Análisis Estadístico Del Dermatoglifo en Personas Sanas y Esquizofrénicas. 2009

ARTICULOS INVESTIGACION
REVISTA ANACEM ISSN 0718-5308
ARTICULO INVESTIGACION
Anlisis Estadstico del dermatoglifo en personas sanas y esquizofrnicas.

Statistical analysis of dermatoglyphics in healthy and schizophrenic individuals.
Francisca Zuazo E.1, Alvaro Urza M.2, Consuelo Rentera A.3, Luca Cifuentes O.4
(1) Interna Sptimo Ao de Medicina, Universidad de Los Andes, Chile. (2) Mdico Cirujano, Universidad de Los Andes, residente de Medicina Interna, Universidad de Chile, Chile. (3) Mdico Cirujano, Universidad de Los Andes, Chile. (4) Mdico Genetista y Master en Ciencias. Profesor asociado en Facultad de Medicina Universidad de Chile, Chile.
Recibido el 30 de Agosto de 2009. Aceptado el 10 de Octubre de 2009. RESUMEN:

INTRODUCCION: Los dermatoglifos son caractersticas de la piel del extremo distal de los dedos, palmas de manos y plantas de pies, de algunos mamferos, incluidos los seres humanos. Estaran determinadas por factores genticos y ambientales, siendo marcadores de noxas en el ambiente prenatal. De esta manera, eventos que lleven a alteraciones en el sistema nervioso central y a patologas como la esquizofrenia, podran verse reejadas en los dermatoglifos. METODOS: con el n de estudiar esta asociacin, en el presente trabajo se analiz el patrn dermatoglco de individuos sanos y luego se compar con pacientes que padecen esquizofrenia y algn trastorno psiquitrico distinto a sta. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: se evidenci que el sexo del individuo sera independiente tanto de las proporciones de las guras encontradas como del recuento total de lneas digitales (RTLD). No se evidenci relacin entre el RTLD y el padecer alguna patologa psiquitrica, sin embargo la distribucin de las guras fue igual para todos los dedos en los pacientes con trastornos psiquitricos, en tanto que en la muestra de individuos sanos hubo claras diferencias: los arcos fueron ms frecuentes en el dedo ndice, las presillas en el meique y los crculos en el dedo anular. PALABRAS CLAVE: esquizofrenia, dermatoglifo, recuento total de lneas digitales.
SUMMARY:
BACKGROUND: Dermatoglyphics are characteristics of the skin at the distal end of the ngers, palms and soles of the feet of some mammals, including humans. They are determined by genetic and environmental factors, being markers of noxa in the prenatal environment. In this way, events that lead to alterations in the central nervous system such as schizophrenia, could be reected in the dermatoglyphic pattern. METHODS: in order to study this association, this paper analyzed the dermatoglyphic pattern of healthy individuals and then compared it with the pattern found in patients with schizophrenia and a psychiatric disorder other than this one. RESULTS AND CONCLUSIONS: we found no association between the proportions of the gures and the total nger rigde count (TFRC) and the sex of individuals. No relationship was evident between TFRC and suering from psychiatric disorder. Figures distribute by chance in the dierent ngers in psychiatric patients, but not in healthy individuals, in these ones the arches are seen mainly in the index nger, loops in little nger and circles are seen mostly in ring nger. KEY WORDS: Schizophrenia, dermatoglyphics, ngerprints
INTRODUCCION
Los dermatoglifos son caractersticas de la piel del extremo distal de los dedos, palmas de manos y plantas de pies, de algunos mamferos, incluidos los seres humanos. Consisten en la alineacin de los poros de las glndulas sudorparas (1) que tiene lugar entre la 10 y 17 semana de gestacin y su patrn diere en las diversas poblaciones (2). Si bien habra una determinacin gentica en stos, cuya heredabilidad vara entre un 70 a 90% (3), la correlacin en gemelos monocigticos es de 96%(4). Como el dermatoglifo no cambia despus del segundo trimestre de vida intrauterina, la discordancia en gemelos monocigticos sera un marcador de diferencias del ambiente prenatal, a pesar de provenir de una misma madre. Por ejemplo, en un feto que sufre de edema, su recuento de lneas digitales aumenta, mientras que en un retardo de crecimiento intrauterino, ste disminuye (4). Desde principios de 1800, se ha sospechado una posible asociacin entre el dermatoglifo y el desarrollo cerebral. Pacientes con sndrome de Down, por ejemplo, presentan slo una gran lnea 14
REVISTA ANACEM. VOL.3 N2 (2009)
palmar, mientras la mayora de la poblacin presenta dos lneas irregulares. Esta posible relacin se remonta al tercer mes de embarazo cuando clulas del ectodermo migran hacia la supercie del feto. Algunas formarn el sistema nervioso, mientras otras, parte de los pies y manos. Por esto, cualquier noxa que afecte el desarrollo cerebral, puede afectar tambin las manos de ste (5). Esta teora se ha estudiado en patologas como la esquizofrenia, que afecta al 0,5-1% de la poblacin (5). Su heredabilidad es de un 60%, sin embargo, la concordancia en gemelos monocigticos es del 50%, revelando un componente ambiental en su gnesis. As, una inuenza durante el embarazo, complicaciones obsttricas, entre otros, aumentaran el riesgo de desarrollar esta patologa (6). Los dermatoglifos han sido analizados en pacientes esquizofrnicos como marcador de injuria cerebral prenatal, principalmente durante el segundo trimestre, etapa crtica del desarrollo del sistema nervioso. Si bien se ha reportado un aumento de las
anormalidades del patrn dermatoglco (7), el tipo de stas ha sido objeto de varias investigaciones, encontrndose desde un menor recuento de lneas en pacientes esquizofrnicos (8,9) hasta falta de diferencia signicativa entre stos y controles (7,10). Se ha investigado tambin la presencia de asimetra entre el patrn dermatoglco de las manos derecha e izquierda en pacientes esquizofrnicos con respecto a controles (5,6,11,12), encontrando mayor alteracin en la mano derecha al comparar gemelos monocigticos discordantes para esta patologa. Esto sugiere que las posibles noxas prenatales asociadas a una mayor probabilidad de desarrollar esquizofrenia, produciran una alteracin en el dermatoglifo que sera lateralizado hacia la mano derecha (7). Dada la utilidad que tendra un mtodo de deteccin precoz del riesgo de padecer esquizofrenia, se realiz, en el siguiente trabajo, un anlisis cuali y cuantitativo del dermatoglifo de los cinco dedos de la mano derecha de una poblacin sana de la zona oriente de Santiago de Chile. Posteriormente, se compararon estos resultados con el patrn dermatoglco de pacientes que padecen esquizofrenia y otra patologa psiquitrica distinta de sta. MATERIAL Y METODO Se obtuvieron las huellas digitales de los cinco dedos de la mano derecha de 40 individuos sanos (21 mujeres y 19 hombres), elegidos al azar, no emparentados entre s, entre 4 y 50 aos, residentes de la zona oriente de Santiago que fueron utilizados posteriormente como grupo control. El tamao muestral fue calculado de manera de obtener resultados estimados con bajo error tipo alfa. Luego se recolectaron las huellas digitales de los cinco dedos de la mano derecha de 53 individuos hospitalizados en la Orden Hospitalaria Hermanos de San Juan de Dios, Clnica del Carmen, cuya edad promedio fue de 45,8 aos. Estos pacientes se clasicaron segn su diagnstico en grupo esquizofrnico, conformado por 32 individuos (29 hombres, 3 mujeres) diagnosticados segn criterios del DSM IV (incluyndose esquizofrenia hebefrnica, paranoide y simple) y grupo no esquizofrnico, conformado por 21 pacientes cuyo diagnstico era el de otra patologa psiquitrica distinta a esquizofrenia (retraso mental, sndrome autista, trastornos post TEC, entre otros). Anlisis del dermatoglifo: las huellas digitales fueron tomadas mediante la impregnacin con tinta y la obtencin de una impresin que permitiera el anlisis segn su forma y el conteo de sus lneas. Las huellas digitales se clasican segn su forma, de acuerdo a la ausencia, presencia y nmero de trirradios que presentan. El trirradio es un punto en el cual los surcos se unen para formar una conguracin triangular (4). De acuerdo al nmero de trirradios que posea la huella digital, sta es considerada, como crculo o remolino si tiene 2 trirradios, asa o presilla, si posee slo uno y arco si no presenta trirradio. (Figura 1)(13). FIGURA 1. Tipos de huellas digitales.
El conteo de las huellas digitales fue realizado trazando una lnea desde el trirradio hasta el centro de la gura y contando las lneas que cruzan este trazado(4). El arco, al no tener trirradio, tiene un conteo igual a cero(12) y en el crculo, el conteo se realiz desde el trirradio ms alejado del centro(14). El recuento total de lneas digitales (RTLD) se obtiene mediante la suma del recuento de los dedos de ambas manos. Para este trabajo, sin embargo, fue considerado como RTLD la suma de los cinco dedos de la mano derecha. ANALISIS ESTADISTICO Para el anlisis del grupo control se utiliz la prueba de X2 para establecer si existe relacin entre la gura encontrada y el dedo al que corresponde y para estudiar si existe relacin entre la frecuencia con que se presentas asa, arcos o crculos en hombre y mujeres. Se compar el RTLD entre hombres y mujeres, con prueba t para diferencia de medias. Para comparar el patrn de guras entre controles, esquizofrnicos y no esquizofrnicos, y entre los distintos dedos de la mano se utiliz la prueba de X2. Se utiliz la prueba de ANOVA-Kruskall Wallis para la comparacin del RTLD entre los tres grupos. Los datos fueron analizados con el programa Microsoft Excel para Windows XP y por el programa estadstico STATA. El nivel de signicacin utilizado fue p< 0,05 RESULTADOS La frecuencia con que se presentan las distintas guras en el grupo control es resumida a continuacin: (Figura 2) FIGURA 2. Frecuencia total de guras en los 5 dedos de mano derecha en controles sanos.
Se analiz la relacin entre la gura encontrada y el dedo al que corresponde y encontramos que estas guras no se distribuyen igualmente en todos los dedos, en el caso de la poblacin sana (p < 0,0001): la proporcin de arcos es mayor en los dedos ndice, la de asa en los meiques y la de crculos en los dedos anulares. El promedio de RTLD fue similar en ambos sexos (63,38 en mujeres y 63,19 en varones), p = 0,97226. La frecuencia de las distintas guras fue similar en ambos sexos, como se aprecia en la siguiente tabla (p = 0,65457) (Figura 3)
CIRCULO
ASA O PRESILLA
ARCO
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FIGURA 3. Distribucin de las guras en los dedos de controles sanos segn su sexo.
Asa Arco Crculo Total MUJERES 62 13 30 105 HOMBRES 52 16 27 95 TOTAL 114 29 57 200
Estudiando la frecuencia en que se presentan las distintas guras en el grupo control en comparacin con pacientes psiquitricos hospitalizados, el resultado obtenido fue el siguiente: FIGURA 4. Frecuencia de guras en sanos, esquizofrnicos y no esquizofrnicos.
70 60 50 40 30 20 10 0
DISCUSION Caracterizando el patrn dermatoglco de nuestra poblacin sana, se evidenci que la proporcin de las guras de la mano derecha era mayoritariamente asa, seguida del crculo y luego del arco; y que stas a su vez se encuentran en mayor proporcin en los dedos meique, anular e ndice respectivamente. A diferencia de otros estudios(15,16) que evidencian disimilitud del patrn dermatoglco entre ambos sexos, no evidenciamos asociacin entre el sexo de los individuos y la proporcin de las guras, as como tampoco relacin entre el sexo y el RTLD. Por lo que el sexo del individuo sera una variable independiente tanto del RTLD como de la proporcin de las guras dermatoglcas. Comparando estos datos con los grupos de pacientes con patologa psiquitrica ya sea esquizofrenia o una distinta a sta, se mantuvieron las proporciones de guras dermatoglcas encontradas en personas sanas. Sin embargo, la asociacin entre la gura y el dedo correspondiente encontrada en el grupo control, no se evidenci en los grupos patolgicos. Concordando con estudios previos(7,10), no se evidenci relacin entre el RTLD y el padecer alguna patologa psiquitrica. Dado estos hallazgos, el RTLD de la mano derecha, al nacimiento, no podra ayudar a predecir un mayor riesgo de padecer esquizofrenia, sin embargo el encontrar arco en dedo ndice, asa en meique y crculo en el anular podra implicar menor riesgo de presentar un cuadro psiquitrico grave que requiera hospitalizacin. Se requieren estudios posteriores en un mayor nmero de pacientes o con el patrn dermatoglifo de ambas manos para el estudio de la simetra de ste, con el objeto de validar y completar nuestros hallazgos. Agradecimientos: queremos expresar nuestros agradecimientos a Dr. Cristin Wul, Mdico Cirujano especialista en Psiquiatra y Director Mdico de la Clnica del Carmen, por su apoyo y asesora con la recoleccin de huellas de los pacientes de la Clnica, a quienes se les agradece su cooperacin. CORRESPONDENCIA Francisca Zuazo E. Direccin postal: Clemenceau 1532, Vitacura, Santiago Email: franzuazo@gmail.com
ASA
CIRCULO
ARCO
CONTROL
EQZ
NO EQZ
En los tres grupos, la frecuencia de las guras fue similar (p=0,18): la gura con mayor proporcin encontrada fue el asa, seguido del crculo y nalmente el arco. Analizando la relacin entre la gura y el dedo que corresponde, se obtuvo valores de p=0,052 para el grupo de pacientes esquizofrnicos y p=0,06 en el grupo no esquizofrnico. De esta manera, la proporcin de arcos, asas y crculos no present diferencias signicativa en los distintos dedos de pacientes que padecen alteraciones psiquitricas iguales o distintas a la esquizofrenia. No se encontr asociacin entre ambas variables, como ocurri en los controles sanos. El RTLD promedio fue similar en los tres grupos (p>0,05), como se aprecia en el siguiente grco (Figura 5): FIGURA 5. Tipos de huellas digitales.
80 70 60 50 40 30 20 10 0
EQZ NO EQZ CONTROL
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BIBLIOGRAFIA
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Nueva estrategia para preacondicionamiento miocrdico en pacientes sometidos a ciruga cardaca con circulacin extracorprea.
Reduction of postoperative atrial brillation through antioxidant supplementation.
Jaime Gonzlez M., Macarena Muoz A., Diego Ugalde C.. Asesor: Dr. Ramn Rodrigo S.
(1) Estudiante de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Chile. (2) Programa de Fisiopatologa, Instituto de Ciencias Biomdicas ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Chile.
Recibido el 1 de Octubre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. RESUMEN

