Bioqumica

RESUMEN Glucognesis Glucogenlisis Gluconeognesis

Mrida, Yucatn a 17 de Septiembre de 2012

GLUCOGNESIS
El glucgeno es el polisacrido de reserva en los animales. Sntesis del glucgeno. Uno de los destinos ms importantes de la glucosa-6fosfato es la formacin del glucgeno. Para ello, se produce el traslado del grupo fosfato en posicin 6, de la glucosa-6-fosfato, a la posicin 1 para formar la glucosa-1-fosfato, siendo la reaccin catalizada por la enzima fosfoglucomutasa.

Existe una va metablica descrita, en la que el glucgeno se forma por la incorporacin repetida de unidades de glucosa (que concurre al sistema en forma de UDP-glucosa) a molculas diversas de carbohidratos; el aceptor por excelencia es el glucgeno ya formado. El primer paso de este camino es le de la formacin de UDP-glucosa, por la enzima pirofosforilasa del UDP-glucosa que utiliza glucosa-1-fosfato y UTP, para actuar (en forma reversible) liberando UDP-glucosa y PPi. En sta, como en todas las reacciones en que se forma pirofosfato (PPi) la existencia de una pirofosfatasa que rompe la unin de alta energa de PPi y lo convierte en fosfato inorgnico (PPi > Pi + Pi) impide la reversibilidad de la reaccin.

GLUCGENO SINTASA Cataliza la transferencia del glucosilo de la UDPG a un grupo OH del C-4 de una cadena de glucgeno, uno de los extremos no reductores, para formar un enlace glucosdico (1 - 4). De manera similar a la fosforilasa, la sintasa involucra un ion glucosiloxinio, como estado de transicin. La hidrlisis del ATP es equivalente a la del trifosfato de Uridina. Uno de los requerimientos de la glucgeno sintasa para unir dos glucosas es la existencia de un residuo de glucgeno (semilla) que le permita reconocer el OH del C-4 para continuar extendiendo la cadena.

Enzima Ramificante
La enzima amilo (1-4, 1-6) transglucosilasa forma ramificaciones especificas para compactar la cantidad de residuos en la cadena La enzima ramificante rompe el enlace(1-4) y traslada las cadenas de glucosa (34) a otro lugar de la molecula de glucgeno Esta enzima une las cadenas de glucosa mediante enlace glucosidico a-1-6 formando las ramificaciones La ramificacin implica la ruptura de enlaces glucosidicos a(1-4) y nuevas formaciones de uniones a(1-6)

GLUCOGENLISIS
Como ya se hablo de la glucognesis que es una ruta anablica, la glucogenlisis es un proceso catablico este se lleva a cabo en el citosol *El citosol es la parte soluble del citoplasma de la clula y corresponde a la mitad del volumen celular (#11)

La glucogenlisis consiste en la remocin de un monmero de glucosa de un glucgeno mediante la fosforlisis para producir glucosa-1-fosfato que despus se convertir en glucosa-6-fosfato *la fosforlisis es la fase de trasformacin en un organismo del glucgeno a glucosa-6-fosfato La glucogenlisis es antgona a la glucognesis, esta en el hgado es estimulada por el glucagon y en el musculo por la epinefrina e inhibida por la insulina En el hgado se encarga de mantener los niveles de glucosa normales en la sangre Este proceso requiere de un grupo de enzimas citosiliticas: 1. Glucgeno fosforilasa- solo puede liberar 5 unidades de glucosa antes del punto de ramificacin debido a un impedimento estrico (determina si se dan las reacciones) 2. Fosfoglucomutasa- convietes la Glucosa-1-fosfato en glucosa-6-fosfato la cual se puede hidrolizar a glucosa en el hgado 3. Enzima desramificadora remueve las ramificaciones del glucgeno y permite la continua accin de la fosforilaza

Fosforilasa o glucgeno fosforilasa

Para que se lleve a cabo la glucogenlisis es necesaria la participacin de 3 enzimas, la primera de ellas es la glucgeno fosforilasa o simplemente fosforilasa la cual se encarga de catalizar (disminuir o aumentar la actividad) de la fosforlisis que consiste en la ruptura de enlaces (en este caso de los enlaces 1 y 4 glucosdicos) sustituyndolos por un fosfato y as obteniendo una molcula de glucosa 1-fosfato y el residuo del glucgeno como glucgeno n-1 indicando la separacin de una molcula de glucosa que fue transformada a glucosa 1fosfato.

