras enzimas endgenas. El C3b as generado se une a los factores B y D y en presencia de Mg++ constituye una C3 convertasa, que es estabilizada por la properdina (P). De esta manera, la activacin por va alterna prescinde del complejo antgeno-anticuerpo, lo cual es de gran importancia en respuestas a microorganismos frente a los que no se ha montado an una respuesta inmune adaptativa. A partir de C5 los eventos que suceden son iguales a los de la va clsica, por lo tanto se generan fragmentos pro-inflamatorios y se produce lisis celular. La va de las lectinas se inicia mediante la unin de una lectina srica llamada lectina que une manosa (MBL) a proteinas que contienen manosa o a carbohidratos presentes en las bacterias y virus. Esta lectina es de estructura muy similar a C1q e inicia la va activando a mediante una serino-esterasa llamada MAPS2 a los componentes C4 y C2 constituyendose la C3 convertasa. En resumen, las principales actividades biolgicas generadas por la activacin del sistema complemento son las siguientes: C3a y C5a -----> Aumento de permeabilidad vascular ( anafilotoxinas ) C5a -----> Quimiotaxis para PMNn Expresin de molculas de adhesin en leucocitos Activacin de lipo-oxigenasa--->leucotrienos -----> Opsonina C3b C5b6,7,8,9 -----> Complejo de Ataque a Membrana (MAC) Por lo tanto, al aumentar la permeabilidad del vaso, las molculas inactivas de estos sistemas se activan en cascada y dan origen a una gran diversidad de efectos vasodilatacin, aumento de la permeabilidad, quimiotaxis y opsonizacin.

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Mediadores de origen tisular Los mediadores qumicos de la inflamacin de origen tisular se pueden agrupar en dos categoras: 1.- Mediadores preformados que se encuentran almacenados en grnulos de diversas clulas y que son liberados al medio desde el inicio de la respuesta inflamatoria 2.- Mediadores sintetizados y liberados durante la inflamacin.

Mediadores preformados: Los mediadores preformados se encuentran principalmente en clulas cebadas, PMN basfilos y neutrfilos. Las primeras, al recibir estmulos qumicos o fsicos en su membrana provenientes del tejido daado, liberan al medio el contenido de sus grnulos e inician la sntesis de otros mediadores pertenecientes a la segunda categora. Los mediadores preformados de las clulas cebadas y basfilos tienen los siguientes efectos: Histamina: vasodilatacin,aumento de permeabilidad y contraccin del msculo liso. Triptasa : activacin de C3 Cininogenasa: activacin del sistema de las cininas NCF y ECF-A : factores quimiotcticos para neutrfilos y eosinfilos Adems, en algunos tejidos, aumentan la secresin de mucus por parte de las clulas caliciformes. Los basfilos presentan un mecanismo muy similar, pero su importancia no es tan grande ya que son escasos en la circulacin. Los mediadores preformados de PMNn se liberan durante la fagocitosis o cuando mueren. Algunos de importancia en la inflamacin son: Protenas catinicas: aumento de la permeabilidad, anafilotoxina, quimiotaxis a monocitos (NCF) Proteasas cidas: degradacin de protenas Proteasas neutras: degradacin de colageno, elastina, fibrina contribuyendo a la fluidificacin de la sustancia fundamental. Activador del plasmingeno para originar plasmina (fibrinolisis). Mediadores sintetizados durante el proceso inflamatorio: Diversos estmulos, entre los que se cuentan la accin de otros mediadores, de productos bacterianos, cambios de pH, etc, actan sobre algunas clulas, principalmente macrfagos y clulas endoteliales y clulas cebadas inducindolas a sintetizar prostaglandinas (PGs), leucotrienos (LTs) y citoquinas. Las PGs y LTs derivan de fosfolpidos de membrana los que son catalizados a acido araquidnico por accin de la fosfolipasa A. El cido araquidnico es sustrato de dos enzimas. Si acta la ciclo-oxigenasa se sintetizan prostaglandinas. La lipooxigenasa origina los leucotrienos.