INTRODUCCION: El estrs oxidativo (EO) es importante en la gnesis de diversas patologas. Su rol en patologa cardiovascular es reconocido, particularmente en isquemia-reperfusin, fenmeno asociado al uso de circulacin extracorprea (CEC) en cardiociruga. Complicacin frecuente es la brilacin auricular post-operatoria (FAPO), que ha demostrado participacin del EO. Estrategias que lo atenen podran reducir incidencia de FAPO. Este trabajo busca determinar efectos de un esquema de suplementacin para prevenir el EO y FAPO. METODOLOGIA: Ensayo clnico, doble ciego, aleatorizado. A 80 pacientes programados para cardiociruga con CEC se administr placebo (n=40) o suplementacin (n=40), consistiendo desde 7 das antes de la ciruga cidos grasos poli-insaturados omega-3 (n-3) (2 g/da), y 2 das pre-ciruga se agrega vitamina C (1 g/da) y E (400 UI/da), todo hasta el alta. Se obtuvieron muestras sanguneas (al ingreso, en suplementacin, en ciruga, en postoperatorio y al alta) y auriculares durante ciruga. El estado antioxidante fue medido por la habilidad plasmtica para reducir hierro frrico (FRAP) y el ndice GSH/GSSG. Se midi actividad de enzimas catalasa, superxido-dismutasa y glutatin-peroxidasa. Lipoperoxidacin fue medida por niveles de malondialdehdo. Para variables paramtricas se us t de student, entre grupos se us ANOVA-Bonferroni. Signicancia fue p<0.05. RESULTADOS: Suplementacin con n-3 disminuy ndice GSH/ GSSG en 25%. En postoperatorio hubo 21% menos de lipoperoxidacin y niveles de FRAP 30% mayores. Actividad de enzimas mostr incremento signicativo. Adems disminuy FAPO desde 25% a 7,5%. CONCLUSION: Suplementar con n-3 y vitaminas antioxidantes disminuye ocurrencia de FAPO evitando dao miocrdico bioqumico y funcional por EO. PALABRAS CLAVE: Estrs oxidativo, cidos grasos poli-insaturados omega-3, vitaminas antioxidantes, brilacin auricular postoperatoria.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Oxidative stress is important in the genesis of several diseases. Their role in cardiovascular disease is recognized, particularly in ischemia-reperfusion, a phenomenon associated with the use of cardiopulmonary bypass (CPB) in cardiac surgery. Common complication is postoperative atrial brillation (FOAP), which has demonstrated participation of oxidative stress, strategies to mitigate what could reduce the occurrence of FOAP. This paper tries to determine the eect of a supplementation scheme to prevent oxidative stress and its consequences. MATERIALS AND METHODS: Randomized, double-blind, controlled trial. Eighty patients scheduled for CCEC received placebo (n = 40) or supplementation (n = 40). Inclusion criteria: Age 30-80 years, sinus rhythm. Exclusion criteria: previous cardiosurgery, paroxysmal atrial brillation, congenital heart disease, chronic diseases. The supplementation consisting of n-3 (2 g / day), vitamins C (1 g / day) and E (400 IU / day) from 7, 2 and 2 days before surgery, respectively, until discharge. In atrial tissue and blood samples the plasma ferric reducing ability (FRAP), index GSH/GSSG, activity of catalase, superoxide dismutase and glutathione-peroxidase, and malondialdehyde levels were measured. Protein carbonylation was measured in atrial tissue. Parametric variables expressed as mean and standard error were analyzed with students t-test, groups were compared using ANOVA-Bonferroni. Signicance was p <0.05. RESULTS: The supplementation reduced the incidence of FOAP, lipid peroxidation and protein carbonylation in 73, 21 and 19% (p <0.05), respectively, and increased the FRAP (30%) and activity of antioxidant enzymes (p <0.05). CONCLUSIONS: Antioxidant supplementation decreases FOAP probably avoiding damage by oxidative stress. KEY WORDS: Oxidative stress, atrial brillation, non hypoxic preconditioning.
INTRODUCCION
Un nmero creciente de pacientes son sometidos a ciruga cardaca (CC), procedimiento quirrgico que requiere normalmente del uso de circulacin extracorprea (CEC), la que est asociada a condiciones hemodinmicas que envuelven un ciclo isquemiareperfusin (CIR) en el miocardio, en donde se producen alteraciones particularmente debido a la generacin de especies reactivas de oxgeno (EROS), las que surgen debido a la introduccin de oxgeno durante la reperfusin. Las EROS intervienen en la patogenia de muchas lesiones provocadas en cardiomiocitos (CM), tales como falla cardaca y brilacin auricular (1), expli18
cndose la elevada incidencia de brilacin auricular postoperatoria (FAPO) posterior a CC con CEC. Para atenuar la vulnerabilidad del miocardio a la ocurrencia de estas alteraciones, se han diseado modelos de preacondicionamiento cardaco. El preacondicionamiento provocado por exposicin anterior a CIR - preacondicionamiento hipxico - ha sido aplicado exitosamente en modelos experimentales, pero es daino y carece de aplicacin clnica (2). Recientemente ha surgido el preacondicionamiento no hipxico (3), donde se atena
la susceptibilidad de los CM al dao por EROS debido al refuerzo de la respuesta antioxidante tisular, gatillada por induccin de estrs oxidativo (EO) en grado que no lleva a dao oxidativo signicativo, pero que s induce un efecto de supervivencia celular. Esta respuesta preacondicionante se explica por la generacin de EO de manera controlada, al punto que se permiten respuestas adaptativas que permiten enfrentar mejor un nuevo evento oxidativo, lo que se traduce en reduccin de complicaciones ligadas al EO (3). Existe evidencia que demuestra que suplementacin dietaria con cidos grasos poli-insaturados tipo omega-3 (n-3) reduce complicaciones cardiovasculares como arritmias, muerte sbita o recurrencia de infartos (4). Otro agente con propiedades protectoras es el cido ascrbico, que ha demostrado ser capaz de revertir el remodelamiento elctrico auricular, adems de reducir la incidencia de FAPO (5). As, es razonable asumir que un refuerzo del sistema de defensa antioxidante miocrdico debera inducir un efecto protector contra el dao oxidativo. Bajo este paradigma, se podra aplicar una intervencin basada en la induccin de enzimas antioxidantes junto a la administracin de vitaminas antioxidantes. La produccin moderada de EROS podra ser obtenida a travs de un tratamiento de los pacientes con n-3 antes de la ciruga cardaca. La administracin de vitaminas antioxidantes (vitaminas C y E) podra reforzar el sistema de defensa antioxidante, atenundose as los efectos miocrdicos del CIR que ocurren durante la CC con CEC. HIPOTESIS Suplementacin con n-3 y vitaminas C y E disminuye el riesgo de presentar FAPO en pacientes sometidos a CC con CEC. Este efecto se asociar con comprobacin de marcadores que dan cuenta de un aumento de las defensas antioxidantes y de una disminucin de la respuesta inamatoria y del EO. Objetivo: Caracterizar un esquema de tratamiento prolctico de la FAPO basado en la induccin de un preacondicionamiento no hipxico y un reforzamiento del sistema de defensa antioxidante en pacientes programados para CC con CEC. MATERIAL Y METODO Ensayo clnico aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, en donde se incluyeron 80 pacientes - 57 hombres y 23 mujeres - (edad promedio: 56 aos, rango entre 41 y 81 aos) programados para CC (ciruga de reemplazo valvular, de revascularizacin o mixta) con CEC. La inscripcin de los pacientes fue en el Departamento Cardiovascular del Hospital Clnico de la Universidad de Chile y la Unidad Cardiovascular del Hospital San Jos, desde Julio/2008 a Febrero/2009. Los criterios de seleccin fueron: Inclusin: 30-80 aos, ritmo sinusal. Exclusin: Ciruga cardaca previa, historia preoperatoria de FA crnica o paroxstica, enfermedad congnita o reoperacin cardaca, enfermedad heptica avanzada e insuciencia renal crnica (creatinina>2 mg/dL). Los pacientes fueron asignados a uno de los dos grupos de estudio. La suplementacin consisti en una dosis diaria de n-3: EPA (cido eicosapentanoico) y DHA (cido docosahexaenoico) - como etl-steres en 2g/da - en una razn de EPA:DHA=1:2, que parti inmediatamente despus de la aleatorizacin, 7 das antes de la ciruga, y continu por 5 das luego de la ciruga. 2
das antes de la ciruga se administraron vitaminas antioxidantes (1 g/da de vitamina C y 400 UI/da de vitamina E) al grupo suplementado, tratamiento mantenido hasta el alta. (Figura 2) 8 de los pacientes reclutados del grupo suplementado fueron perdidos, 5 debido a mal sabor y 3 por baja adherencia al tratamiento, los que fueron reemplazados con nuevos pacientes. Los reactivos fueron comprados de Sigma-Aldrich, Merck o Riedelde Hen. Cpsulas de n-3, vitamina C y E y placebos se obtuvieron de laboratorios PROCAPS (Colombia). DETECCIN DE FAPO: Se instal ECG de monitorizacin continua en sala de operaciones, despus de ciruga y se mantuvo durante estada de los pacientes en unidad de cuidados intensivos cardiolgico (UCIC). Se instal tambin dispositivo Holter en UCIC y fue mantenida hasta el cuarto da postoperatorio. Entre remocin del dispositivo Holter y el alta, los pacientes fueron estudiados con ECG de 12 derivaciones cuando desarrollaban sntomas de arritmia. FAPO fue denida como un evento arrtmico persistente de ms de un minuto de duracin y conrmado por ECG inmediato. MUESTREO: Se obtuvieron 5 muestras de sangre venosa de cada paciente, las que se adquirieron al momento de la hospitalizacin (da -7), en el quinto da de la administracin de n-3 y antes de la adicin de las enzimas antioxidantes (da -2), antes del establecimiento de CEC (da 0), en el perodo postoperatorio temprano, 6-8 horas postciruga (da +1), y en el quinto da postoperatorio (da +5) (gura 2). Las muestras fueron recolectadas en contenedores enfriados con EDTA disdico (concentracin nal 4 mmol/L) y centrifugados a 3000 g por minuto. Los eritrocitos fueron sometidos a hemlisis hipotnica por dilucin con agua destilada. Plasma y eritrocitos lisados se guardadon a -70C. Se obtuvieron muestras intraoperatorias de 10x10x2 mm desde la orejuela del atrio derecho justo al momento del partir la CEC, las que fueron fraccionadas inmediatamente en dos partes. Una de esas muestras fue usada para la determinacin de glutatin y malondialdehdo (MDA) y la otra para determinar la composicin de cidos grasos. Ambas muestras fueron congeladas en nitrgeno lquido para transportarlas a su lugar denitivo a -70C. ANALISIS DE PARAMETROS RELACIONADOS CON EL EO: Habilidad del plasma para reducir el hierro frrico (FRAP): El estado antioxidante del plasma fue determinado por la medicin de su habilidad para reducir hierro frrico a in ferroso, con deteccin lmite de 10 umol/L. Coecientes de variacin (CV) inter e intra-anlisis para FRAP fueron 3.0 y 1.0%, respectivamente. Relacin glutatin reducido/glutatin oxidado (relacin GSH/ GSSG): Mide el estado antioxidante no enzimtico. MDA: Se determin en plasma, tejido auricular y eritrocitos. Fue analizado por cromatografa lquida de alto rendimiento (CLAR) para medicin del cido malondialdehdo-tiobarbitrico usando deteccin uoromtrica. El compuesto 1,1, 3,3-tetrametoxi-propano fue usado como estndar externo. Parmetros relacionados con respuesta inamatoria: Los niveles de protena C reactiva ultra sensible (hs-PCR) fueron determinados por ELISA. Niveles de fribringeno y clulas leucocitarias fueron determinados por tcnicas convencionales. Actividad de enzimas antioxidantes en eritrocitos y tejido auricular: Para catalasa (CAT), se determin por mtodo espectrofotomtrico siguiendo la cintica de descomposicin del perxido de hidrgeno a 240 nm 138 y se calcul la constante cintica
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para la reaccin de primer orden. Para superxido-dismutasa (SOD) se midi la cintica de activacin de la auto-oxidacin de catecoles tetracclicos, por espectrofotometra a 525 nm; y para glutatin-peroxidasa (GSH-Px), se midi la cintica de oxidacin de NADPH acoplada a la reduccin de glutatin oxidado (GSSG) a glutatin reducido (GSH) por tcnica espectrofotomtrica a 340 nm. CONSIDERACIONES BIOETICAS Y JURIDICO LEGALES: El estudio se realiz de acuerdo a la Declaracin de Helnsinki de la Asociacin Mdica Mundial (2000). El protocolo fue aprobado por Comit de tica local (HCUCh, Facultad de Medicina de la Universidad de Chile) y se obtuvo consentimiento informado de todos los sujetos del estudio. ESTADISTICA: La comparacin entre las variables fue realizada usando el test t de Student para muestras desapareadas. Las diferencias en variables continuas entre grupos fue determinada por ANOVA, seguida por un test de comparacin mltiple de Bonferroni como el test post-hoc. Un p<0,05 fue considerado signicativo. Los resultados fueron analizados usando Stata versin 8.0, Microsoft Excel y Graphpad Prism 4.0. RESULTADOS CARACTERISTICAS CLINICAS: No hubo diferencias signicativas entre los grupos respecto a su tratamiento farmacolgico, factores de riesgo cardiovascular, comorbilidades o duracin del by-pass cardiopulmonar (Figura 3). Es importante destacar que hubo 70% menos de ocurrencia de FAPO en el grupo suplementado (p<0,05) (Figura 1). MONITORIZACION DEL TRATAMIENTO: Se observ una induccin de EO de los n-3 en muestra de sangre del da 2, lo que se objetiv a travs de un descenso de la relacin GSH/GSSG (Figura 5) y un aumento del MDA plasmtico (Figura 4). PARAMETROS RELACIONADOS CON EO: Lipoperoxidacin en sangre: En cuanto a los niveles de MDA en plasma y eritrocitos en grupos placebo y suplementado, se observ que en el post-operatorio temprano (da +1) y en el da del alta (da +5) los pacientes placebo muestran 2,8 y 1,5 veces ms lipoperoxidacin plasmtica que la alcanzada en condiciones basales, respectivamente (p<0,05), cambios que fueron suprimidos tras suplementacin. Paralelamente, el grupo placebo, en el da +1 y el da +5 aument 5 y 3,3 veces ms la lipoperoxidacin eritrocitaria que sus valores basales, respectivamente (p<0,05), cambios que fueron marcadamente atenuados con la suplementacin (Figura 4). Dao oxidativo en tejido auricular: La relacin GSH/GSSG de CM de tejido auricular en pacientes suplementados fue un 30% mayor que los placebo (Figura 5), mientras que la actividad de CAT, SOD y GSH-Px fue 132, 35 y 49% mayor, respectivamente (p<0,05) (gura 6). El dao oxidativo del tejido auricular fue menor en los pacientes suplementados, determinado por un 41% menos de niveles de MDA. Parmetros relacionados con la inamacin: En el perodo postoperatorio temprano (da +1), el grupo placebo mostr un incremento signicativo en el recuento de leucocitos y los niveles de hs-PCR, alcanzando valores de 1,28 y 17,5 veces sus respectivos valores basales (p<0,05), mientras que la concentracin plasmtica de bringeno no cambi durante este perodo. La suplementacin suprimi estos cambios de manera signicativa (Figura 7) 20
DEFENSA ANTIOXIDANTE: Grupo suplementado mostr incremento del 37% en el nivel de FRAP y un incremento del 25% en la relacin GSH/GSSG eritrocitaria despus de 5 das de suplementacin con n-3 (Figura 5), sin embargo, estos parmetros se recuperaron luego de administracin de vitaminas C y E (da 0). En el perodo post-operatorio temprano (da +1), el grupo placebo mostr un 39% ms de niveles de FRAP e incremento del 43% en relacin GSH/GSSG eritrocitaria, con un p<0,05, cambios que fueron abolidos en el grupo suplementado. Al momento del alta, los pacientes suplementados tuvieron niveles de FRAP 32% mayores comparados con sus valores de placebo respectivos (p<0,05) sin diferencias signicativas en la relacin GSH/GSSG eritrocitaria (Figura 5). DISCUSION Este estudio presenta un nuevo modelo de preacondicionamiento miocrdico no hipxico basado en el reforzamiento del sistema de defensa antioxidante contra el EO que sigue a CC con CEC, que efectivamente disminuy la ocurrencia de FAPO en el grado ms alto reportado a la fecha, luego de provocar induccin moderada de EO que dio lugar a una respuesta defensiva caracterizada por el aumento de la actividad de enzimas antioxidantes en tejido auricular, lo que probablemente contribuy a reducir el riesgo de FAPO. Se sabe que el CIR asociado a CC con CEC causa un desbalance en el estado redox sistmico, hacia una condicin prooxidante (6, 7), situacin corroborada en el estudio. Se encontr incremento en el potencial antioxidante sanguneo y elevacin de marcadores inamatorios y de lipoperoxidacin en el grupo placebo en el da +1, lo que no se observa en pacientes suplementados. Adems, al da +1 los pacientes suplementados mostraron un nivel mayor de potencial antioxidante que los pacientes placebo, esto determinado por los valores de FRAP y relacin GSH/GSSG eritrocitaria, respectivamente. Adems, este hallazgo fue acompaado por menor lipoperoxidacin en eritrocito, representada por un contenido menor de MDA. Este efecto podra deberse a un refuerzo de los sistemas de defensa antioxidante en respuesta a un incremento en el ritmo de produccin de radicales libres inducida por la exposicin a n-3 desde el da 7. Se sabe que una suplementacin dietaria con n-3 aumenta el nivel de EO debido a la susceptibilidad de estos compuestos altamente insaturados a la peroxidacin (8). Aunque este desafo oxidativo puede disminuir la capacidad antioxidante del tejido miocrdico, es posible que el EO inducido por n-3 potencie el sistema de defensa y estimule una regulacin positiva de las enzimas antioxidantes (9). La informacin aqu reportada muestra adems que la actividad de CAT, SOD y GSH-Px en tejido auricular de pacientes suplementados fue marcadamente mayor que los pacientes placebos. La inamacin tambin fue abolida por la suplementacin, apoyando el efecto protector de este tratamiento. Este modelo de preacondicionamiento contra la FAPO involucra dos etapas. La primera es el reforzamiento del sistema enzimtico de defensa antioxidante inducido con la administracin de n-3. La segunda etapa es donde se lleva a cabo el realce de los sistemas no enzimticos de defensa a travs de la administracin de vitaminas C y E (3, 10). El efecto de la primera intervencin se evalu en muestras de sangre obtenidas el da -2, mostrando una disminucin del FRAP y de la relacin GSH/GSSG eritrocitaria en grupo suplementado con respecto a sus valores basales para el mismo grupo, pesquisando un ritmo de produccin incrementa-
do de EROS por sobre sus niveles de depuracin. Probablemente, los n-3 administrados anteriormente a la suplementacin con vitaminas antioxidantes podran ser responsables de una induccin en la produccin de EROS a un ritmo no suciente para ejercer dao oxidativo letal, pero s para activar una respuesta protectora en el miocardio contra una isquemia posterior, lo que se explica por la activacin de las tres enzimas antioxidantes en el miocardio luego de la administracin de n-3. Adems, el efecto protector proporcionado por la suplementacin con n-3 es sustentada por valores ms altos en el ndice omega-3 mostrados en eritrocitos y tejido auricular en pacientes suplementados. Paralelamente, los efectos beneciosos de las vitaminas antioxidantes C y E podran tambin ser debidos a acciones no relacionadas con sus propiedades antioxidantes no enzimticas, como la regulacin negativa de la actividad de NADPH oxidasa, una fuente mayor de EROS miocrdicas durante el CIR, y la regulacin positiva de la oxido nitrico sintasa endotelial (11), ambos efectos contribuyen a la disminucin del dao oxidativo y la inamacin responsable del debilitamiento funcional (5). En resumen, la estrategia teraputica aqu presentada muestra un diseo de preacondicionamiento no hipxico para pacientes programados para CC con CEC basada en una suplementacin con n-3 seguido de administracin de vitaminas antioxidantes C y E. La mitigacin del dao oxidativo y de los procesos inamatorios podra contribuir a explicar la disminucin observada de ocurrencia de FAPO en un grado mayor que cualquier ensayo previo hecho para este propsito. Este diseo podra ser activamente probado en futuros ensayos y estudios multicntricos respecto de su aplicacin como una medida conveniente para mejorar el pronstico de los pacientes programados para CC con CEC, reduciendo adems los tiempos de hospitalizacin y los costos. CORRESPONDENCIA Jaime Gonzlez M. Direccin postal: Lago Gris #4935, Villa El Alba, La Florida, Santiago, Chile. Email: jaimegonzalezmontero_ole@hotmail.com FIGURA 1.
100 95 90 85 80 75 70 65 60 55
0 1 2 3 4 5 6 7 DIAS DESPUES DE LA CIRUGIA
FIGURA 2.
FIGURA 3.
PLACEBO (40) 56,52,1 3/1 26,30,5 10 (25%) 558 11 (27,5%) 15 (37,5%) 15 (37,5%) 16 (40%) 22 (55%) 25 (62,5%) SUPL. (40) 57,25,3 2/1 27,10,8 3 (7,5%) 479 P 0,07 0,06 0,06 0,04 0,06 0,06 0,07 0,06 0,05 0,06 0,06 0,07 0,06 0,05 0,06 0,05 0,05 0,06 0,06 0,07 0,06
Edad (Aos) Gnero (M/F) IMC (Kg/m2) Parmetros electrocardiogrcos Incidencia de FAPO (n,%) Fraccin de eyeccin ventricular (%) Comorbilidad HTA (n, %) DM (n, %) Hipercolesterolemia (n, %) Tabaquismo (n, %) Tratamiento farmacolgico Aspirina (n, %) Atorvastatina (n, %) Otras estatinas (n, %) IECA (n, %) ARA - II (n, %) Diurticos (n, %) - Bloqueadores Informacin intra - operatoria Revascularizacin (n, %) Reemplazo valvular (n, %) Mixto (n, %) Tiempo de cross-clamp (min) Tiempo de bypass C-P (min)
21
estrategia para preacondicionamiento miocrdico en pacientes sometidos a ciruga cardaca ARTICULO INVESTIGACION Nueva con circulacin extracorprea.
FIGURA 4. A. MDA en plasma (umol MDA/g Hb).