En si la funcin de la fosforilasa es la de acortar la cadena de glucgeno formada de glucosas liberando los glucosilos terminales de la ramificacin en forma de glucosa 1-fosfato. La fosforilasa es un dmero de 842 aminocidos, que se presenta de dos formas: Una activa o fosforilasa a que contiene un fosfato esterificado en la serina 14 y 2 y una inactiva o fosforilasa b que carece de este fosfato lo que la diferencia de la activa, hay inhibidores alostericos que desactivan a la fosforilasa a como el ATP y la glucosa 6-fosfato esta ultima debido a las concentraciones altas. Hay activadores de la fosforilasa b como AMP (monofosfato de adenosina) que es un estimular por consiguiente de la glucogenlisis. Esta inhibicin ayuda a que la clula no gaste recursos fabricando compuestos que no ocupa en ese momento.

Los monmeros que forman la glucgeno fosforilasa son muy parecidos ya que cuentan cada uno con 3 dominios: El primero que incluye el punto de unin con el glucgeno. El segundo el extremo aminoterminal dividido en dos subdominios:

El primero contempla del 1 al 315 aminocido e incluye el sitio de unin con el fosfato, el sitio alosterico y la porcin en contacto con el otro monmero. Y la segunda del 316 al 484 aminocido e incluye el sitio de unin al glucgeno El tercero el extremo carboxilo terminal

Fosforilasa quinasas
Activa la glucgeno fosforilasa para liberar glucosa-1-fosfato procedente del glucgeno Es una serina/treonina protena quinasa

Formas: Fosforilasa b quinasa (inactiva) debe de ser fosforilada por la quinasa a para cumplir con la cascada de fosforilacin que en el caso de los msculos es iniciada por la AMPc y la protena quinasa. Tambin puede ser activada por el Ca2+ intracelular sin necesidad de seal de fosforilacin. Fosforilasa a quinasa (activa)

Fosforila a la fosforilasa o glucgeno fosforilasa

Protena quinasa
Para que una protena sea fosforilada es necesaria la reaccin catalizada por una protena quinasa que es una enzima que en el caso de los msculos sirve como puente entre el AMPc y la respuesta al estimulo ya sea activadora o desactivadora. Una de sus funciones es la de convertir molculas a metablicamente activas. Tanto las protenas quinasas como las fosfatasas contribuyen al equilibrio del cuerpo mientras las quinasa permiten la unin de fosfatos la fosfatasa liberan fosfatos por ejemplo de la glucgeno fosforilasa provocando as la inhibicin de la glucogenlisis. Hay varios tipos de PK: la PKA que depende de la concentracin de AMPc para su activacin participando en la regulacin del glucgeno por la estimulacin de la glucogenlisis. La PKB no se conoce exactamente pero se sabe que es codificada por tres genes el AKT1, AKT2 y AKT3. Y se sabe que el AKT2 induce al transporte de glucosa. La PKC son isoformas de las cuales algunas de ellas dependen de la concentracin de Ca2+ para su activacin mientras que otras dependen del DAG (diacilglicerol). La PKM es derivada de una isoforma de la PKC y se ha observado en animales que su inhibicin provoca la perdida de memoria espacial a largo plazo ya que se encarga de conservar la LTP (potenciacin a largo plazo) y su actividad continua la hace independiente de segundos mensajeros. Ciclo de la glucogenlisis en msculo que muestra la actividad de la glucgeno fosforilasa, la fosforilasa quinasa y la protena quinasa. Explicacin del ciclo: La epinefrina es uno de los estimuladores de la glucogenlisis que se va a encargar de mandar ese estimulo hasta un receptor beta que va a activar a una protena (Adenilil ciclasa) que est dentro de la clula, que al mismo tiempo activara la degradacin del ATP para formar AMPc o monofosfato de adenosina cclico este ser inhibido por la fosfodiesterasa en 5AMP sin embargo la parte no inhibida de AMPc activara la accin de la protena quinasa en este caso A dependiente del AMPc , esta protena va a fosforilar a la fosforolisa quinasa b inactiva mediante la unin de un fosfato o fosforo inorgnico esta actividad al mismo tiempo provocara la fosforilacin de la glucgeno fosforilasa inactiva para que esta cumpla con la funcin de romper los enlaces de glucgeno para unir un fosforo o fosfato y as obtener una molcula de glucosa 1fosfato y el residuo de glucgeno(n-1) este menos uno indicara menos la molcula de glucosa que se libero como glucosa 1-fosfato.