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Estos mediadores son de gran importancia en la inflamacin, produciendo efectos tales como vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular y contraccin del msculo liso, quimiotaxis y dolor. Adems se libera el Factor activador de Plaquetas (PAF), el cual produce aumento de la permeabilidad, agregacin leucocitaria, activacin de plaquetas y estimulacin de otros mediadores (LT y O2-).Debido a que el inicio de su sntesis ocurre cuando el proceso ya est en marcha, tienen su mxima importancia en momentos ms tardos de la inflamacin. Otra caracterstica importante que los distingue es que un mismo compuesto puede tener diferentes acciones dependiendo de la clula sobre la que acta y de su concentracin. Muchos frmacos antiinflamatorios utilizados en la actualidad se basan en la inhibicin de este tipo de mediadores. Asi, los antiinflamatorios esferoidales inhiben la fosofolipasa y la aspirina a la ciclooxigenasa Una categora de mediadores de gran importancia son las citoquinas. Estas son sintetizadas principalmente por monocitos, macrfagos y linfocitos. Existe una gran variedad de citoquinas en cuanto a su composicin y a su accin. Las citoquinas son polipptidos que median la comunicacin entre clulas, estn estas en la cercana de donde se producen o bien a distancia. Adems, las citoquinas pueden mediar efectos a nivel local, tales como activacin metablica de clulas fagocticas, proliferacin celular, quimiotaxis o bien efectos sistmicos tales como fiebre, leucocitosis, coagulacin intravascular diseminada. Las citoquinas ms importantes en la inflamacin son la Interleuquina 1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Sus efectos principales estn relacionados con la respuesta de fase aguda, un efecto sistmico de la inflamacin que incluye fiebre, somnolencia, anorexia, secresin de protenas de fase aguda, efectos hemodinmicos (shock) y neutrofilia. Asimismo, la IL-1 y el TNF actan sobre las clulas endoteliales produciendo aumento en la adherencia leucocitaria, en la sntesis de PGs y PAF, en la actividad procoagulante y en la secresin de IL-1. Tambin tienen importancia en la reparacin ya que estimulan la proliferacin de fibroblastos y la sntesis de colgeno. Las ms relevantes se muestran en la siguiente tabla: Citoquinas pro inflamatorias Pirgenos Endgenos Estimulacin funcin inflamatoria Estimulacin de proteinas fase aguda Quimiotcticas Estimulacion de citoquinas proinflam. Citoquinas anti inflamatorias Citoquinas IL-1, TNF- , IL-6 IL-1, TNF- , IL-6, IFN- , IFN- IL-1, IL-6, IL-11, TNF-, IFN- , TGF- IL-8, PF-4, NAP-2, MIP-1 , MCP y otras IL-12 IL-4, IL-10, IL-13

( IL = interleuquina, TNF = factor de necrosis tumoral, IFN = interfern, TGF: factor de crecimiento transformante, PF = Factor Plaquetario, NAP = proteina activadora de neutrfilos, MIP = proteina inflamatoria de macrfagos, MCP= prot.q. monocitos ). Una sustancia, para ser considerada como mediador qumico de la inflamacin debe reproducir en sistemas experimentales, los cuatro signos cardinales de la inflamacin: calor, tumor, dolor y rubor.