3
B. MDA en eritrocito (umol MDA/g Hb).

3
0
DIA -7 DIA -2 DIA 0 DIA +1 DIA +5
0
PLACEBO
SUPLEMENTADO
FIGURA 5. A. Relacin GSH/GSSG en eritrocito.

20
B. Capacidad antioxidante del plasma - FRAP (umol/L).

350 300 250
10
200 150 100 50
0
0
PLACEBO
SUPLEMENTADO
FIGURA 6. A. Relacin GSH/GSSG en tejido auricular.

12.5
B. SOD (k/g Hb) en tejido auricular.

17.5
10.0
15.0
12.5
7.5
10.0 7.5
PLACEBO SUPLEMENTADO PLACEBO SUPLEMENTADO
5.0
C. CAT (k/g Hb) en tejido auricular.

1.25
D. GSH - Px (U/g Hb) en tejido auricular.

0.8
0.6
1.00
0.4
0.75
0.2
0.50
0.0
PLACEBO SUPLEMENTADO PLACEBO SUPLEMENTADO
22
FIGURA 7. hs - PCR (mg/dL)

25 20
Fibringeno (mg/dL)
290 280 270 260 250
Recuento de leucocitos (clulas/uL)

9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0
15
10 5
240 230 220
0
PREOP. POSTOP. TEMPRANO POSTOP. TARDIO
210
PREOP.
POSTOP. TEMPRANO
POSTOP. TARDIO
PLACEBO
SUPLEMENTADO
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Neuroproteccin mediada por BDNF y Oxido Ntrico frente a excitotoxicidad en neuronas corticales e hipocampales.
BDNF and Nitric Oxide-mediated neuroprotection against excitotoxicity in cortical and hippocampal neurons.
Nicole Rogers.1, Benjamn Bustos.1, Rodrigo Gonzlez.2
(1) Alumno de Medicina, 5to ao, Ayudante de Neurociencias, Universidad de Los Andes, Chile. (2) Bioqumico, Universidad de Chile, Chile. Laboratorio de Neurociencias, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes, Chile.

En la epilepsia del lbulo temporal (ELT), el hipocampo y estructuras temporales adyacentes se convierten en foco epilptico, lo que ocurre despus de un insulto cerebral, como una convulsin prolongada (o Status Epilepticus [SE]). Posterior al insulto, en el hipocampo ocurre muerte neuronal por excitotoxicidad, es decir, por sobreestimulacin de receptores glutamatrgicos tipo NMDA (R-NMDA) y sntesis de xido ntrico (NO) por la xido ntrico sintasa neuronal (nNOS), una enzima dependiente de calcio. Sin embargo, otras estructuras cerebrales, como la corteza cerebral, son ms resistentes al dao excitotxico. Postulamos que esta menor susceptibilidad de la corteza cerebral a la excitotoxicidad, se debera a neuroproteccin dependiente de la neurotrona BDNF, que se sabe estimula la sobrevida neuronal. Se utilizaron cultivos neuronales primarios de hipocampo y corteza cerebral. Para evaluar excitotoxicidad, se agreg NMDA 30 M. Se utilizaron estrategias farmacolgicas para poner a prueba esta hiptesis, como el uso de L-NNA (inhibidor NOS), y TrkB-Fc (atrapador de BDNF). Se evalu el porcentaje de sobrevida celular mediante el test de exclusin de Azul de Tripn. La viabilidad de los cultivos despus de agregar NMDA fueron: corticales 71,22,8%, hipocampales 24,62,2% (p<0,01). Al inhibir la NOS, la viabilidad fue: corticales 316,5%, hipocampales 79,25,4% (p<0,01). En ausencia de BDNF fue: corticales 28,77,9% , hipocampales 88,93% (p<0,01). Concluimos que despus de un insulto excitotxico, BDNF/NO son neuroprotectores en neuronas corticales pero no hipocampales. La potenciacin de mecanismos neuroprotectores podra ser una alternativa teraputica en patologas que involucran muerte neuronal por excitotoxicidad. PALABRAS CLAVE: Status Epilepticus, Corteza Cerebral, BDNF. In temporal-lobe epilepsy (TLE), the hippocampus and adjacent temporal structures become an epileptic focus following a brain insult, such as a prolonged seizure (or Status Epilepticus). After the insult, neuronal death by excitotoxicity ocurrs, this is, by overstimulation of NMDA-type glutamate receptors (R-NMDA) and nitric oxide sinthesis by neuronal nitric oxide synthase (nNOS), a calcium-dependant enzyme. However, other brain structures, such as the cerebral cortex, are much more resistant to an excitotoxic challenge. We propose that the decreased susceptibility of the cerebral cortex could be explained by neuroprotection mediated by the neurotrophin BDNF, which is known to stimulate neuronal survival. Primary hippocampal and cortical neuronal cultures were used. To evaluate excitotoxicity, 30 M NMDA was added. The signaling pathways to be tested were inhibited by using pharmacological inhibitors: L-NNA (NOS inhibitor), and TrkB-Fc, a BDN-scavenger. Percentages of cellular survival were evaluated using the Trypan Blue exclusion test. The viability of the cultures after adding NMDA was: larger in cortical than in hippocampal cultures, 71,22,8% for cortical and 24,62,2% hippocampal cells (p<0,01). When inhibiting NOS, the viability was: 316,5% for cortical and 79,25,4% for hippocampal cells (p<0,01). In absence of BDNF, 28,77,9% of the cortical cells survived, while in the hippocampal cultures it was of 88,93% (p<0,01). We conclude that after an excitotoxic insult, BDNF/NO are neuroprotective in cortical but not hippocampal neurons. The potentiation of such neuroprotective mecanisms could be used as a therapeutic alternative in pathologies that involve neuronal death by excitotoxicity. KEY WORDS: Status Epilepticus, Cerebral Cortex, BDNF.
ABSTRACT
INTRODUCCION
La epilepsia es una patologa neurolgica que afecta entre el 1% y el 2 % de la poblacin mundial, y que se caracteriza por la ocurrencia de convulsiones en forma espontnea y recurrente producto de un incremento de la excitabilidad neuronal (1). Las crisis epilpticas se clasican en parciales o focales, y generalizadas, dependiendo de la clnica y de la existencia o no de focos denidos de lesin. Dentro de las crisis parciales, uno de los lugares anatmicos ms afectados es el lbulo temporal- entre un 41-76% (2). El trmino Epilepsia del Lbulo Temporal (ELT) se usa desde hace aos para denotar este cuadro de crisis parciales complejas propias de esa regin anatmica (3). 24
En la ELT, hipocampo y estructuras temporales adyacentes se convierten en focos epilpticos, posterior a insultos cerebrales tales como golpes, infartos cerebrales, infecciones o convulsiones prolongadas (Status Epilepticus [SE]). El insulto cerebral gatilla cambios plsticos y reorganizacin en los circuitos del hipocampo (4) que nalmente llevan a la ocurrencia de convulsiones espontneas (epilepsia). Este perodo de latencia entre el insulto cerebral y la aparicin de convulsiones espontneas (epilepsia) es conocido como epileptognesis. Durante la epileptognesis ocurre prdida neuronal, neurognesis, gliosis, plasticidad axonal y dendrtica, inamacin, y reorganizacin molecular que conllevan a la irreversibilidad, perpetuacin e incluso progresin del cuadro clnico (5).
Una caracterstica fundamental que contribuye a la epileptognesis es la muerte celular por excitotoxicidad, la que est mediado por el receptor ionotrpico de glutamato tipo N-metil-Daspartato o R-NMDA (6). El R-NMDA permite la entrada de in Calcio, el cual, a su vez, activa seales de transduccin para segundos mensajeros, dentro de las cuales se incluyen la activacin de enzimas como proteasas, protein-kinasas, endonucleasas, protenas involucradas en el equilibrio redox y la Oxido Ntrico Sintasa neuronal (nNOS), la cual juega un papel fundamental en la excitotoxicidad (7). En su porcin intracelular, el R-NMDA est acoplado a la nNOS a travs de la protena andamio PSD-95. As, el NO en altas concentraciones -al asociarse a iones superxido- promueve la formacin de radicales libres pro-oxidantes tales como el peroxinitrito, lo cual, a su vez, suscita la muerte celular (8).En la literatura, sin embargo, tambin se ha planteado que a bajas concentraciones NO sera neuroprotector (9). Conociendo estos antecedentes, cabe preguntarse por qu la excitotoxicidad ocurre preferentemente en el hipocampo y no en otras regiones del cerebro, como lo es la corteza cerebral. Una de las hiptesis que se barajan sera la accin diferenciada de sustancias neuroprotectoras como las neurotronas, especcamente el Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), pptido secretado por la neurona y cuya funcin sera la de actuar tanto como factor trco as como regulador de la plasticidad neuronal y la sobrevida neuronal. Por otro lado, mientras BDNF promueve la supervivencia neuronal mediante la expresin del gen protector Bcl-2 (10), promueve tambin el crecimiento axonal anmalo en la regin hipocampal despus de un SE, favoreciendo la creacin de focos epilpticos en esta zona (11). HIPOTESIS La neurotrona BDNF acta como neuroprotector en neuronas corticales despus de un insulto excitotxico. Por otra parte, NO es txico en neuronas hipocampales pero no corticales. OBJETIVOS Comparar la viabilidad celular frente a un insulto excitotxico en cultivos de neuronas hipocampales y corticales MATERIAL Y METODO Neuronas corticales e hipocampales fueron cultivadas durante diez das (350.000 clulas/placa), se estimularon por 48 horas con bicuculina (antagonista competitivo del receptor GABA-A) a una concentracin de 10 M, para establecer un status epilepticus in vitro. La bicuculina es insoluble en solucin acuosa, por lo que se utiliz DMSO como solvente. Tambin se llevaron a cabo experimentos control para este solvente. La concentracin nal del DMSO fue de 1/2000. Diez minutos antes del ensayo de excitotoxicidad, a algunos cultivos se agregaron los agentes farmacolgicos indicados en la Grco 1: L-NNA (inhibidor nNOS), BDNF TrkBFc (secuestrador de BDNF del medio de cultivo). El ensayo de excitotoxicidad consisti en exponer las clulas por una hora a NMDA 30 M, en presencia de inhibidores de otros receptores de glutamato y/o de canales de calcio: CNQX (antagonista competitivo de los receptores AMPA/Kainato), Nimodipino (inhibidor canales de calcio dependientes de voltaje) y TTX
(que inhibe los canales de sodio dependientes de voltaje, todo a 37 C. As, se aisl el efecto neurotxico del NMDA sobre las neuronas de otras vas que tambin pudieran inducir aumentos de calcio. Luego, se retir este medio y se mantuvieron las neuronas durante 23 hrs ms en medio de un cultivo a 37C, con CNQX, Nimodipino y APV, ste ltimo inhibidor del receptor de NMDA, despus de lo cual se evalu la viabilidad celular utilizando el reactivo Azul de Tripn, el cual consisti en agregar a la placa Azul de Tripn al 0.4%. Este reactivo slo penetra a las neuronas que tengan sus membranas muy desestabilizadas por efecto del dao excitotxico inducido por NMDA. As, se contaron por microscopa de campo claro las clulas que no se tieron (vivas) y las que se tieron (muertas). Los resultados se muestran como % de clulas vivas. Los datos se analizaron estadsticamente sometindolos a ANOVA en programa ORIGIN 6.0 RESULTADOS Se cultivaron neuronas hipocampales y corticales en forma separada. Despus de imitar un SE agregando bicuculina por 2 das, se realiz el ensayo de excitotoxicidad, que consiste en incubar con NMDA para luego realizar el ensayo de viabilidad. En la Figura 1 se muestra una imagen de lo que se encontr: neuronas teidas (muertas) y neuronas vivas. Se compararon los porcentajes de viabilidad neuronal en tejidos neuronales de hipocampo y corteza cerebral, posterior a ensayo de excitotoxidad (SE in vitro), bajo cuatro escenarios de distintas condiciones y reactivos en el medio (Grco 1 y Tabla 1). Los porcentajes de viabilidad fueron calculados mediante la contabilizacin por microscopa de campo claro de las clulas que no se tieron con Azul de Tripn -vivas- versus las que se tieron -muertas- en cada placa (Figura 1). Los resultados de los porcentajes de viabilidad pueden observarse en la Tabla 1, en donde cada n corresponde a placas independientes, y los porcentajes nales, al promedio de stas. En cuanto a la viabilidad de los cultivos neuronales sometidos slo a NMDA, los porcentajes fueron de: corticales 71,22,8%, hipocampales 24,62,2%. Este resultado conrma que las neuronas hipocampales son mucho ms sensibles al dao excitotxico, ya que sobreviven menos en esta situacin, lo que fue estadsticamente signicativo (p<0.01). Al inhibir la NOS mediante la incorporacin de L-NNA al cultivo, en presencia de BDNF agregado a una concentracin de 100 ng/ml, la viabilidad neuronal fue: corticales 316,5%, hipocampales 79,25,4%, lo que muestra que al inhibir la NOS, las neuronas pierden su capacidad de defenderse frente al NMDA. Similarmente, cuando no se agrega BDNF exgeno y se inhibe la NOS, se observa que las neuronas corticales pierden su resistencia al insulto excitotxico, ya que la viabilidad fue de: corticales 28.77.9%, hipocampales 88.93%. En forma opuesta, las neuronas hipocampales sobreviven signicativamente ms (p<0.01). Este resultado conrma que NO es txico para neuronas hipocampales pero protector en cultivos corticales.
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FIGURA 1. Cultivo de neuronas corticales, posterior a ensayo de excitotoxicidad y utilizacin del reactivo Azul de Tripn, bajo microscopa de campo claro. Lo que se ve como manchas oscuras son las neuronas teidas o muertas.
Para evaluar si BDNF, que estimula la sobrevida neuronal durante el desarrollo, es capaz de modular este proceso, se agreg TrkBFc, una quimera proteica que contiene la regin extracelular del receptor para BDNF (TrkB). TrkBFc tiene alta anidad por BDNF y por lo tanto lo retira del medio de ensayo. De esta manera, el ensayo de excitotoxicidad se realiza en ausencia del BDNF endgeno, normalmente secretado hacia el medio de cultivo por las neuronas. En este caso, los porcentajes de viabilidad fueron: corticales 35,277,44% e hipocampales 36,074,44%, lo que muestra que BDNF es necesario (tanto como NO) para generar resistencia a NMDA en los cultivos corticales. A diferencia de los ensayos anteriores, no se observaron cambios de viabilidad estadsticamente signicativos entre ambos tipos de cultivos (p mayor a 0.05). Finalmente, en las Figuras 2 y 3 se muestra que no hubo diferencias morfolgicas obvias entre neuronas hipocampales y corticales, teidas con un anticuerpo uorescente contra una protena propia del citoesqueleto neuronal, MAP-2. FIGURA 2. Cultivo tpico de neuronas corticales. La tincin es de anticuerpo primario MAP2 1/1000; anticuerpo secundario conjugado con uorforo alexa 1/1000. La regla al pie de la es de 20 um (micrmetros) y es vlida para ambas fotos.
TABLA 1. Porcentajes de viabilidad neuronal en cultivos de neuronas corticales e hipocampales estimulados con Bicuculina.
CORTEZA REACTIVOS NMDA NMDA + NNA + BDNF NMDA + NNA NMDA + TrkBFc % 71,17 31,01 28,71 35,27 (SE) 2,81 6,52 7,90 7,44 n 7 8 6 5 % 24,60 79,16 88,85 36,07 HIPOCAMPO (SE) 2,20 5,37 3,03 4,44 n 12 7 4 3
Porcentajes de viabilidad neuronal en cultivos de neuronas corticales e hipocampales estimulados con Bicuculina (para imitar un SE). En la primera columna se indican las substancias agregadas en cada condicin experimental.
GRAFICO 1. Porcentajes de viabilidad de los tejidos corticales e hipocampales estimulados con NMDA, NMDA + NNA + BDNF, NMDA + NNA, y NMDA + TrkBFc . Las columnas muestran el porcentaje de viabilidad de los tejidos corticales e hipocampales estimulados con NMDA, NMDA + NNA + BDNF, NMDA + NNA, y NMDA + TrkBFc, respectivamente.
90 80 70 60 50 40 30 20 10
NMDA BDNF NNA TrkBFc
FIGURA 3. Cultivo tpico de neuronas hipocampales. La tincin es de anticuerpo primario MAP2 1/1000; anticuerpo secundario conjugado con uorforo alexa 1/1000.
+ -
+ + + -
+ + -
+ +
CORTEZA
HIPPOCAMPUS
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DISCUSION Considerando los resultados obtenidos en este estudio pudimos demostrar estadsticamente nuestra hiptesis, ya que observamos cmo vara la viabilidad entre distintos tejidos neuronales cuando son sometidos a un mismo estmulo neurotxico. Podemos interpretar, en primer lugar, que el estmulo proporcionado por el NMDA signica por s solo un factor neurotxico para neuronas hipocampales, pero, en nuestras condiciones experimentales, en mucho menor grado para las corticales. Al comenzar este estudio no se saba a qu se debera esta diferencia. Nuestros resultados sugieren fuertemente que esto podra explicarse por la accin de la nNOS, ya que NO result ser neurotxico a nivel hipocampal mientras que fue protector en la corteza. Adems, esto probablemente se deba a la presencia protectora del BDNF. Nuestros resultados sugieren fuertemente que BDNF debera ser capaz de estimular la sntesis de NO y as, producir neuroproteccin en cultivos corticales. Este mecanismo de accin de BDNF es novedoso y sugiere que NO, cuando es sintetizado en respuesta a BDNF, es protector. En cambio, cuando es sintetizado en respuesta a NMDA (en el hipocampo), induce muerte celular. Se desconoce a qu se debe esta diferencia, pero es posible que NMDA tambin aumente el estrs oxidativo local (estimulando la formacin de peroxinitritos a partir de NO) mientras que BDNF, al generar NO en un ambiente celular ms sano (sin estrs oxidativo), puede actuar de manera protectora. Concluimos entonces que el efecto protector de la neurotrona BDNF en los tejidos de la corteza cerebral existira slo en presencia de NO, y que este mecanismo, por razones an desconocidas para nosotros, no pudo ser detectado o no existe en neuronas hipocampales.
Consideramos que estos descubrimientos, en conjunto con los que se harn en otras investigaciones actualmente en desarrollo, contribuirn a un mayor conocimiento de las causas moleculares de la gnesis de las epilepsias, y de la participacin de la excitotoxicidad no slo en esta enfermedad, sino que en muchas patologas neurodegenerativas en que la excitotoxicidad produce daos irreversibles en el SNC, como despus de infartos cerebrales y en la enfermedad de Alzheimer.Consideramos que nuestros hallazgos signican un avance en el desarrollo futuro de nuevas alternativas teraputicas para pacientes que sufran patologas asociadas a dao excitotxico, debido a que un mejor conocimiento molecular de su patogenia va en directa relacin con tratamientos cada vez ms especcos, efectivos y seguros. La nalidad de este trabajo era comparar la viabilidad celular frente a un insulto excitotxico en cultivos de neuronas hipocampales y corticales, y nuestros resultados son bastante concordantes con los de la literatura actual. As, y aunque an falta mucha investigacin, creemos que estudiando mejor estos mecanismos moleculares en sistemas celulares ms simples, como los utilizados en este estudio, llegaremos a un mejor conocimiento de la patologa y sus alternativas teraputicas. AGRADECIMIENTOS Los autores agradecen a Dra. Ursula Wyneken, quien con sus crticas y consejos, permiti mejorar este trabajo. CORRESPONDENCIA Nicole Rogers Direccin postal: Av. San Carlos de Apoquindo 2200, Las Condes, Santiago, Chile. Email: n.rogersc@gmail.com
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Disfuncin Ventricular Post Infarto: Niveles de Expresin de Enzima Convertidora de Angiotensina I y Homloga.
Ventricular Dysfunction after Miocardial Infarction: Expression Levels of Angiotensin Converting Enzyme I and its Homologue.
Gnther Krgh, Mara Paz Ocaranza.
(1) Interno de Medicina. Escuela de Medicina, Ponticia Universidad Catlica de Chile, Chile. (2) Departamento de Enfermedades Cardiovasculares, Ponticia Universidad Catlica de Chile, Chile.