Igualmente la protena quinasa activa podr al mismo tiempo que activa la fosforilacin de la fosforilasa quinasa b, Tambin contribuir a regular la va de glucogenlisis por medio de la activacin de un inhibidor, este inhibidor 1-fosfato activo, a su vez permitir la activacin de un inhibidor de la glucogenlisis (protena fosfatasa) y esta no permitir la accin de la activacin de la fosforilasa quinasa b y por lo tanto la activacin de la fosforilasa b o glucgeno fosforilasa inactiva.

Bibliografa: Bioqumica Trudy Mckee Fisiologa medica Ganong

ENZIMA DESRAMIFICANTE.
La enzima desramificante tiene dos centros catalticos Independientes, resultante del plegamiento de una nica cadena Polipeptdica: La actividad transferasa permite hidrolizar un trisacrido de Glucosa, y transferirlo al extremo de otra cadena. Queda una Glucosa unida por un enlace (1-6). La actividad (1-6) glucosidasa hidroliza el enlace (1-6) y libera glucosa.

REGULACIN DE LA DEGRADACIN DEL GLUCGENO.

La sntesis como la degradacin est controlada mediante un mecanismo complejo con participacin de la insulina, el glucagn y la adrenalina. La unin del glucagn a las clulas hepticas estimula la glucogenlisis e inhibe la Glucognesis.

1. Unin hacia los receptores para la liberacin de Adenilato ciclasa. 2. Estimula al ATP para producir cAMP.(produce reacciones de cascada)

3.Mediante proceso de fosforilacin + desfoforilizacin +actuacin de la Fosfatasa

GLUCONEOGENESIS
Es la formacin de molculas nuevas de glucosa a partir de precursores que no son hidratos de carbono. Se produce mayormente en el hgado. Como: el lactato el piruvato el glicerol determinados -cetocidos Estos precursores se van a llevar a cabo mediante estas reacciones: Sntesis de PEP(fosfoenolpiruvato) Conversin de la fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato. Formacin de glucosa a partir de glucosa-6-fosfato. La gluconeognesis se puede tomar como el proceso invertido de la glucolisis.

Precursores Reacciones de la glucolisis. Direccin de la gluconeognesis.

REACCIONES QUE INTERVIENEN Y REACCIONES DIFERENCIALES CON LA GLUCOLISIS

La va metablica de piruvato a glucosa tiene lugar en todos los organismos, y utiliza siete de las enzimas glucolticas, las cuales funcionan de manera inversa. Por otra parte, tres de las etapas de la gluclisis son esencialmente irreversibles y, por ello, no pueden emplearse en la gluconeognesis. Se evitan por un conjunto alternativo de enzimas que catalizan reacciones diferentes, con otra estequiometria, que intervienen en la gluconeognesis pero no lo hacen en la glucolisis. Estas reacciones que permiten desviar la ruta son irreversibles en la direccin de la sntesis de la glucosa. En la gluclisis, la glucosa se convierte en piruvato; en la gluconeognesis, el piruvato se convierte en glucosa. Sin embargo, la gluconeognesis no es el inverso de la glucolisis por los 3 pasos de la glucolisis que no se pueden invertir de forma directa, an as, tanto el hgado como los riones poseen enzimas especiales que crean puentes en estas etapas. Estas reacciones son:

o De Piruvato a Fosfoenolpiruvato (PEP)

La primera de estas reacciones es la conversin de piruvato en fosfoenolpiruvato. La fosforilacion de piruvato es conseguida a travs de una serie de reacciones que requiere la cooperacin de enzimas del citoplasma y de la mitocondria. Se lleva a cabo en dos pasos: 1. El primero de ellos es la reaccin de piruvato y dixido de carbono para dar oxaloacetato. o o o La enzima que cataliza esta reaccin es la piruvato carboxilasa. El acetil-CoA es un efector alostrico que activa la piruvato carboxilasa. El ion magnesio y la biotina son necesarios para una catlisis eficaz.

La biotina, enlazada covalentemente con la enzima, reacciona con el CO2, que se une de manera covalente. Despus el CO2 se incorpora al piruvato, formando as oxaloacetato.