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CLASIFICACION HISTOPATOLOGICA Y CLINICA DE LA INFLAMACION: Inflamacines exudativas y productivas: La inflamacin puede presentar diferentes caractersticas en cuanto a sus componentes celulares y extracelulares. Desde el punto de vista histopatolgico, las inflamaciones pueden ser exudativas o productivas Como se observa en la figura las inflamaciones exudativas presentan PMN neutrfilos y muchol componente lquido en del exudado. Ellas presentan a su vez diferente aspecto de acuerdo al agente injuriante. As, por ejemplo, una inflamacin por exceso de calor, tendr la forma de una ampolla con gran cantidad de exudado seroso en su interior y escasas clulas, en inflamaciones por bacterias tales como estafilo y estreptococo, se observa un exudado purulento, compuesto por PMNn muertos y sustancia fundamental digerida por enzimas lissomicas proveniente de ellos. Si este exudado est rodeado por tejido de granulacin constituye un absceso, si est en el interior de una vescula, lo llamaremos empiema, si est dispuesto en forma difusa en el tejido es un flegmn. Existen tambin inflamaciones serosas (resfro comn) fibrinosas (pericarditis), hemorrgicas (algunas peritonitis), suedomembranosas (difteria), etc.

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Las inflamaciones productivas presentan poco componente liqudo y gran cantidad de clulas, especialmente macrfagos y linfocitos. Los granulomas pertenecen a este tipo de inflamacin y en ellos aparecen clulas de las cuales an no hemos hablado. Se trata de las clulas gigantes y clulas epiteliodeas. Ambas surgen de macrfagos modificados. Las primeras son clulas de enorme tamao con mltiples ncleos que surgen a raz de la fusin de marfagos. Estos fagocitos, al no poder eliminar al agente injuriante, lo aislan construyendo una estructura que cumple esa funcin. Alrededor de esta clula gigante se ubica una corona de clulas epiteliodeas, encargadas de la metabolizacin de elementos de desecho en el granuloma. Por fuera de estas se dispone una corona de linfocitos. Toda estructura se encuentra rodeada por fibras colgenas y fibroblastos. Los granulomas pueden permanecer en el organismo durante mucho tiempo. Los agentes que producen este tipo de inflamacin son el bacilo de la tuberculosis, el de la lepra, algunos hongos y los cuerpos extraos tales como slice, suturas y astillas. Las inflamaciones productivas pueden ser tambin difusas o perivasculares cuando estn rodeando vasos sanguneos. Las inflamaciones productivas pueden ser tambin de carcter no granulomatoso, presentando un infiltrado celular difuso o bien perivascular. Inflamaciones agudas y crnicas: Esta clasificacin se basa en el comportamiento clnico y la evolucin del proceso inflamatorio. Las inflamaciones agudas son de inicio muy rpido y duran un tiempo relativamente corto, presentan sintomatologa evidente y

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generalmente se acompaan de fiebre y otros efectos sistmicos. En general corresponden a inflamaciones de tipo exudativo en las que hay un gran compromiso de la microcirculacin y abundantes PMNn. Ejemplos de inflamaciones agudas son en general las inflamaciones purulentas por bacterias gram -, algunas infecciones virales como el resfro comn, las quemaduras locales, los efectos de radiaciones, los traumatismos, sin embargo, existen inflamaciones agudas que son productivas. En la fiebre tifoidea, que es de comportamiento agudo, el exudado est formado por linfocitos y macrfagos. Las inflamaciones crnicas son de larga duracin, a veces de muchos meses. Pueden surgir en diversas circunstancias.