INTRODUCCION: Para mantener la funcionalidad del corazn luego de un infarto agudo al miocardio (IAM), se activa entre otros, el sistema renina-angiotensina (SRA). En condiciones siolgicas existe un equilibrio enzimtico dentro de este sistema entre la enzima convertidora de angiotensina I (ECA) y su homloga (ECA-2). La primera aumenta el remodelamiento miocrdico (RM) contribuyendo a la disfuncin del ventrculo y la segunda lo disminuye. Este equilibrio podra verse afectado frente a condiciones siopatolgicas como el IAM. HIPOTESIS: La progresin de la disfuncin ventricular post IAM se asocia a un aumento de los niveles de ARNm de la ECA y a una disminucin del ARNm para ECA-2. OBJETIVO: Medir niveles de expresin gnica, de ambas vas enzimticas, en el ventrculo de ratas a corto y largo plazo post IAM. METODO: Se determinaron los niveles de ARNm de ECA y ECA-2 mediante RT-PCR a partir de ventrculos infartados en ratas Sprague Dawley sacricadas 1 y 8 semanas post IAM. RESULTADOS: Los niveles de ARNm para ECA-2 disminuyeron 8 semanas post IAM respecto a su grupo control (IAM=0.6+-0.1 v/s Sham=1.0+-0.1, p<0,008). Los niveles de expresin de ECA a las 8 semanas post IAM muestran un aumento signicativo respecto del grupo control (IAM=4.7+0.9 v/s Sham=1.0+-0.3, p<0,05). CONCLUSIONES: Se puede concluir que luego de 8 semanas de sufrido un IAM, se produce un desbalance en la expresin de los componentes del SRA que favorece su va enzimtica de ECA y atena su va enzimtica de ECA-2 contribuyendo al RM y aumento de la disfuncin miocrdica. PALABRAS CLAVE: expresin gnica, enzima convertidora de angiotensina, infarto agudo al miocardio.
ABSTRACT
INTRODUCTION: To keep the heart function after a miocardial infarction (MI), there is an activation of the Renin-Angiotensin system (RAS). Under physiologic conditions this system has an enzymatic balance between the Angiotensin Converting Enzyme I (ACE) and its homologue (ACE-2). While ACE enhance the miocardial remodeling (MR), wich contributes to the ventricular dysfunction, ACE-2 decreases it. This balance could be afected in physiopathologic conditions like MI. HYPOTHESIS: The progression of the ventricular dysfunction after a MI is associated with an increase in the levels of mRNA of the ACE and a decrease in mRNA for ACE-2. OBJECTIVE: To measure gene expression levels of both enzymatic ways in rat ventricles at short and long term after a MI. METHOD: We established dierences in the mRNA levels for ACE and ACE-2 by RT-PCR. We obtained the mRNA from the infarcted ventricles of Sprague Dawley rats, sacried 1 and 8 weeks after MI. RESULTS: The mRNA levels for ACE-2 were lower at 8 weeks after MI than the control group (MI=0.6+-0.1 v/s Control=1.0+-0.1, p<0.008). The expression levels of ACE show a signicative increase at 8 weeks after MI in comparison with the control group (MI=4.7+-0.9 v/s Control=1.0+-0.3, p<0.05). CONCLUTIONS: After eight weeks of a MI there is an imbalance in the expression of the components of the RAS that favors the ACE enzymatic way and disfavor the ACE-2 way. Thus, contributing to MR and miocardial dysfuntion. KEY WORDS: gene expression, angiotensin converting enzyme, acute miocardial infarction.
INTRODUCCION
Los cambios socioculturales ocurridos en las ltimas dcadas como el sedentarismo, tabaquismo y una dieta rica en grasas han dejado a las enfermedades cardiovasculares como una de las principales causas de muerte (1). Estos factores contribuyen a la reduccin del dimetro arterial y a la formacin de trombos, que al tapar los vasos originan isquemia del tejido que era irrigado por dicho vaso. Si esto ocurre en una arteria cardiaca se produce infarto agudo al miocardio (IAM) (2). El IAM produce alteraciones de la estructura del tejido cardiaco (hipertroa del cardiomiocito, hiperplasia de broblastos y brosis) que en conjunto se denen como remodelamiento miocrdico (RM) (3). Este RM 28
lleva a una depresin en la fraccin eyectada, problemas de contractilidad cardiaca y prdida en parte de la funcin diastlica (4) lo que se conoce como disfuncin ventricular. Cuando esta disfuncin progresa se deriva en una insuciencia cardiaca (IC), en la que el corazn se hipertroa para mantener un ujo adecuado a los tejidos. Por lo tanto la hipertroa cardiaca (HC) constituye un mecanismo compensatorio para mantener la funcionalidad del corazn (5). Se sabe que todo este proceso est regulado por el sistema renina angiotensina (SRA) y especialmente por la accin de la enzima convertidora de angiotensina I (ECA) dentro de este sistema (6).
La ECA es una metaloproteasa dependiente de zinc presente en diversos tejidos como vasos sanguneos, pulmn, rin y en el corazn (7) (cardiomiocitos y broblastos cardiacos). Un aumento de la actividad de esta enzima, lleva a la degradacin de bradicinina (BK, pptido vasodilatador) (8) y a la generacin de angiotensina (Ang) II con propiedades probrticas y vasoconstrictoras (9), promoviendo el RM. La va clsica de SRA parte con la hidrlisis del angiotensingeno circulante de origen heptico a Ang I, proceso catalizado por la proteasa renina producida en el rin. Luego la Ang I es convertida a Ang II por la ECA. De esta manera se promueve un aumento de la presin sangunea por degradacin de vasoldilatadores y generacin de vasoconstrictores que promueven un mayor trabajo cardiaco y por ende hipertroa, hiperplasia y brosis (10). Recientemente, se ha descubierto que la va clsica no es la nica que regulara el RM, existiendo para esto adems, una va paralela cuyo componente principal es la ECA homloga o ECA-2 (13). Esta enzima metaboliza Ang I a Ang- (1-9) y Ang II a Ang- (1-7) y no degrada BK (14). Estas acciones en conjunto disminuiran la inuencia de la va clsica, que se quedara sin Ang II y sin su precursor, Ang I, dando origen a vasodilatacin local y protegiendo as del RM. Adems, la Ang- (1-7) podra minimizar este RM, estimulando la diuresis y la vasodilatacin, reduciendo de esta manera la sobrecarga de presin y volumen (15). Sin embargo sigue sin conocerse su accin directa sobre la brosis del miocardio. Datos preliminares de laboratorio (Ocaranza et al., 2005) mostraron un aumento en la actividad enzimtica de ECA en la va clsica del SRA y una disminucin tarda de la actividad de ECA2 en la va paralela. Estos resultados por lo tanto, sugieren que tambin podran estar aumentados y disminudos los ARNm de dichas enzimas. Teniendo todo lo anterior en consideracin, se postula que hay un equilibrio entre la va clsica y la va paralela de SRA (Figura 1). Este equilibrio podra verse afectado en condiciones siopatolgicas como el IAM, inclinndose hacia el aumento en la actividad de la va clsica y una disminucin de la va paralela (16). FIGURA 1. Equilibrio y componentes vas clsica y paralela del SRA.
ECA 2 ANG IA ECA ANG II ANG - (1 - 7) NG - (1 - 9) ECA
MATERIAL Y METODO MODELO EXPERIMENTAL Se determinaron los niveles de ARNm en un modelo experimental previamente establecido de ratas macho Sprague Dawley de 200 10 gramos de peso (Ocaranza et al., 2004). Los animales se mantuvieron en condiciones controladas de luz y oscuridad, ambiente a 24 C , agua y comida ad libitum en un vivero ubicado en el Centro de Investigaciones Mdicas (CIM) de la Ponticia Universidad Catlica de Chile. Por ligadura de la arteria coronaria se les provoc IAM que fue comprobado por electrocardiograma y ecocardiograma transtorcico 2 das luego de la operacin. 1 y 8 semanas post ciruga los animales se sacricaron. El grupo control comprende ratas Sham Sprague Dawley bajo idnticas condiciones que el grupo experimental y fueron sometidas a operacin cticia. De acuerdo con experiencias anteriores la mortalidad de este modelo experimental es de un 30% por lo que se oper a 17 animales por grupo para que el nmero nal de cada grupo fuera de 12 ratas aproximadamente. Para determinar si la operacin haba tenido los resultados que se esperaban en trminos de generar una condicin de disfuncin ventricular izquierda, se evalu la funcin ventricular por ecocardiografa transtorcica bidimensional a 1 y 8 semanas post ciruga. Para esto se us un transductor sectorial electrnico de ultrabanda S12 Philips con rango de frecuencia de operacin de 5-12 MHz 2D, doppler color, doppler pulsado y continuo, adaptable al ecocardiografo Sonos 5000. Para la evaluacin de la funcin ventricular los animales IAM y Sham fueron previamente anestesiados con Ketamina (35mg/Kg peso) y Xilacina (7mg/Kg peso) y su trax fue rasurado. Se determin el dimetro de n de sstole del ventrculo izquierdo (VI), la fraccin de acortamiento del VI, el grosor de la pared anterior del VI, rea miocrdica de n de sstole y % del permetro del VI con IAM (Ocaranza et al., 2004 abstract). Adems para evaluar la hipertroa cardiaca se utiliz como indicador de hipertroa la masa ventricular relativa (MCR, mg ventrculo/ 100 g de peso corporal (Jalil et al, 1989; Piddo et al., 1996) como tambin el contenido de protenas del VI. Una vez sacricados los animales de ambos grupos se les extrajo rpidamente el ventrculo izquierdo y se lav con suero siolgico removiendo as la sangre contaminante. Una porcin del ventrculo izquierdo se congel a -80 C. A partir de los ventrculos izquierdos almacenados a -80 C se aislaron los ARN y se hicieron las mediciones de la expresin gnica como sigue: MEDICIONES DE LOS NIVELES DE ARNM Aproximadamente 40 mg de ventrculo se homogenizaron con 0,5 mL de Trizol y se incubaron por 20 min a 25C. Luego se adicion cloroformo y despus de agitar vigorosamente se incubaron por 2-15 min a 25C y se centrifugaron a 10000 G por 15 min a 4C. La fase acuosa se transri a un tubo limpio y se le agreg 250Lt de isopropanol. Se incubaron por 10 min a 25C y luego se centrifugaron a 10000 G por 10 min a 4C. El sobrenadante se descart y la pella resultante se lav con 0,5 mL de etanol al 70%. Se dej por 5-10 min a temperatura ambiente para volatilizar el etanol para luego ser resuspendidas en 15 L de agua DEPC. Las muestras se almacenaron a -80C hasta su determinacin. La pureza del ARN se determin en geles de agarosa al 1,5% y su
ECA 2
Vasoconstriccin Aumento del Remodelamiento Disfuncin VI
Vasodilatacin Disminucin del Remodelamiento
OBJETIVO Este estudio fue realizado con el n de medir los niveles de expresin gnica, de ambas vas enzimticas, en el ventrculo de ratas a corto y largo plazo post- IAM.
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concentracin se determin por espectrofotometra a 260 y 280 nm. El ADNc se obtuvo a partir de 1,5 g de ARN, al cual se le adicionaron 5 L de tampn RT 5x, 2,5 L dNTP (5 mM), 2,5 L de random primer y agua DEPC. Las muestras se incubaron por 3 min a 72C y 3 min a 37C. Luego se les aadi 2,5 L de DDT (100 mM), 20 U de inhibidor de ARNasa, 200 U de transcriptasa reversa y se incubaron por 60 min a 37C. El ADNc obtenido se almacen a 4C hasta su utilizacin. A 5 L de ADNc se le adicion tampn PCR 10x (Tris 20 mM, KCl 50 mM pH 8,3), MgCl2 (1,5 mM), ligo sentido (20 pmoles), ligo antisentido (20pmoles) y Taq polimerasa (1,5 U para ECA y ECA-2) en un volumen nal de 50 L. Finalmente a las muestras se les adicion una gota de aceite mineral para evitar su evaporacin. Las reacciones de denaturacin, alineamiento de los partidores y de polimerizacin se realizaron a travs de un programa de temperaturas en un termociclador que fue el siguiente: ECA: 1 ciclo por 3 min a 94C, 27 ciclos por 1 min 94C, 1 min a 62C, y 1 min a 72C y 1 ciclo de 10 min a 72C (7). ECA-2: 1 ciclo por 3 min a 94C, 39 ciclos por 1 min a 94C, 1 min a 60C y 1 min a 72C y 1 ciclo de 7 min a 72C (19). El producto amplicado se mezcl con azul bromofenol y se transri a un gel de azarosa al 1,5%. Luego de la electroforesis, el gel se ti con bromuro de etidio y se visualiz y fotogra en un transiluminador violeta. El producto del PCR corresponde entonces a 425 pb para la ECA-2 y 850 pb para la ECA. Los niveles de ARNm de ECA-2 se normalizaron al igual que los de ECA respecto a la banda 18S del ARNm.. La cuanticacin se realiz por densitometra mediante un escaner HP y el software Image j de anlisis densitomtrico. Las secuencias nucleotdicas de los partidores que se utilizaron corresponden para ECA-2 a las descritas por Ishiyama et al. (19) y fueron: 5`- GTG CAC AAA GGT GAC AAT GG-3`(oligo sentido) y 5`-ATG CGG GGT CAC AGT ATG TT 3` (oligo antisentido). Las secuencias de los partidores de ECA corresponden a las descritas por Gallagher et al. (17) y son: 5 CAG CTT CAT CAT CCS GGT CC 3 (oligo sentido) y 5 CTA GGA AGA GCA GCA CCC AC 3 (oligo antisentido) Los resultados obtenidos se expresaron como el promedio una desviacin estndar de la media. Mediante anlisis estadstico con ANOVA seguido de test de Kruskal-Wallis se compararon los resultados promedio de los dos grupos para determinar diferencias signicativas. Un valor p< 0,05 se consider estadsticamente signicativo. Todo procedimiento en este experimento se realiz de acuerdo a la Gua para el cuidado y uso de animales de laboratorio (NIH N 85-23, 1985). Como se seal, este modelo experimental est actualmente en uso en el laboratorio donde se realiz la investigacin. RESULTADOS MODELO EXPERIMENTAL DE DISFUNCION VENTRICULAR IZQUIERDA EXPERIMENTAL. Se us el modelo de IAM en etapa temprana y tarda (1 y 8 semanas post ciruga) de disfuncin ventricular izquierda previamente descrito. Los grupos experimentales de 1 semana quedaron conformados por 12 ratas Sham y 11 IAM y los de 8 semanas por 17 ratas Sham y 16 IAM.
CARACTERIZACION DE MODELO EXPERIMENTAL PARAMETROS HEMODINAMICOS Y MASA CARDIACA RELATIVA La presin arterial sistlica mostr estar dentro de rangos normales sin diferencias entre los grupos Sham y IAM tanto a la 1 como a las 8 semanas post ciruga. La masa corporal (MC) fue signicativamente mayor a las 8 semanas (p<0,01) y 5% ms baja en el grupo IAM respecto a su control. La masa cardiaca relativa (MCR) y el contenido total de protenas del VI (como la expresin proteica de BMHC) aumentaron signicativamente (p<0,02), a las 8 semanas post IAM respecto a sus controles. No se observ hipertroa ventricular (medida por MCR y por el contenido de protenas) entre el grupo Sham y IAM a la semana post ciruga (Tabla 1). TABLA 1. Efectos tempranos (1semana) y tardos (8 semanas) de la ligadura de la arteria coronaria izquierda en los parmetros hemodinmicas y funcionales del ventrculo izquierdo
1 SEMANA 8 SEMANAS Parmetros S IAM S IAM N 12 11 17 16 MC (g) 205 5 217 10 389 9 370 9 PAS (mmHg) 114 3 116 3 121 2 119 2 MVI/MC (mg/g) 3.75 0.18 3.48 0.13 3.12 0.09 3.45 0.11 Cont. Prot (mg) 10.6 2.4 9.7 1.9 10.4 0.1 32 5.7 DSVI (mm) 4.0 0.2 5.8 0.3* 5.2 0.1 6.6 0.3 DDVI (mm) 6.510.2 7.43 0.3* 7.4 0.2 8.5 0.2 FAVI (%) 38 2 22 2* 30 2 22 2 GPAVI (mm) 1.3 0.1 1.0 0.1* 1.5 0.1 1.1 0.1 Tamao IAM (%) NA 271 NA 291 Valores representan promedio SEM. Abreviaciones: S: Sham; IAM: Infarto agudo al miocardio; MC: Masa corporal; PAS: Presin arterial sistlica; MVI: Masa de ventrculo izquierdo; DSVI: Dimetro sistlico del ventrculo izquierdo; DDVI: Dimetro diastlico del ventrculo izquierdo; FAVI: Fraccin de acortamiento del ventrculo izquierdo; GPAVI: Grosor de la pared anterior del ventrculo izquierdo; NA: No aplicable. *p<0.05 v/s S (1 semana); p<0.05 v/s S (8 semanas)
FUNCION VENTRICULAR La tabla 1 muestra la funcin ventricular de ratas IAM y sus respectivos controles a las 1 y 8 semanas post ciruga. Ambos grupos mostraron un aumento signicativo de dimetro de n de distole del VI y de n de sstole (p<0,001, p<0,03, respectivamente), siendo este aumento signicativamente mayor a las 8 semanas respecto a la semana post IAM. Tanto a tiempos tempranos como tardos post IAM, se observ una disminucin signicativa de la fraccin de acortamiento del VI (p<0,0005) marcador de funcin sistlica- respecto a sus controles. A esto se sum una disminucin signicativa del grosor de la pared anterior de VI (p<0,001) siendo este efecto menor en las ratas IAM de 1 semana. Adems se observ una menor rea miocrdica en n de distole (p<0,04). El porcentaje del permetro del VI con IAM mostr ser un 27,1 0,72% para ratas IAM de 1 semana y de 28,38 1,05% para ratas con IAM de 8 semanas post ciruga. NIVELES DE ARNm PARA ECA-2 EN VI Como muestra la Figura 2, los niveles de ARNm para ECA-2 disminuyeron a las 8 semanas post IAM respecto a su grupo control (IAM=0,60.1 v/s Sham=1.00.1, p<0,008), mientras que a tiempos tempranos la expresin gnica mostr un aumento sin
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ser signicativo (Figura 3). Los niveles de ARNm para ECA-2 en VI correlacionaron positivamente con mediciones anteriores de su actividad (r=0,561, p<0,04) (Ocaranza et al, 2005). FIGURA 2. Niveles de ARNm de ECA-2, 8 semanas post-IAM
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
SHAM 8 SEMI AM 8 SEM
en las ratas IAM respecto a sus controles a las 1 y 8 semanas post IAM. Este efecto fue signicativamente mayor a las 8 semanas (tabla 1). Como se ya se seal, el SRA es un determinante fundamental de RM, adems de tener estrecha relacin con la HC. Teniendo estos factores en cuenta, es lgico pensar que tanto la actividad de los componentes del SRA y por extrapolacin su expresin, est centrada en etapas tardas post IAM es decir, en los grupos de ocho semanas. Por lo tanto la interregulacin de las vas clsica y paralela del SRA, blanco de nuestra investigacin, se maniesta a las 8 semanas post IAM de manera clara. De esta manera el enfoque de nuestros experimentos estuvo guiado hacia etapas mas bien tardas post IAM (grupos de 8 semanas). Los resultados obtenidos arman de una presencia mayor de interregulacin de los componentes del SRA en los grupos de 8 semanas. En el caso de la va paralela representada por la ECA-2, se aprecia una menor expresin gnica de la enzima en forma signicativa en los grupos IAM en comparacin con los Sham de 8 semanas, mientras que para los grupos de 1 semana no hay diferencias signicativas en la expresin. En el caso de la va clsica del SRA, la ECA aumenta sus niveles de expresin signicativamente en el grupo IAM de 8 semanas. Estas caractersticas de la expresin de ambas enzimas muestran una interregulacin a 8 semanas. Este desbalance en el SRA se correlaciona con hallazgos anteriores sobre la actividad de las enzimas (Ocaranza et al, 2005), que proponen un aumento de la va clsica y una disminucin de la va paralela post IAM. Una mayor expresin y actividad de la ECA (va clsica) y menores de ECA 2 (va paralela) del SRA, a ocho semanas post IAM, seran las responsables del desarrollo de HC, RM y disfuncin ventricular izquierda. Se ha visto que un incremento de ECA (9), lleva a degradacin de vasodilatadores como bradicinina y a la produccin de angiotensina II con propiedades vasoconstrictoras y probrticas. Estas acciones en conjunto de ECA promueven el RM adems de un alza en la presin sangunea. Todo esto genera un mayor trabajo cardiaco que determina HC, brosis e hiperplasia (10). En el caso de ECA-2, se ha visto que no degrada bradicinina (14), produce angiotensina 1-7 que vasodilata y estimula la diuresis lo que reduce la sobrecarga de volumen y presin que favorecen la HC. Por lo tanto un desbalance positivo hacia la va clsica como se encontr a ocho semanas post IAM podran llevar a RM e HC que de perpetuarse en el tiempo desencadenaran insuciencia cardiaca. Por lo tanto se puede concluir que luego de ocho semanas de sufrido un IAM, se produce un desbalance en la expresin de componentes del SRA que favorece su va clsica y atena su va paralela, lo que lleva a una HC y RM. Teniendo en cuenta esto, se podran desarrollar a futuro terapias cuyo blanco sea el restablecimiento del equilibrio dentro del SRA perdido en situaciones como el IAM y de esta manera frenar HC y RM impidiendo as tener que llegar a condiciones de disfuncin ventricular izquierda e insuciencia cardiaca. CORRESPONDENCIA Gnther Krgh M. Direccin postal: Hernn Corts 2794-2, uoa, Santiago, Chile. Email: gakrogh@uc.cl
Valores representan promedio SEM. N= 6-11 por grupo. *p<0.05 v/s Sham. NIVELES DE ARNm PARA ECA EN VI En la gura 3 se aprecian los niveles de expresin de ECA a las 8 semanas luego de IAM. Se observa un aumento signicativo (p<0,05) en los niveles de ARNm de ECA en el grupo IAM con respecto a su control Sham (IAM=4.70.9 v/s Sham=1.00.3, p<0,05). FIGURA 3. Niveles de ARNm de ECA, 8 semanas post-IAM
5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0
SHAM 8 SEMI AM 8 SEM
Valores representan promedio SEM. N= 5-7 por grupo. *p<0.05 v/s Sham DISCUSION Nuestros resultados muestran que la HC es un evento que se comienza a desarrollar relativamente tarde en un cuadro de enfermedad cardiaca post IAM. Este hecho se evidencia al analizar los marcadores de HC como MCR y contenido de protenas del VI en ratas de 8 semanas post IAM y compararlos con los de ratas de una semana post IAM. A tiempos tempranos post IAM no se observaron diferencias en los indicadores de HC (MCR y contenido proteico del VI). Sin embargo, s se aprecia diferencia signicativa de estos parmetros en los grupos de 8 semanas (p<0,05) lo que implica que la HC es mas cien un proceso siopatolgico tardo. Parmetros de funcionalidad ventricular como los dimetros de n de sstole y distole aumentaron signicativamente
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BIBLIOGRAFIA
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Anlisis de Variables Clnicas en pacientes con Obstruccin Arterial Aguda en Hospital Gustavo Fricke.
Clinical Variables Analysis in patients with Acute Arterial Obstruction in Gustavo Frickes Hospital.
Dr. Carlo Zuiga G.1, Felipe Cardemil M.2, Carolina Opazo T.2, Diego Villagrn R.2, Natalia Jorquera P.3
(1) Departamento de Ciruga Vascular, Servicio de Ciruga, Hospital Dr. Gustavo Fricke, Via del Mar, Chile. Escuela de Medicina, Universidad de Valparaso, Chile. (2) Estudiante, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaso, Chile. (3) Estudiante, Escuela de Medicina, Universidad de Santiago, Chile.
Recibido el 20 de Agosto de 2009. Aceptado el 20 de Septiembre de 2009. RESUMEN