2. La conversin de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato la cataliza la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. o Esta reaccin tambin incluye la hidrlisis de un nuclesido-trifosfato, en este caso el GTP en vez del ATP.

o De Fructosa-1,6-bifosfato a Fructosa-6-bifosfato

La reaccin de la fosfofructoquinasa 1 de la gluclisis es esencialmente irreversible pero slo debido a que est impulsada por la transferencia de fosfato del ATP. La reaccin que tiene lugar en la gluconeognesis para evitar este paso consiste en una simple reaccin hidroltica, catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfatasa. La enzima con mltiples subunidades requiere la presencia de Mg2+ para su actividad y constituye uno de los principales lugares de control que regulan la ruta global de la gluconeognesis. La fructosa-6-fosfato formada en esta reaccin experimenta posteriormente la isomerizacin a glucosa-6-fosfato por la accin de la fosfoglucoisomerasa.

o De Glucosa-6-Fosfato (G6P) a Glucosa

La glucosa-6-fosfato no puede convertirse en glucosa por la accin inversa de la hexoquinasa o la glucoquinasa; la trasferencia de fosfato desde el ATP hace a la reaccin virtualmente irreversible. Otra enzima especfica de la gluconeognesis, la glucosa-6-fosfatasa, que tambin requiere Mg2+, es la que entra en accin en su lugar. Esta reaccin de derivacin se produce tambin mediante una simple hidrlisis. La glucosa-6-fosfatasa se encuentra fundamentalmente en el retculo endoplsmico del hgado con su lugar activo sobre el lado citoslico. La importancia de su localizacin en el hgado es que una funcin caracterstica del hgado es sintetizar glucosa para exportarla a los tejidos a travs de la circulacin sangunea.

IMPORTANCIA Y REGULACIN DE LA VA
La gluconeognesis es la sntesis de glucosa (y glucgeno) a partir de fuentes diferentes a los carbohidratos. La gluconeognesis consume 4 molculas de ATP por cada molcula de glucosa (3 ATP + 1 GTP), es decir, el doble de las que son generadas en la gluclisis. Determinados tejidos necesitan un aporte continuo de glucosa: Cerebro: depende de glucosa como combustible primario Eritrocito: utiliza glucosa como nico combustible. Las reservas de glucosa en forma de glucgeno en el hgado slo bastan para unas horas de ayuno. Durante el ayuno o periodos de ejercicio intenso la mayor parte de las necesidades de glucosa del organismo se cubren por la gluconeognesis. Adems de las cantidades insuficientes de glucosa en la alimentacin, la gluconeognesis se activa cuando disminuyen las reservas corporales de carbohidratos. sta transcurre en el hgado y en menor medida en el rin. Dado que la gluconeognesis sintetiza glucosa y la gluclisis la cataboliza, es evidente que la gluconeognesis y la gluclisis deben controlarse de manera recproca. Dicho de otra manera, las condiciones intracelulares que activan una ruta tienden a inhibir la otra. Regulacin por los Niveles de Energa La fructosa 1,6-bisfosfatasa es inhibida por concentraciones altas de Adenosin Monofostafo (AMP), asociadas con un estado energticamente pobre. Es decir, la elevada concentracin de AMP y reducida de ATP estimulan la gluconeognesis. Regulacin por Fructosa 2,6-bisfosfato La fructosa 1,6-bisfosfatasa es inhibida por la fructosa 2,6-bisfosfato. La fructuosa 1,6-bisfosfatasa est presente tanto en el hgado como en los riones. Regulacin de la Fosforilacin Proceso dependiente de la concentracin de ATP; al disminuir la concentracin de ATP, la fosforilacin tambin se observa disminuida y viceversa. En el hgado, este proceso aumenta al aumentar la sntesis de glucocinasa, proceso que es promovido por la insulina. Regulacin Alostrica La inanicin aumenta el acetil-CoA y ste estimula la piruvato carboxilasa y por lo tanto la gluconeognesis, al mismo tiempo que inhibe la Piruvato Deshidrogenasa; la elevacin de alanina y glutamina estimulan la gluconeognesis. El cortisol aumenta la disponibilidad de sustrato y la fructosa 2,6-bisfosfato inhibe a la fructosa 1,6-bisfosfatasa.