a) Por persistencia del agente injuriante cuando la respuesta aguda no es capaz de eliminarlo o por interferencias con el proceso reparativo. b) Como etapa intermedia entre episodios agudos y reparativas. Por ejemplo, una colesistitis aguda no tratada puede pasar a la cronicidad, presentar luego procesos reparativos y volver a reagudizarse ante estmulos nocivos al tejido. c) Inflamaciones crnicas de inicio incidioso y solapado, a veces sin gran sintomatologa o con una etapa aguda de corta duracin. Pueden se consecuencia de infecciones con microorganismos intracelulares de baja toxicidad y dificil eliminacin. Estos microorganismos originan una respuesta inmune adaptativa que trata de eliminarlos o en su defecto de aislarlos del resto del organismos. Esta ltima alternativa se traduce en la formacin de granulomas. Otra situacin anloga es cuando se trata de exposicin crnica del individuo a sustancias no biodegradables como es el caso de la silicosis y la asbestosis. Finalmente existen patologas en las cuales el sistema inmune adaptativo responde frente a antgenos propios originando respuestas efectoras que producen dao, es el caso de las enfermedades autoinmunitariasLas inflamaciones crnicas corresponden casi siempre al tipo productivo, con presencia de macrfagos y linfocitos. Existen sin embargo excepciones, tales como la osteomielitis, que puede ser crnica y sin embargo es siempre exudativa. Como todo proceso patolgico, existen estados intermedios o bien mixtos.Asi por ejemplo, una inflamacin crnica puede reagudizarse por algn motivo, presentando caractersticas y sintomatologa diferente en el tiempo. Un ejemplo tpico es la colesistitis, la cual puede permanecer por aos como crnica productiva y pasar a un estado agudo exudativo. Lo mismo ocurre en algunas enfermedades autoinmunes y en la pielonefritis.Las caractersticas de las inflamaciones crnicas son la presencia de un infiltrado celular compuesto principalemtne por macrfagos, linfocitos, y , a veces, clulas plasmticas. tambin hay proliferacin de fibroblastos, sntesis de colgeno (fibrosis) y destruccin tisular.

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La evolucin de la respuesta inflamatoria incluye diversas alternativas de acuerdo a las caractersticas de la injuria, su duracin e intensidad, la capacidad de respuesta del husped y el tratamiento que haya recibido. en el fondo, lo que suceda depender de el exito o fracaso de la inflamacin en la eliminacin del agente injuriante y del tejido daado. Si la respuesta ha sido exitosa, se producir la RESOLUCION que consite en la restauracin de la normalidad tisular a travs del drenaje linftico que da cuenta del componente liquido del exudado inflamatorio, la fagocitosis del tejido daado y la migracin de macrfagos inflamatorios. Si la prdida de tejido ha sido considerable, se producir la REPARACION del area afectada a travs de la cicatrizacin o regeneracin dependiendo del tipo de tejido afectado. Por otra parte, si la respuesta inflamatoria no ha sido capaz de eliminar al agente injuriante pueden suceder diversas alternativas. El proceso puede pasar a la CRONICIDAD, ya sea en a travs de la formacin de un granuloma o de un absceso. En estos casos el organismo intenta aislar al agente injuriante produciendose una cpsula fibrosa alrededor del granuloma o exudado purulento respectivamente. Estas estructuras pueden permanecer como tales por largo tiempo. Los Granulomas pueden sufrir necrosis por caseificacin cuando existe una respuesta inmune intensa. Los abscesos, si estn cerca de una superficie corporal pueden drenar espontneamente o bien ser drenados quirrgicamente. Otra alternativa evolutiva muy peligrosa para el paciente es la DISEMINACION de el agente injuriante, hecho que ocurre cuando la localizacion del proceso, o sea el aislamiento de la zona no ha sido posible. En este caso, se produce bacteremia, compromiso de los ganglios linfticos (linfadenopata) y en los casos de mayor gravedad, septicemia y shock sptico, el cual puede ser causa de muerte del paciente. EFECTOS SISTEMICOS DE LA INFLAMACION. Si bien la inflamacin es, por definicin, un proceso local, puede producir efectos que afectan a todo el organismo. Los efectos sistmicos de la inflamcin incluyen la FIEBRE, que consiste en un alza de la temperatura corporal, manifestaciones tales como aumento del sueo, anorexia, malestar general y cefalea. Puede existir un aumento de la degradacin protica e hipotensin. Adems, se produce leucocitosis con desviacin izquierda. Esto significa que aumenta el nmero de PMNn con aparicin de formas inmaduras en la circulacin.Se presenta tambin la respuesta en fase aguda con sntesis de diversas protenas que aparecen en circulacin como proteina C reactiva y alfa 1 antitripsina. La detecin de estas proteinas en la circulacin de pacientes con sospecha de procesos inflamatorios, puede servir para confirmar el diagnstico

FIN