INTRODUCCIN: La obstruccin arterial aguda (OAA) de extremidades es un cuadro grave, con una mortalidad cercana al 20%, por lo que requiere un diagnostico etiolgico y manejo oportuno. El objetivo del presente estudio fue analizar sobrevida y variables clnicas segn etiologa. MATERIAL Y MTODO: Estudio observacional analtico de casos de OAA no traumticos atendidos entre aos 2003 y 2007 en el Hospital Dr. Gustavo Fricke, con seguimiento va registro civil y telefnico para obtener datos actualizados. RESULTADOS: Hubo 65 episodios de OAA en 60 pacientes durante el perodo. Se registraron 42 embolas (64,6%), 17 trombosis (26,1%), y 6 trombosis de by pass (9,2%). Se apreciaron diferencias signicativas en edad (p=0,031) y gnero (p=0,033). El tabaquismo present un LR(+) de 2,61 y claudicacin intermitente LR(+) 6,67 para predecir etiologa trombtica. El antecedente de accidente cerebro vascular present un LR(+) 4,65, el de arritmia LR(+) 12,05 y el de insuciencia cardaca LR(+) 8,76 para predecir etiologa emblica. La sobrevida libre de amputacin a 6 meses fue 90%. La sobrevida a 5 aos fue 54,2%, siendo 37,8% en el grupo con embola y 81,8% en el con trombosis (p<0,001). Pacientes con OAA de etiologa emblica tenan un OR de 5,42 (IC95% 1,53-19,12) de fallecer comparados con pacientes con etiologa trombtica. DISCUSIN: Las variables clnicas analizadas se comportaran como factores predictores de la etiologia de OAA, y por tanto del pronstico y sobrevida de los pacientes. La mayor mortalidad del grupo de embolas se puede explicar por mayor edad, comorbilidades cardiovasculares, y embolas fatales a otros territorios. PALABRAS CLAVE: Obstruccin arterial aguda, comorbilidades, sobrevida.
ABSTRACT
INTRODUCTION: The acute arterial obstruction (AAO) of a limb is a severe condition, with almost 20% mortality, and therefore requires an appropriate diagnosis and treatment. The objective of this study was to analyze survival rates according to etiology and clinical variables. MATERIAL AND METHODS: Analytic observational study of non-traumatic AAO cases treated between 2003 and 2007 at Hospital Dr. Gustavo Fricke, conrming survival through the Oce of Civil Registration and telephonic follow up. RESULTS: There were 65 episodes of AAO in 60 patients during this period; 42 of these were embolism episodes (64.6%), 17 thrombosis episodes (26.1%) and 6 by-pass thrombosis (9.2%). There was signicant dierence in age (p=0.031) and gender (p=0.033). Smoking had a LR (+) of 2.61 for predicting thrombotic etiology whereas intermitent claudication had a LR (+) of 6.67. History of stroke, arrhythmia, and heart failure showed LR (+) for predicting embolic etiology of 4.65, 12.05, and 8.76 respectively. The amputation-free survival at 6 months was 90%. The 5 years survival was 54.2%, 37.8% in the group with embolic etiology and 81.8% for thrombosis etiology (p <0.001). Patients with AAO with embolic etiology had an OR of 5.42 (IC95% 1,53-19,12) for decease compared with patients with thrombotic etiology. DISCUSSION: The clinical variables analyzed were proven to be good predictors for AAO etiology, hence for patients prognosis and survival. Higher mortality in the embolic etiology group could be explained by older age, cardiovascular comorbidities, and fatal stroke in other territories. KEY WORDS: acute arterial obstruction, comorbidities, survival.
INTRODUCCION
La obstruccin arterial aguda de extremidades (OAA) es la disminucin brusca de la irrigacin arterial hacia un territorio determinado, que lleva eventualmente a la prdida del tejido afectado (1), as como a un riesgo elevado de muerte (2) de no mediar tratamiento. En Chile se desconoce su incidencia, sin embargo en Estados Unidos se reporta que es 14 por 100.000 habitantes (2), ocupando el 10% a 16% del total de cirugas vasculares (2,3). En Inglaterra, las obstrucciones arteriales corresponden al 9% del total de los eventos cardiovasculares (4). Las causas de OAA pueden clasicarse en traumticas y no traumticas. Dentro de las ltimas est la embola arterial, la trombosis arterial in-situ, la diseccin arterial, y la oclusin aguda de un bypass previo (5). La OAA de causa emblica es la ms frecuente (6). En la actualidad, la oclusin trombtica de un bypass previo se ha posicionado como causa importante de OAA (6,7). La morbimortalidad de la OAA alcanza un 20% (8), la que disminuye con un diagnstico y tratamiento precoz (9). La tromboembolectoma con catter Fogarty es el procedimiento con mayor porcentaje de xito y con menor morbilidad asociada en los mejores centros (2,3%) (10). Otros procedimientos a considerar en el manejo de la OAA son la amputacin primaria y la fasciotoma (11,12).
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El objetivo del presente trabajo fue analizar la sobrevida global y la sobrevida libre de amputacin, adems de la utilidad de las variables clnicas segn etiologa como factores predictores de OAA. PACIENTES Y METODO Se realiz un estudio observacional analtico, mediante muestreo no probabilstico, consistente en la revisin de chas clnicas de los casos de OAA atendidos en el hospital Dr. Gustavo Fricke entre Enero del ao 2003 y Diciembre del ao 2007, obtenidos mediante registros de egreso del Servicio de Ciruga y registros de prestaciones de la Unidad de Pabelln. Se incluy a pacientes que tuvieran 15 aos o ms al momento del ingreso. Los criterios de exclusin fueron la ausencia de la cha clnica, y caso de etiologa traumtica. La etiologa de la OAA fue determinada segn la descripcin del cuadro clnico, las caractersticas del examen fsico, la evaluacin del cirujano que atendi el caso, los mtodos de diagnstico por imgenes, y la descripcin del protocolo operatorio. Todo esto fue evaluado por un cirujano vascular (CZ). Adems, se revisaron los resultados de las biopsias del material intraarterial enviado para anlisis a anatoma patolgica. Se contact va telefnica a los pacientes, obtenindose informacin acerca de sobrevida, estado de la extremidad operada, estado funcional global y uso de terapia anticoagulante. Se constat la variable fallecimiento y la fecha para todos los casos en el Registro Civil e Identicacin. Se deni mortalidad operatoria como aquella que ocurri dentro de los primeros 30 das de efectuada la ciruga. La informacin obtenida se almacen en una base de datos de Filemaker pro 9 y fue analizada con los softwares S.P.S.S. 16 y Stata 8.0. Se emplearon pruebas de Kolmogorov-Smirnov y Levene para evaluacin de distribucin y varianzas segn variables a comparar. Se usaron descriptores estadsticos generales, como promedios y desviaciones estndar. Se compar la informacin entre los casos de etiologa trombtica y emblica utilizando T test para las variables continuas, y mediante Chi2 para variables categricas. En los casos en que existi diferencia signicativa, se procedi a calcular el likelihood ratio (LR) positivo y negativo de dicha variable para predecir la etiologa de la OAA. Se realizaron regresiones logsticas para los resultados mortalidad intrahospitalaria, mortalidad global, y amputacin. Para el anlisis comparativo de variables se consider un p<0,05 como signicativo. RESULTADOS Se registraron 65 episodios de OAA en 60 pacientes durante el perodo de estudio. El 60% de los pacientes fueron mujeres. La patologa ms prevalente en el grupo estudiado fue hipertensin arterial, afectando al 81,6% del total. El resto de las caractersticas se detallan en la Tabla 1. El 81,5% de los casos se produjeron en extremidad inferior, siendo el territorio femoropoplteo el ms comprometido (55,3%). Los detalles sobre las caractersticas del cuadro clnico de los pacientes se detallan en la Tabla 2. De los 65 episodios de OAA hubo 42 embolas (64,6%), 17 trombosis (26,1%), y 6 trombosis de by pass (9,2%). El promedio (DE) de edad en casos de etiologa trombtica fue de 66,26 (+/- 19,18) aos, mientras que en los de etiologa emblica fue de 76,15 (+/14,63) aos. Seis casos requirieron amputacin de la extremidad antes de los 6 meses. La diferencia en amputacin entre ambas etiologas no fue signicativa. 34
TABLA 1. Caractersticas generales de pacientes con Obstruccin Arterial Aguda.

VARIABLE N = 60 FRECUENCIA (%) AOS
Gnero Masculino Femenino Edad Global Trombtica Emblica HTA Arritmia ACV previo IC Tabaquismo Diabetes 49 23 19 17 17 11 81,6 38,3 31,6 28,3 28,3 72,32 (+/- 17,11) 66,26 (+/- 19,18) 76,15 (+/- 14,63) 24 36 40,0 60,0
18,3 Ji2 p=0,033 T test p=0,031 Edad en mediana (+/- Desviacin Estndar). HTA: Hipertensin arterial; ACV: Accidente cerebrovascular; IC: Insuciencia cardiaca.
TABLA 2. Caractersticas de presentacin del cuadro clnico.

VARIABLE Extremidad afectada Inferiores Superiores Extremidades inferiores Femoropoplteo Ileofemoral Aortoilaco Distal Extremidades superiores Braquial Antebraquial Ji2 etiologa/localizacin p=0,208 7 5 10,7 7,6 36 15 1 1 55,3 23,0 1,5 1,5 53 12 81,5 18,5 N = 65 FRECUENCIA (%)
Al analizar cada una de las variables clnicas, se pudo determinar que los antecedentes de tabaquismo y claudicacin intermitente presentaron un LR (+) de 2,61 y 6,67 respectivamente para predecir OAA de etiologa trombtica, mientras que la presencia de antecedentes de accidente cerebrovascular, arritmia cardaca e insuciencia cardaca presentaron un LR(+) respectivo de 4,65, 12,05 y 8,76 para predecir OAA de etiologa emblica. El resto de las variables clnicas no demostraron ser tiles en la identicacin de la etiologa de la OAA. Los detalles se especican en Tabla 3.
TABLA 3. Anlisis de variables clnicas para la prediccin de etiologa de OAA.

VARIABLE CLINICA ANTECEDENTES MORBIDOS Tabaquismo Obesidad HTA DM Dislipidemia IAM Cardiopata coronaria no IAM ACV CIT OAA previa Arritmias ICC Valvulopata Claudicacin intermitente SINTOMATOLOGIA Dolor Frialdad Palidez Parestesias Parlisis Ausencia de pulso Anestesia Cianosis Paresia EMBOLICA (N) 7 4 35 9 2 3 2 17 2 4 22 16 2 3 38 27 19 10 2 32 3 7 2 TROMBOTICA (N) 10 1 14 2 1 2 3 2 0 5 1 1 1 11 18 17 14 4 1 15 0 2 1 LR (+) 2,61 (1,15-5,93) 4,65 (1,18-18,4) 12,05 (1,73-83,71) 8,76 (1,24-61,91) 6,67 (2,08-21,6) LR (-) 0,68 (0,46-0,99) 0,65 (0,49-0,86) 0,49 (0,35-0,69) 0,65 (0,5-0,83) 0,56 (0,37-0,83) VALOR P 0,005 1 0,266 0,476 1 0,653 0,316 0,017 1 0,131 <0,001 0,006 1 <0,001 1 0,11 0,092 1 1 1 0,544 0,704 1
LR: Likelihood ratio; HTA: Hipertensin Arterial; DM: Diabetes Mellitus; IAM: Infarto Agudo al Miocardio; ACV: Accidente cerebrovascular; CIT: Crisis isqumica transitoria; OAA: Obstruccin Arterial Aguda; ICC: Insuciencia Cardiaca.
Al evaluar la presencia de algn resultado adverso (amputacin, mortalidad global y mortalidad intrahospitalaria) mediante regresin logstica ajustada por gnero, edad, comorbilidades, etiologa, complicaciones intraoperatorias, tiempo de sintomatologa y tiempo operatorio, para cada resultado, no se encontr relacin entre ninguna de stas con los resultados expuestos. La sobrevida a 5 aos del grupo que present embola fue 40,5% (15/37), en comparacin con un 77,2% del grupo que present trombosis (17/22). Al comparar las curvas de sobrevida global segn etiologa, se aprecia una diferencia signicativa durante todo el seguimiento (log-rank p<0,001). Al anlisis univariado, los casos de etiologa emblica tuvieron un mayor riesgo de fallecer que los de etiologa trombtica, con un OR de 5,42 (1,53 - 19,12). DISCUSION La obstruccin arterial aguda es un cuadro grave, con una alta morbimortalidad derivada principalmente de las condiciones mdicas asociadas de este grupo de pacientes. En el medio local
la principal causa de OAA sigue siendo la embola, a diferencia de pases desarrollados donde la el primer lugar lo ocupa la trombosis aguda de bypass (6,7). La literatura reporta una edad media de aparicin de 71 aos, presentndose el 54% de los casos en mujeres(13), lo cual es concordante con esta serie. Los antecedentes mrbidos analizados se comportan como factores predictores de las etiologas de OAA, y por lo tanto, del pronstico y de la sobrevida de los pacientes. No existen otros estudios disponibles en la literatura que analicen estas variables clnicas en OAA. Sin embargo, en esta muestra no se pudo encontrar capacidad predictiva de los elementos clnicos de presentacin del cuadro en la etiologa de la OAA. Al anlisis multivariado tampoco se pudo encontrar capacidad predictiva de los antecedentes mrbidos, caractersticas generales y tiempo de evolucin del cuadro con mortalidad o amputacin. Se observ mejor sobrevida a 5 aos en el grupo de pacientes con trombosis, lo cual se relaciona con una menor presencia de
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comorbilidad cardaca (arritmias, insuciencia cardaca congestiva), menor edad, y menos embolas a otros territorios que en el grupo de pacientes con embola arterial(2,6). En conclusin, la OAA debe ser considerada como una enfermedad con una alta morbimortalidad asociada. sta debiese ser sospechada inicialmente por todo mdico general y ser derivada inmediatamente para ser manejada por especialista. Existen diversos elementos clnicos que pudieran orientar sobre la etiolo-
ga de la OAA, validndose en este estudio algunos antecedentes mrbidos. Los resultados encontrados en esta serie son comparables a los presentados por otras series. CORRESPONDENCIA Felipe Cardemil Morales Direccin postal: Hontaneda 2653, Valparaso, Chile. Email: cardemil.felipe@gmail.com
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Determinacin de Protena C Reactiva como predictor de severidad en Pancreatitis Aguda.

Pablo Betancour M.1, Diego Villagrn R.1, Natalia Jorquera P.2, Felipe Cardemil M.1, Juan Pablo Harire T.3
(1) Estudiante, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaso, Chile. (2) Estudiante, Escuela de Medicina, Universidad de Santiago de Chile, Chile. (3) Servicio de Ciruga, Hospital Dr. Gustavo Fricke, Via del Mar, Chile.
Recibido el 13 de Octubre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. RESUMEN ABSTRACT
INTRODUCCION: La protena C reactiva (PCR) es un examen simple y de bajo costo que segn la literatura tiene buena asociacin para la evaluacin pronstica en Pancreatitis Aguda (PA). OBJETIVO: Determinar valor pronstico de PCR para severidad, presencia de complicaciones y mortalidad intrahospitalaria de PA. MATERIAL Y METODO: Estudio de cohorte retrospectiva de pacientes adultos ingresados al Hospital Dr. Gustavo Fricke, Via del Mar durante el ao 2007. Se identicaron caractersticas generales, etiologa, score de Balthazar, PCR, complicaciones y mortalidad. Se utiliz test de Mann Whitney para comparacin de medianas y curvas ROC. RESULTADOS: Se incluyeron 59 pacientes, siendo el 54,23% hombres. La mediana de edad fue 51 aos. La etiologa biliar se observ en 57,62%. La mediana de hospitalizacin fueron 12 das. El 40,67% present complicaciones, siendo ms frecuente la necrosis pancretica (20,33%). El nivel de PCR mostr diferencias signicativas entre pacientes con y sin gravedad imagenolgica (33,5mg/dL vs 15,9mg/ dL, p=0,0009), complicaciones intrahospitalarias (40mg/dL vs 15,9mg/dL, p<0,0001) y mortalidad intrahospitalaria (66mg/dL vs 22mg/dL, p=0,0061). El rea bajo la curva ROC fue de 0,75; 0,84 y 0,91 respectivamente, todos estadsticamente signicativos. La sensibilidad, especicidad, likelihood ratio (LR) positivo, LR negativo para gravedad imagenolgica con un punto de corte de 13,14mg/dL fue 88%, 54%, 1,83 y 0,28 respectivamente. Para predecir mortalidad con un valor de 32,76mg/dL, estos fueron 100%, 71%, 3,43 y 0 respectivamente. DISCUSION. Un valor de PCR de 40mg/dL es buen marcador pronstico de complicaciones intrahospitalarias. Niveles aumentados tienen alta sensibilidad para predecir gravedad imagenolgica y mortalidad intrahospitalaria. PALABRAS CLAVE: Pancreatitis Aguda, Protena C Reactiva, Pronstico.
INTRODUCTION: C-reactive protein (CRP) is a simple and low price test with good association in acute pancreatitis (AP) prognosis evaluation. OBJECTIVE: To determine predictive value of PCR for severity, complications and hospital mortality of AP. MATERIAL AND METHODS: Retrospective cohort study of adult patients admitted to Dr. Gustavo Fricke Hospital, Via del Mar in 2007. General characteristics, etiology, Balthazar score, CRP, and mortality rates were identied. Mann Whitney U test for comparison of medians and ROC curves were used for the analysis. RESULTS: 59 patients were included, 54.23% were males. The median age was 51 years. The biliary etiology was observed in 57.62%. The average hospitalization period was 12 days. Complications were observed in 40.67%, being pancreatic necrosis the most frequent one (20.33%). The CRP level showed signicant dierences between patients with and without imaging severity (33.5 mg/dL vs 15.9 mg/dL, p=0.0009), hospital complications (40mg/dL vs 15.9mg/dL, p<0,0001) and hospital mortality (66mg/dL vs 22mg/dL, p=0.0061). The area under the ROC curve was 0.75, 0.84 and 0.91 respectively, all statistically signicant. The sensitivity, specicity, positive likelihood ratio (LR), negative LR gravity imaging with a cuto of 13.14 mg/dL was 88%, 54%, 1.83 and 0.28 respectively. To predict mortality with a value of 32.76 mg/dL, they were 100%, 71%, 3.43 and 0 respectively. DISCUSSION: The 40mg/dL CRP value is a good prognostic marker of hospital complications. Increased level has high sensitivity to predict imaging severity and hospital mortality. KEY WORDS: Acute Pancreatitis, C-reactive protein, Prognosis.
INTRODUCCION
La pancreatitis aguda (PA) se dene como la inamacin aguda del tejido pancretico. Anualmente 220 mil ingresos hospitalarios en Estados Unidos estn determinados por PA (1). En Chile se desconocen estas cifras, sin embargo, se estima que es una causa importante de hospitalizacin y morbimortalidad en la poblacin dada la alta prevalencia de la patologa biliar (2). Es una entidad patolgica causada por variadas etiologas que convergen en una va inamatoria local y sistmica comn (1). Alrededor del 20% de los pacientes presentan un cuadro clnico de evolucin severa, con una mortalidad del 10% al 30%(3). A pesar del desarrollo de las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) en las ltimas dcadas, esta cifra de mortalidad no ha disminuido signicativamente (4). De esta manera, la precoz determinacin de severidad de la PA es de vital importancia pronstico-teraputica. Se han descrito en la actualidad diversos factores pronsticos para PA, como son la edad, sexo, y etnia, entre otros (5). La bsqueda de elementos que permitan establecer gravedad y anticipar el pronstico de pacientes con PA ha sido extensa. DenREVISTA ANACEM. VOL.3 N2 (2009)
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Enfermedad de Vogt Koyanagi Harada en una Serie Clnica de Pacientes en Red de Salud UC: Clasicacin y Evolucin Clnica
tro de stos, se ha estudiado la utilidad de la interleukina 6, interleukina 8, tripsingeno-2 urinario, pptido activador del tripsingeno, elastasa de polimorfonucleares en plasma, y del score APACHE II (6-8). Los primeros cinco, a pesar de mostrar niveles de sensibilidad, especicidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo dispares (8), tienen poca disponibilidad en el medio local, y el ltimo tiene el inconveniente que requiere una gran batera de variables para calcularlo, y que es altamente sensible pero su especicidad no es ptima. La elevacin del nivel plasmtico de protena C reactiva (PCR) ha sido sealada como un factor pronstico de severidad en PA de elevacin tarda (primeras 24 a 48 horas) relacionado directamente con el grado de necrosis pancretica (6). La PCR es un reactante de fase aguda de liberacin al torrente sanguneo sintetizado a nivel heptico ante la presencia de citoquinas liberadas durante el desarrollo del proceso inamatorio (9,10). Diversos valores de PCR se han reportado como tiles para predecir con una buena sensibilidad y especicidad la necrosis pancretica y el deterioro multiorgnico (11-13). Se ha determinado una buena correlacin del nivel de PCR, 48 horas posterior al inicio del cuadro clnico, con el ndice de dao multiorgnico de Marshall(14). La gua clnica britnica para el manejo de la pancreatitis aguda recomienda un punto de corte de PCR de 150 mg/L (15 mg/dL) a las 48 horas post hospitalizacin para la determinacin de mayor probabilidad de complicaciones intrahospitalarias en un evento en particular (15). El objetivo del presente estudio fue determinar la capacidad de la PCR para predecir gravedad imagenolgica, complicaciones, y mortalidad intrahospitalaria en pacientes con diagnstico de PA. MATERIAL Y METODO Se realiz un estudio de cohorte retrospectiva para el que se revisaron las chas clnicas de pacientes adultos hospitalizados con diagnstico de PA en los Servicios de Ciruga, Medicina, y UCI, del Hospital Dr. Gustavo Fricke de Via del Mar entre Enero y Diciembre del ao 2007. Se establecieron como criterios de inclusin la edad mayor de 15 aos, diagnstico de egreso de pancreatitis aguda, la medicin del nivel de PCR dentro de los primeros 5 das a partir del ingreso, y como criterio de exclusin la falta de disponibilidad de cha clnica. Los datos fueron recolectados mediante un formulario diseado en Filemaker 9, identicndose caractersticas generales, etiologa, presencia de complicaciones intrahospitalarias, gravedad imagenolgica, nivel de PCR y mortalidad intrahospitalaria. La gravedad imagenolgica fue determinada mediante el score de Balthazar a partir de la Tomografa Computada (TC) realizada al ingreso del paciente, y agrupada en aquellos sin gravedad (Balthazar A y B), y con gravedad imagenolgica (Balthazar C, D y E). Se consider como valor de PCR la primera medicin solicitada dentro de los primeros 5 das de la hospitalizacin o ingreso del paciente. La informacin obtenida se analiz con software S.P.S.S. y Stata 10. Se emple prueba de Shapiro-Wilk para evaluacin de distribucin de variables a comparar. Se utilizaron descriptores estadsticos generales como medianas y rango intercuartil (RIC) para variables cuantitativas, y frecuencias absolutas y relativas para variables cualitativas. Se utiliz test de Mann Whitney U 38
para comparacin de medianas, y test exacto de Fisher para asociacin entre variables cualitativas. Se construyeron curvas ROC para evaluar PCR como predictor de gravedad imagenolgica, presencia de complicaciones intrahospitalarias, y mortalidad intrahospitalaria. Adems se determin el mejor punto de corte de PCR para los resultados evaluados. Se consider como signicativo un <0,05. RESULTADOS Fueron incluidos 59 pacientes en el estudio. La mediana de edad fue de 51 aos (RIC 4169 aos). El 54% de los pacientes fue hombre. Se observ que el 57% de los casos de PA fue de etiologa biliar, seguida por la alcohlica (18%). Los detalles se especican en Tabla 1. TABLA 1. Caractersticas generales de pacientes con Pancreatitis Aguda en Hospital Dr. Gustavo Fricke, perodo Enero-Diciembre 2007.
n (59) 51 (41-69) 32 27 34 9 2 14 FRECUENCIA (%) 54,23 45,77 57,62 18,02 3,38 23,72
Edad (aos) (RIC) Hombres Mujeres Etiologa Biliar Alcohlica Hipertrigliceridemia Desconocida
La mediana total de hospitalizacin fue de 12 das (RIC 820 das), siendo sta mayor en el grupo que present algn tipo de complicacin (30,87 vs 11,57 das, p=0,0039). El 40,67% present algn tipo de complicacin, siendo ms frecuente la necrosis pancretica (20,33%), seguida por el pseudoquiste (13,55%) (Tabla 2). TABLA 2. Gravedad imagenolgica, complicaciones intrahospitalarias y mortalidad intrahospitalaria, en pacientes con pancreatitis aguda en Hospital Dr. Gustavo Fricke, perodo EneroDiciembre 2007.
n (59) 24 9 8 5 33 4 FRECUENCIA (%) 40,67 20,33 13,55 8,47 57,62 55,93 6,77
Presencia de complicaciones Necrosis pancretica Pseudoquiste pancretico Absceso pancretico Balthazar C,D o E Muerte intrahospitalaria
El 100% de los pacientes que fallecieron tuvieron alguna complicacin intrahospitalaria, mientras que el 57,1% de los pacientes que egresaron vivos tuvieron algn tipo de complicacin (p=0,023). Al analizar mortalidad segn sexo y presencia de gravedad imagenolgica no se encontraron diferencias signicativas (Tabla 3). Se observ un mayor nivel de PCR en pacientes con mayor gravedad imagenolgica (p=0,0009), complicaciones intrahospitalarias (p<0,0001), y muerte intrahospitalaria (p=0,0061), al ser comparados con el grupo de pacientes que no los presentaron (Tabla 4).
TABLA 3. Porcentaje de mortalidad intrahospitalaria en pacientes con pancreatitis aguda hospitalizados en Hospital Dr. Gustavo Fricke segn gnero, complicaciones intrahospitalarias, gravedad imagenolgica, perodo Enero-Diciembre 2007.
N Fallecidos (%) Sexo Masculino Femenino 3 (75) 1 (25) 4 (100) 0 (0) 4 (100) 0 (0) N Vivos (%) 29 (52,7) 26 (47,3) 20 (57,1) 35 (42,9) 29 (52,7) 26 (47,3) Valor de p* 0,617 0,023 0,123
complicaciones intrahospitalarias, una PCR de 40 mg/dL mostr valores de 37,5%, 91,43%, 4,37 y 0,68 respectivamente. En cuanto a mortalidad, una PCR de 32,76mg/dL mostr valores de 100%, 71%, 3,43 y 0 respectivamente. DISCUSION En el presente estudio se observ que aquellos pacientes que presentaron alguna complicacin o que fallecieron, presentaron mayores niveles de PCR. No hubo diferencias en sexo o edad. La etiologa fue predominantemente biliar, seguida por alcohlica, lo que se relaciona con lo descrito en el medio local. Una proporcin importante de pacientes (40%) present alguna complicacin, mientras que un 55% present un score de Balthazar C o peor. Un grupo marginal de esta muestra (6%) falleci durante la hospitalizacin. El punto de corte de 40 mg/dL de PCR para predecir complicaciones intrahospitalarias al compararlo con el recomendado en la literatura internacional (15 mg/dL) muestra una menor sensibilidad (86% vs 37,5%), pero una mejor especicidad (61% vs 91%) y LR positivo (2,2 vs 4,37) (8). Esto permite utilizarlo como una buena herramienta para discriminar aquellos pacientes con riesgo de presentar algn tipo de complicacin intrahospitalaria. La mejor utilidad de la PCR al confeccionar curvas de receptor operador se observ para predecir mortalidad intrahospitalaria (32,76 mg/dL), con una sensibilidad de 100% en esta muestra. Esto puede ser de gran utilidad en un hospital de baja complejidad, para poder pesquisar pacientes que eventualmente se puedan complicar y favorecer una rpida derivacin a un centro de mayor complejidad. Algunas limitaciones del presente estudio son el ser retrospectivo, constituido por una muestra pequea, y de un solo centro. Sin embargo, indaga sobre un tema que presenta controversias, aportando mayor evidencia sobre el valor pronstico de este examen de laboratorio de amplia disponibilidad en nuestro medio. En conclusin, la PCR puede ser de utilidad para predecir complicaciones, mala evolucion radiolgica y mortalidad intrahospitalaria en pacientes afectos de pancreatitis aguda. Estudios prospectivos de mayor tamao son necesarios para corroborar esta asociacin. CORRESPONDENCIA Pablo Betancour M. Direccin postal: 2 poniente 883-B, Departamento 402, Via del Mar, Chile. Email: p.betan@gmail.com
Con complicaciones Complicaciones intrahospitalarias Sin complicaciones Gravedad imagenolgica Con gravedad Sin gravedad
* Prueba exacta de Fisher.
TABLA 4. Mediana de Protena C Reactiva (mg/dL) en pacientes hospitalizados en Hospital Dr. Gustavo Fricke con pancreatitis aguda segn presencia o ausencia de gravedad imagenolgica, complicaciones intrahospitalarias y mortalidad intrahospitalaria, perodo Enero-Diciembre 2007.
Variable Gravedad imagenolgica Complicaciones intrahospitalarias Muerte intrahospitalaria * Protena C Reactiva (mg/dL) ** Mann Whitney U. Presente * Ausente * Valor de p** 33,50 15,95 0,0009 40,09 15,94 <0,0001 66,41 22,81 0,0061
El rea bajo la curva ROC para PCR segn gravedad imagenolgica, complicaciones intrahospitalarias y mortalidad intrahospitalaria, fue de 0,754 (p=0,001), 0,842 (p<0,001) y 0,914 (p=0,006) (Figura 1) respectivamente. FIGURA 1. Curva de caractersticas receptor-operador (ROC) para Protena C Reactiva como predictor de mortalidad intrahospitalaria.
1,0
0,8
SENSIBILIDAD
0,6
0,4
0,2
0,0
0,00
,2
0,40
,6
0,81
,0
1 - SENSIBILIDAD
*rea bajo la Curva: 0,914 (p=0,006)
Se determin que para predecir gravedad imagenolgica, un valor de PCR de 13,14 mg/dL present una sensibilidad, especicidad, likelihood ratio (LR) positivo, y LR negativo de 88%, 54%, 1,83 y 0,28 respectivamente. En cuanto a la presencia de
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Neoplasias Benignas de Vesicula Biliar, un paradigma nacional.

Benign Neoplasms of Gallbladder, a national paradigm.
Gloria Andrea Torres Q.1,2, Daniela Fernanda Subiabre F.1,2, Joaqun Ignacio Gundelach M.1,2, Pablo Aguilera H.2,3, Dr. Jos Schalper P.4,5.
(1) Interno Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Concepcin, Chile. (2) Miembro activo, Sociedad Cientca Estudiantes de Medicina, Universidad de Concepcin, Chile. (3) Alumno de Medicina, Universidad de Concepcin, Chile. (4) Laboratorio de Anatoma Patolgica de Concepcin, Chile. (5) Departamento de Anatoma Patolgica, Facultad de Medicina, Universidad de Concepcin, Chile.
Recibido el 23 de Septiembre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. RESUMEN ABSTRACT
INTRODUCCION: En Chile, la indicacin quirrgica ms frecuente corresponde a patologa vesicular biliar, donde es posible encontrar tumores benignos y malignos, de morfologa similar, lo que diculta el diagnstico diferencial. OBJETIVO: Caracterizar los hallazgos anatomopatolgicos referentes a lesiones tumorales benignas de vescula encontradas por colecistectoma. MATERIAL Y METODOS: Estudio observacional analtico, se analizaron retrospectivamente 5.699 biopsias correspondientes a todas las vesculas recibidas en Laboratorio de Anatoma Patolgica de Concepcin (LAP) durante los aos 1998 y 2007. Estudio extrapolable al total de poblacin chilena colecistectomizada anualmente con un 95% de conabilidad y 80% de poder (p=0.05). RESULTADOS: 4.730 (83%) correspondieron a mujeres, con relacin hombre/mujer de 1: 4.9 (p<0.001). 279 vesculas presentaron lesiones tumorales benignas (4.9%). Las lesiones predominantes fueron las pseudotumorales (92.8%). La alteracin ms frecuente correspondi a plipo (45.8%), en su mayora de colesterol (53.1%) y mltiples (86.7%); seguido por la hiperplasia adenomiomatosa (41.2%). Dentro de los tumores epiteliales solo se encontraron adenomas (6%), manifestndose en su totalidad como plipo acompaado en un 47% de displasia y en solo un caso de carcinoma in situ. De las lesiones de aspecto polipodeo, la mayora fueron lesiones pseudotumorales (87.1%), seguidas por adenomas (10.4%) y un 2.5% de cncer. CONCLUSIONES: Destacan la baja frecuencia de lesiones tumorales benignas en el grupo estudiado, con incidencias menores a las internacionales para plipos e hiperplasia adenomiomatosa, pero ms altas que las reportadas para adenomas. La aparicin de cncer manifestado como plipo de pequeo tamao suma importancia al diagnstico diferencial de estas lesiones en dicha localizacin. PALABRAS CLAVE: Plipos, adenoma, vescula biliar.
BACKGROUND: In Chile, the most common surgical indication is the pathology of the gallbladder, where is likely to nd benign and malignant lesions of similar morphology, making it dicult the dierential diagnosis. OBJETIVE: To characterize the anatomopathological ndings of benign lesions of the gallbladder encountered by cholecystectomy. MATERIAL AND METHODS: Observational analytic study, 5.699 biopsies were hindsight analyzed for all the gallbladders received at the Pathology Laboratory of Concepcin (LAP) from 1998 to 2007. The study can be extrapolated to all the chilean cholecystectomized population with a reliability of 95% and 80% of power (p=0.05). RESULTS: 4,730 (83%) were women with a male/female ratio of 1: 4.9 (p<0.001). 279 gallbladders showed benign tumoral lesions (4.9%). The pseudotumoral lesions were predominant (92.8%). The most frequent alteration was polyp (45.8%), mostly of cholesterol (53.1%) and multiple (86.7%), followed by adenomatous hyperplasia (41.2%). Within the epithelial tumors, only adenomas were found (6%), expressed entirety as polyps, 47% with accompanying dysplasia and in just a case of carcinoma in situ. Of the polypoid lesions, most were pseudotumoral (87.1%), followed by adenomas (10.4%) and 2.5% of cancer. CONCLUTIONS: It is highlighting the low frequency of benign tumoral lesions in the studied group, with lower incidences than internationaly reported for polyps and adenomatous hyperplasia, but higher for adenomas. The emergence of cancer manifested as polyp greats the importance to the dierential diagnosis of these injuries in that location. KEY WORDS: Polyps, adenoma, gallbladder.
INTRODUCCION
En Chile, la patologa de resolucin quirrgica de mayor incidencia es aquella que afecta la vescula y vas biliares, siendo la colecistectoma la ciruga ms frecuentemente realizada en nuestro pas al excluir la cesrea (1). La vescula esta compuesta en forma normal por cuatro capas que pueden dar origen a neoplasias benignas y malignas, presentndose con morfologa similar, lo que diculta el diagnstico diferencial. Dentro de las neoplasias benignas, el epitelio da origen a adenomas, cistoadenomas y papilomatosis. Las estructuras no epiteliales, pueden ser la matriz de leiomiomas, lipomas, hemangiomas, linfangiomas, osteomas y tumor de clulas granulares, o de aquellos de origen neural como el neurobroma, neurobromatosis o ganglioneuromatosis, los cuales se presentan en forma muy infrecuente. Adems se pueden observar lesiones pseudotumorales, siendo estas principalmente la heterotopa, los plipos, ya sean de colesterol, brosos o inamatorios, la hiperplasia adenomiomatosa, etc (2). Estas lesiones constituyen generalmente un hallazgo al momento de una colecistectoma por otra causa, la mayora
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de las veces litisica. Debido a la ausencia de estadsticas o datos nacionales que abarquen las neoplasias benignas de la vescula biliar en forma global, sean estas tumorales o pseudotumorales, la falta de criterios unicados de diagnstico y tratamiento de estas lesiones, sumado a la elevada frecuencia de afecciones de este rgano en nuestro pas, nos parece necesario evaluar y caracterizar este fenmeno, su frecuencia y caractersticas anatomopatolgicas y demogrcas con el n de describir la situacin local y exponer un punto de partida para futuros estudios; en especial en un medio tan rico en material como el nuestro, debido a la gran cantidad de colecistectomas que se efectan cada ao, recordando que nuestro pas presenta elevadas tasas de mortalidad por cncer de vescula, incluso las ms altas a nivel mundial en algunos sectores del sur de Chile, lo que obliga a las autoridades nacionales a plantear la prevencin secundaria mediante colecistectoma prolctica. MATERIAL Y METODO Se realiz un estudio observacional analtico entre los aos 1998 y 2007 se procesaron histolgicamente en el Laboratorio de Anatoma Patolgica de Concepcin (LAP) 5.699 vesculas integras obtenidas por colecistectoma de diversa indicacin, tanto electiva como de urgencia, extradas por laparoscopa o por ciruga tradicional. Los informes de estas biopsias fueron revisados y analizados retrospectivamente en bsqueda de lesiones tumorales benignas, realizando un estudio observacional descriptivo. Se incluyeron en el anlisis todas las vesculas que presentaran lesiones benignas, independiente de la edad o sexo de los pacientes. La presencia de alteraciones inamatorias asociadas o cambios displsicos y/o metaplsicos no fue considerada como causal de exclusin. Se excluyeron las lesiones benignas que coexistieran con cncer de vescula. No se presentaron lesiones benignas en muestras catalogadas como fragmentos de vescula biliar, todas las lesiones se presentaron en vesculas extradas en forma integra. Se registraron los datos demogrcos disponibles en el informe de biopsia de cada paciente (Nombre, sexo, edad, procedencia de la muestra, nmero de biopsia) adems de las caractersticas macroscpicas y microscpicas del rgano enviado y las conclusiones anatomopatolgicas. Las lesiones benignas fueron clasicadas siguiendo los criterios del Armed Forces Institute of Pathology (Anexo 1). Se conserv copia de todos los informes de biopsia. ANEXO 1. Clasicacin de los tumores benignos y lesiones pseudotumorales de la vescula y vas biliares extrahepaticas (2).
Tumores Epiteliales Tumores No Epiteliales Adenomas Papilomatosis Cistoadenoma Leiomioma Lipoma Hemangioma Linfangioma Osteoma Tumor de clulas granulares Neurobroma Neurobromatosis Ganglioneuromatosis Paraganglioma Paraganglioma gangliocitico
Lesiones Pseudotumorales
Heterotopa Plipo de colesterol Plipo inamatorio Plipo broso Colescistitis xantogranulomatosa Hiperplasia adenomatosa Adenomioma Quiste congnito Colangitis esclerosante primaria
Los datos fueron ingresados y clasicados en planilla Microsoft Excel y posteriormente analizados utilizando aritmtica bsica. Algunas variables fueron ingresadas y analizadas en base de datos de programa Epi Info 3.5 para Windows. Se utiliz test de Chi-cuadrado para tablas de contingencia, considerando como estadsticamente signicativo un valor de p <0.05. El tamao de la muestra escogida permitira inferir que las frecuencias encontradas representan, con un margen de error mnimo (p<0.05), una poblacin de colecistectomizados de 5.000.000 casos con un 95% de conabilidad y 80% de poder, lo que sobrepasa con amplio margen la poblacin de chilenos sometidos a esta ciruga anualmente, reportada como 57.510 al ao 20023. RESULTADOS El grupo total incluy 5.699 vesculas integras recibidas en el laboratorio antes citado, durante un periodo de 10 aos. La muestra total se dividi en 4.730 mujeres (83%) y 969 hombres (17%) con una relacin de 4,9:1 (p<0.001). El rango de edad fue de 16 a 84 aos, con un promedio de 44 aos. Se encontraron 279 vesculas con lesiones tumorales benignas (4.9%). Durante el mismo periodo y utilizando la misma muestra se encontraron 118 casos de cncer de vescula biliar (2.07%). Al analizar las lesiones benignas, la mayora se present en vesculas de origen femenino, con 210 casos (75.3%) siendo esta diferencia estadsticamente signicativa (p<0.001). Las lesiones predominantes fueron las pseudotumorales (92.8%). De estas, la mayora correspondi a plipo (49.4%), constituyendo la lesin benigna ms frecuentemente encontrada en el rgano en estudio (45.8%). El tipo de plipo ms reiterado fue aquel de colesterol (53.1%), en su mayora mltiples (86.7%). Los hallazgos referentes a plipos se detallan en la Tabla 1. TABLA 1. Caractersticas de 128 polipos de vescula biliar procesadas entre 1998 y 2007, Laboratorio Anatoma Patolgica, Concepcin, Chile.
TIPO PLIPO HOMBRES MUJERES TOTAL (N) TOTAL (%) TAMAO PROMEDIO (MM)
Colesterol Inamatorio Fibroso Total
15 19 1 35
53 40 0 93
68 59 1 128
53.1 46 0.9 100
5.5 6.5 8 5.98
Tumores neurognicos Tumores de los Paraganglios
Posterior a los plipos, se ubic la hiperplasia adenomiomatosa, en su mayora de tipo segmentaria (74.8%) y en menor cuanta de tipo difusa (25.2%). De los tumores de origen epitelial solo se encontraron adenomas (6%), los que se manifestaron en su totalidad como lesiones polipodeas. El tipo histolgico fue tubular en un 70.6%, papilar en un 11.8% y mltiple en un 11.8%. Un 47% de los adenomas se acompa de cambios displsicos, ya
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sea de bajo o alto grado y en solo un caso de carcinoma in situ. Se encontraron tres tumores no epiteliales (1%). Los hallazgos de la totalidad de las lesiones se detallan en la Tabla 2. TABLA 2. Caractersticas de 279 lesiones benignas tumorales y pseudotumorales de vescula biliar procesadas entre 1998 y 2007, Laboratorio Anatoma Patolgica, Concepcin, Chile.
TIPO LESION Plipo Hiperplasia adenomiomatosa Adenomas Adenomioma Heterotopa Leiomioma GIST Lipoma Quiste congnito TOTAL HOMBRES 35 23 4 3 2 0 0 1 1 69 MUJERES 93 92 13 8 2 1 1 0 0 210 TOTAL (n) 128 115 17 11 4 1 1 1 1 279 TOTAL (%) 45.8 41.2 6 4 1.4 0.4 0.4 0.4 0.4 100
Referente a los adenomas encontrados en nuestra serie (6%), cabe destacar que corresponden a una frecuencia levemente menor al 9% publicado por Seguel (11) y Smok (12), pero demuestran que la incidencia de adenomas en nuestro pas es ampliamente superior a la reportada en el extranjero. Para Brogna et. Cols (13) esta corresponde valores menores al 1%, similar a lo encontrado por Ochsner et. Cols (14). Al intentar comparar la hiperplasia adenomiomatosa, solo contamos con literatura internacional que la describe como presente en un 8.7% de las colecistectomas (2), considerablemente ms alto que el 2% encontrado en nuestro anlisis. Pese a ser la segunda lesin predominante en nuestros hallazgos, no hay publicaciones a nivel nacional que presenten estadsticas o datos de grupos que permitan realizar un anlisis comparativo, encontrndose solo casos clnicos, lo que abre un campo para futuras investigaciones. Es destacable que pese al reducido tamao de las lesiones encontradas, se presentaron 4 casos de carcinoma, muy similar a lo encontrado por Seguel (11) previamente, lo que plantea un reto an mayor en la prevencin del cncer y una verdadera interrogante referente al seguimiento ultrasonogrco de lesiones pequeas versus colecistectoma diagnstico-teraputica frente a neoplasias de cualquier tamao. Es importante aclarar, eso si, que la sensibilidad de la ecografa para lesiones menores de un centmetro ha sido reportada recientemente como del 20% pese a su elevada especicidad (91.1%), hacindose an ms difcil el diagnstico en presencia de colelitiasis (15). A modo de conclusin podemos sealar que la patologa de origen biliar sigue afectando mayormente a mujeres, no encontrndose ninguna lesin que se asocie ms al sexo masculino. Las neoplasias benignas de vescula biliar son lesiones poco frecuentes en Chile, destacando incidencias bajas comparadas con series internacionales, lo que se contrapone a la alta incidencia de cncer vesicular en nuestro pas reconocida como una de las ms altas del globo. Esto refuerza la importancia del plipo como lesin precancerosa si sus dimensiones exceden los 1.5 centmetros, especialmente si son ssiles, solitarios e hipoecognicos, los que estaran asociados a un 50% de riesgo de malignidad (16). Es por eso que nos permitimos poner en el tapete la posibilidad de preferir una conducta activa frente a estas lesiones, realizando la intervencin quirrgica correspondiente ante cualquier lesin polipodea, independiente de su tamao, en especial en nuestro medio que se caracteriza por presentar la mayor frecuencia de cncer de la vescula biliar, en ambos sexos. CORRESPONDENCIA Gloria Torres Q. Direccin postal: Ro Calle - Calle 459, Denavi-Sur, Talcahuano, Chile. Email: goyita84@gmail.com
164 especimenes presentaron lesin de aspecto polipodeo, de las cuales 143 correspondieron a lesiones pseudotumorales (87.1%), 17 adenomas (10.4%) y 4 casos de cncer (2.5%), los que fueron excluidos de la muestra. DISCUSION Actualmente, el hallazgo ecogrco de una lesin polipodea > a 1 centmetro a nivel de la vescula es indicacin de colecistectoma en toda mujer chilena segn lo dispuesto dentro del plan nacional de prevencin del cncer de vescula biliar (4). Sin embargo, la gran mayora de estas lesiones correspondern a neoplasias benignas no tumorales (5), aseveracin que coincide con nuestros hallazgos, siendo el plipo la lesin ms frecuente. Como ya se mencion, no haba sido reportada anteriormente en Chile una serie que abarcara la totalidad de las lesiones benignas de vescula, sino ms bien series con lesiones especcas. Por ejemplo, Roa et cols (5) publicaron la serie ms grande de lesiones polipodeas de nuestro pas el ao 2004, donde se analizaron plipos y adenomas, la cual coincide plenamente con nuestros hallazgos referentes a afectacin por sexo, siendo el sexo femenino un factor de riesgo tanto para la colecistectoma como para la presencia de plipos y adenomas, lo que se contrapone con algunas series internacionales, especialmente asiticas, donde el sexo masculino es un factor de riesgo signicativo para la presencia de plipos vesiculares (P<0.0005) (6). La incidencia de plipos hallados en colecistectomas es reportada en series internacionales en valores de hasta un 13.8%7,8, mientras que en Chile esta es mucho menor, informada entre 0.6 a 3.1% (5, 9, 10, 11). Nuestros hallazgos se encuentran dentro de lo esperado a nivel nacional con una incidencia de 2.2%. Eso s, discrepan en lo referente su multiplicidad, donde Smok (12) describe un 74.4% de plipos nicos, posteriormente disminuido por Roa (5) a un 63%, luego por Seguel11 a un 50.9% y actualmente nuestra revisin con solo un 13.3%.
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BIBLIOGRAFIA
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Anlisis multivariado de Factores Clnicos y Anatomopatolgicos que determinan una elevacin del Antgeno Carcinoembrionario en pacientes con cncer de colon.
Multivariate analysis of Clinical and Anatomopathological Factors that determine an elevation of Carcinoembryonic Antigen in patients with colon cancer.
Julio Contreras F.1, Ral Espinoza A.1, Bruno Dighero E.1, David Drullinsky A.1 y Dr. Ricardo Valjalo M.2
(1) Interno de Sexto Ao de Medicina de la Universidad de Chile, Sede Centro, Hospital Clnico San Borja-Arriarn, Chile. (2) Mdico Internista Hospital Clnico San Borja Arriarn, Faculta de Medicina Sede Centro de la Universidad de Chile. Departamento de Medicina Interna del Hospital Clnico San Borja-Arriarn, Chile.
Recibido el 25 de Septiembre de 2009. Aceptado el 10 de Noviembre de 2009. RESUMEN ABSTRACT
El antgeno carcinoembrionario (ACE) es una glicoprotena que se encuentra en el endodermo primitivo y est ausente en la mucosa normal del adulto. Es usado como marcador tumoral en cncer de colon, pero su utilidad es discutida. OBJETIVO: Evaluar la asociacin del ACE preoperatorio con variables anatomopatolgicas y de etapicacin segn TNM. MATERIALES Y MTODOS: Se revisaron 41 chas clnicas de pacientes atendidos por cncer de colon durante el ao 2007 en el Hospital Clnico San Borja-Arriarn. La concentracin srica del ACE fue determinada mediante la tcnica de inmuno-enzimoanlisis de micropartculas. Se utiliz el programa STATA9 para el anlisis estadstico y se consider signicativo un p < 0.05. RESULTADOS: No existen diferencias entre las distintas localizaciones del tumor, histologa, grado de diferenciacin celular e invasin perineural, vascular y linftica del tumor. Se encontraron diferencias signicativas en la etapicacin segn TNM. Tumores T1 poseen niveles menores que tumores T4; compromiso ganglionar N1 tiene niveles mayores que N2; el estadio 1 tiene niveles menores que el estadio 3 y 4. CONCLUSIONES: El nivel plasmtico de ACE preoperatorio tiene mayor correspondencia con variables de etapicacin y no tiene asociacin con variables anatomopatolgicas, demostrando su utilidad en el proceso de etapicacin clnica prequirrgica. Sin embargo, se requieren estudios dirigidos para comprender la ventaja de este marcador como instrumento de etapicacin. PALABRAS CLAVE: Cncer de colon, Antgeno carcinoembrionario.
The carcinoembryonic antigen (CEA) is a glycoprotein found in the primitive endoderm and is absent in normal adult mucosa. It is used as a tumor marker in colon cancer, but its usefulness is discussed. OBJECTIVE: To evaluate the association of presurgical ACE levels and pathological variables according to TNM staging. MATERIALS AND METHODS: 41 medical records were reviewed of patients seen per colon cancer in 2007 at the Hospital Clnico San Borja-Arriarn. STATA9 was used for statistical analysis and we considered signicant p <0.05. RESULTS: There were not dierences between tumor sites, histology, grade of cell dierentiation and perineural, vascular and lymphatic invasion of the tumor. We found signicant dierences in the presurgical CEA levels according to TNM staging. T1 tumors have levels lower than T4 tumors; N1 lymph node involvement has greater levels than N2; stage 1 has smaller levels than the stage 3 and 4. CONCLUTIONS: The level of presurgical plasma CEA has higher correlation with staging variables than pathological variables, demonstrating its usefulness in the clinical staging process. However, studies are required aimed to understand the advantage of this marker as a means of staging. KEY WORDS: colon cancer, carcinoembryonic antigen.
INTRODUCCION
Las neoplasias del aparato digestivo son la causa de casi la mitad de las muertes de etiologa tumoral en nuestro pas. El cncer gstrico en hombres y el de vescula y va biliar en mujeres son los ms frecuentes. El cncer colorrectal ocupa el tercer lugar en la mortalidad general por tumores (1). En Chile no se registra la incidencia de los diferentes tumores malignos. Adems, no existen programas de prevencin y deteccin precoz de cncer colorrectal. Esto ha determinado un aumento en la incidencia estimada de este tumor, con el consiguiente aumento de formas avanzadas de la enfermedad y la necesidad de mtodos conables para generar una etapicacin clnica conable (1). Existen diferentes aproximaciones a la etapicacin clnica, siendo la ms utilizada y difundida el sistema TNM, el cual es de gran utilidad para denir el pronstico de pacientes afectados por esta patologa. Sin embargo, es necesario comprobar la utilidad de estos mtodos en pacientes de nuestro medio hospitalario, ya que las caractersticas de estos pueden ser determinantes a la hora de denir su utilidad clnica. Estudios nacionales han puesto en duda la utilidad prctica de la clasicacin TNM 2002 en pacientes del servicio nacional de salud debido a la insuciente correlacin entre los distintos estadios y la mortalidad a 5 aos plazo (2).
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Dentro de los marcadores bioqumicos ms utilizados para la evaluacin de pacientes con cncer de colon se encuentra el antgeno carcinoembrionario (ACE), una glicoprotena presente en el endoderma primitivo y ausente en la mucosa normal del adulto (3). Ha sido utilizado como marcador tumoral en el cncer colorrectal; sin embargo, carece de especicidad, ya que puede encontrarse elevado en otras enfermedades tumorales, e incluso, en condiciones no neoplsicas como la cirrosis heptica y en los fumadores (3). Su utilidad como marcador de etapicacin clnica ha sido controversial segn la evidencia. En general, se destaca la elevacin del ACE preoperatorio a medida que avanza el estadio del tumor (4). Tambin se ha observado una correlacin lineal con el tiempo de recidiva promedio (5). De hecho, al parecer la elevacin del ACE es constante en tumores ms avanzados (6). La evidencia presenta controversias respecto al compromiso linftico. En tumores Dukes C, los niveles del ACE preoperatorio tienen un valor pronstico denitivo, independiente del estadio tumoral segn algunos estudios (7). En contraste, tambin se ha visto que existen diferencias signicativas del ACE preoperatorio slo en la sobrevida de los pacientes Dukes B/TNM II, pero no en los pacientes con linfonodos comprometidos (8). Trabajos ms recientes proponen que el ACE preoperatorio es una factor predictivo conable de recurrencia, especialmente en estadio TNM II y III (9). La investigacin clnica nacional describe que no tendra una correlacin lineal con el estadio TNM, pero s una asociacin con enfermedad localmente avanzada y mayor riesgo de recidiva (3). Adems es cuestionada su utilidad, ya que la mayora de los pacientes con un cncer de colon tiene un ACE preoperatorio dentro de lmites normales (10). El objetivo general de este estudio es evaluar los factores clnicos y anatomopatolgicos que determinan una elevacin del antgeno carcinoembrionario en pacientes con cncer de colon desde un anlisis univariado y multivariado, con tal de lograr aproximarse a la utilidad de este marcador tumoral en el tratamiento de estos pacientes. PACIENTES Y METODOS Se realiz una revisin retrospectiva de chas clnicas de pacientes atendidos por cncer de colon durante el ao 2007 en el Hospital Clnico San Borja-Arriarn y que tuvieran la determinacin srica preoperatoria del antgeno carcinoembrionario. La concentracin srica del ACE fue determinada mediante la tcnica de inmunoenzimoanlisis de micropartculas (MEIA, Abbott Laboratories). Bajo los criterios propuestos, un total de 41 chas clnicas fue revisado para la recoleccin de datos personales del paciente, la localizacin del tumor (ciego, colon ascendente, ngulo heptico, colon transverso, ngulo esplnico, colon descendente y sigmoides), el estadio tumoral TNM, el tipo histolgico, la diferenciacin histolgica y la invasin microscpica. Los resultados son expresados en porcentajes o en promedio con su desviacin estndar asociada (Promedio DS). Se realiz un anlisis estadstico univariado. A cada muestra se aplica la prueba de Shapiro-Wilk para evaluar la normalidad. Los resultados nales denieron todas las agrupaciones de datos 46
como distribuciones no normales, por lo que fueron comparadas con las pruebas de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis. Para el anlisis multivariado se utiliz la prueba de regresin logstica con Odds Ratio (OR). Se utiliz el programa STATA9 para el anlisis estadstico y se consider signicativo un p < 0.05. El diseo respeta los principios establecidos en la Declaracin de Helsinki, guardando condencialidad respecto a la informacin obtenida. RESULTADOS DATOS GENERALES La edad promedio de la muestra fue de 64,2 12,1 aos, con un rango entre los 40 y 87 aos de edad. La proporcin entre mujeres y hombres fue de 1,78:1. El nivel promedio de ACE fue 15,8 45,1 ng/mL. Considerando un nivel de corte en 5 ng/mL, el 32,5% de la muestra presento un ACE elevado. Si aumentamos el corte a 15 ng/mL, slo un 15% presenta un ACE elevado. ANALISIS UNIVARIADO Respecto a la localizacin anatmica especca del tumor no se encontraron diferencias en los niveles del ACE. Lo mismo ocurre al agrupar los tumores en lado derecho (desde ciego hasta colon tranverso) e izquierdo (desde ngulo esplnico hasta colon sigmoides). Segn la profundidad de la invasin tumoral, se encontraron diferencias signicativas entre T4 y T1, mostrando niveles del ACE ms elevados a mayor profundidad de invasin (Grco 1). Respecto al compromiso ganglionar, se encontraron diferencias signicativas entre N1 y N2, con niveles mayores del ACE a menor compromiso cuantitativo de linfonodos (Grco 2). Por ltimo, respecto a la presencia de metstasis a distancia, no se encontraron diferencias signicativas de los niveles del ACE (Grco 3). GRAFICO 1. Profundidad de la invasin tumoral y niveles del ACE
Niveles de ACE (mg/dL)
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
T1* (n=3) T2* (n=10) Profundidad de invasin tumoral segn TNM 2002 T4* (n=28)
La prueba de Shapiro-Wilk result una distribucin no normal. Se aplic el test de Mann-Whitney y se encontraron diferencias signicativas (p=0,0173).
GRAFICO 2. Compromiso linftico y niveles del ACE

TABLA 1. Niveles de ACE segn estadio de TNM 2002.

ESTADIO TNM N ACE PROMEDIO DESVIACION ESTANDAR
130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

N0 (n=20) N1* (n=12) Compromiso de ganglios linfticos segn TNM 2002 N2* (n=9)
I* IIa IIb* IIIa IIIb IIIc IV*
3 5 12 0 7 6 8
1,3 4,5 14,4 0 52,9 3,4 15
0,14 4,2 28,6 0 107,2 2,6 25
La prueba de Shapiro-Wilk result una distribucin no normal. Se aplic el test de Kruskal-Wallis y se encontraron diferencias signicativas, por lo que se aplic sucesivamente el test de Mann-Whitney (* I vs IIIb p=0,0357; I vs IV p=0,0278).
La prueba de Shapiro-Wilk resulto una distribucin no normal. Se aplico el test de Mann-Whitney y se encontraron diferencias signicativas (p=0,0274).
Por ltimo, el anlisis histopatolgico, incluido el tipo histolgico del tumor, el nivel de diferenciacin y la invasin microscpica no presentaron diferencias signicativas de niveles del ACE. ANALISIS MULTIVARIADO Los factores considerados ms importantes, posterior al anlisis univariado, fueron incluidos en esta seccin. Se consider como factores que modican el nivel srico del ACE: Edad (variable continua), Sexo (variable dicotmica), Localizacin (variable dicotmica; Coln derecho desde ciego a colon transverso; Coln izquierdo desde ngulo esplnico a sigmoides) y Etapa TNM (variable ordinal). De todos estos factores, el nico que present asociacin fue la localizacin (Tabla 2). TABLA 2. Anlisis Multivariado (Regresin Logstica)
VARIABLE ODDS RATIO INTERVALO DE CONFIANZA 95% P-VALUE
GRAFICO 3. Compromiso metastsico y niveles del ACE

75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
M0 (n=31) M1 (n=10) Ausencia (M0) o Presencia (M1) de metstasis
Sexo Edad Localizacin Etapa TNM
0,36 1,06 0,12 2,09
0,06 0,99 0,01 0,67
2,17 1,14 0,99 6,55
0,268 0,117 0,05* 0,207
La prueba de Shapiro-Wilk result una distribucin no normal. Se aplic el test de Mann-Whitney y no se encontraron diferencias signicativas.
El anlisis integrado a travs del sistema de clasicacin TNM encontr niveles signicativamente elevados del ACE en los estadios IIIb y IV respecto al estadio I. Los dems grupos no presentaron diferencias signicativas (Tabla 1).
DISCUSION De los resultados obtenidos en este estudio podemos concluir que el ACE es un test de baja sensibilidad, inuido por distintas variables clnicas y anatomopatolgicas de manera que su relacin con las diferentes variables no es constante ni lineal en algunos casos. En general, los distintos estudios que han evaluado los niveles del ACE en pacientes portadores de cncer de colon coinciden en la baja sensibilidad de este test. Bannura y cols. (2) en un estudio realizado en pacientes del servicio nacional de salud encontraron un 39% de elevacin del ACE (considerando elevacin desde 5 ng/mL). Es importante considerar que los pacientes que presentan un ACE elevado presentan un pronstico diferente de aquellos que no (2,3,4,5,6,7,8,9,10). En vista de lo anterior, es importante evaluar los factores que determinan un nivel del ACE elevado o no, ya que entendiendo esto, podemos interpretar que condiciones presenta un paciente al momento del diagnstico segn sus niveles de marcador.
47
En este estudio, queda demostrado que las variables relacionadas con el comportamiento del tumor (invasin, inltracin) son muchos ms inuyentes en el nivel del ACE que las variables relacionadas con las caractersticas histolgicas del tumor. Los niveles de ACE se elevan a mayor profundidad de invasin tumoral. Esto es concordante con otros estudios (3,10) en que se observa la misma tendencia. Respecto al compromiso ganglionar, se encontr un comportamiento no esperado, pero ya antes descrito (8). Un compromiso N1 presenta una elevacin mayor de los niveles del ACE que el compromiso N2. La explicacin probable para este fenmeno es que los niveles del ACE responden a una inltracin ganglionar ms temprana y diferenciada. A niveles mayores, pudiera producirse mayor indiferenciacin y menor secrecin del ACE. Sin embargo, estos resultados son similares a la literatura, la que es controversial respecto al compromiso ganglionar. Algunos estudios reeren elevaciones con o sin compromiso ganglionar, encontrando controversias aun no resueltas (7,8). Al integrar todos estos factores en el sistema TNM, se encuentran resultados similares. La utilidad se observa principalmente a estadios avanzados (IIIb y IV), relacionado principalmente con la profundidad de invasin. Esto concuerda con los estudios internacionales y nacionales, en que se demuestra correlacin lineal de los niveles del ACE en los estadios III y IV.
Al considerar el anlisis multivariado, slo se encontr como factor relevante la localizacin. Esto es controversial, porque el anlisis univariado no arrojo diferencias signicativas. Esto puede deberse a las relaciones compartidas con otras variables que son eliminadas a travs de este tipo de anlisis estadsticos. En trminos generales, la correlacin de los niveles del ACE y las variables estudiadas en esta investigacin no es perfecta y no alcanz signicacin estadstica al comparar los estadios menores de la clasicacin TNM. Esto sugiere que otros factores distintos a los estudiados estn involucrados en el nivel del ACE preoperatorio. Al enfrentar pacientes con cncer de colon y niveles de ACE preoperatorio elevados, sin importar la correlacin imperfecta que estos presentan, deben hacer al clnico buscar con mayor precisin y discriminacin elementos de invasin tumoral y etapicacin. CORRESPONDENCIA Julio Jos Contreras Fernndez Direccin postal: Pasaje El Peral #5345-C, San Miguel, Santiago, Chile. Email: Juliocontrerasmd@gmail.com
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Análisis Estadístico Del Dermatoglifo en Personas Sanas y Esquizofrénicas. 2009

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ARTICULOS INVESTIGACION

REVISTA ANACEM ISSN 0718-5308

Anlisis Estadstico del dermatoglifo en personas sanas y esquizofrnicas.

Recibido el 30 de Agosto de 2009. Aceptado el 10 de Octubre de 2009. RESUMEN:

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REVISTA ANACEM. VOL.3 N2 (2009)

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Recibido el 1 de Octubre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. RESUMEN

REVISTA ANACEM. VOL.3 N2 (2009)

FIGURA 4. A. MDA en plasma (umol MDA/g Hb).

B. MDA en eritrocito (umol MDA/g Hb).

FIGURA 5. A. Relacin GSH/GSSG en eritrocito.

B. Capacidad antioxidante del plasma - FRAP (umol/L).

200 150 100 50

FIGURA 6. A. Relacin GSH/GSSG en tejido auricular.

B. SOD (k/g Hb) en tejido auricular.

C. CAT (k/g Hb) en tejido auricular.

D. GSH - Px (U/g Hb) en tejido auricular.

REVISTA ANACEM. VOL.3 N2 (2009)

FIGURA 7. hs - PCR (mg/dL)

Recuento de leucocitos (clulas/uL)

240 230 220

REVISTA ANACEM. VOL.3 N2 (2009)

Recibido el 1 de Octubre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. RESUMEN

REVISTA ANACEM. VOL.3 N2 (2009)

REVISTA ANACEM. VOL.3 N2 (2009)

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Recibido el 15 de Octubre de 2009. Aceptado el 2 de Noviembre de 2009. RESUMEN

Vasoconstriccin Aumento del Remodelamiento Disfuncin VI

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Recibido el 20 de Agosto de 2009. Aceptado el 20 de Septiembre de 2009. RESUMEN

TABLA 1. Caractersticas generales de pacientes con Obstruccin Arterial Aguda.

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Determinacin de Protena C Reactiva como predictor de severidad en Pancreatitis Aguda.

Recibido el 13 de Octubre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. RESUMEN ABSTRACT

* Prueba exacta de Fisher.

*rea bajo la Curva: 0,914 (p=0,006)

Neoplasias Benignas de Vesicula Biliar, un paradigma nacional.

Recibido el 23 de Septiembre de 2009. Aceptado el 1 de Noviembre de 2009. RESUMEN ABSTRACT

Colesterol Inamatorio Fibroso Total

53.1 46 0.9 100

5.5 6.5 8 5.98

Tumores neurognicos Tumores de los Paraganglios

REVISTA ANACEM. VOL.3 N2 (2009)

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REVISTA ANACEM. VOL.3 N2 (2009)

Recibido el 25 de Septiembre de 2009. Aceptado el 10 de Noviembre de 2009. RESUMEN ABSTRACT

REVISTA ANACEM. VOL.3 N2 (2009)

GRAFICO 2. Compromiso linftico y niveles del ACE

TABLA 1. Niveles de ACE segn estadio de TNM 2002.

130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

I* IIa IIb* IIIa IIIb IIIc IV*

1,3 4,5 14,4 0 52,9 3,4 15

0,14 4,2 28,6 0 107,2 2,6 25

GRAFICO 3. Compromiso metastsico y niveles del ACE

Sexo Edad Localizacin Etapa TNM

0,36 1,06 0,12 2,09

0,06 0,99 0,01 0,67