II SIMPOSIO de REPRODUCCION ASISTIDA GRUPO HOSPITALARIO QUIRON La evidencia en la Reproduccin Asistida

Jueves 20 y viernes 21 de Febrero de 2014

Hospital Universitario Quirn Madrid

R-LH : CUANDO ES NECESARIA?

Elena Carrillo de Albornoz Riaza.

PAPEL DE LA LH EN EL CICLO OVARICO NO ESTIMULADO

Foliculogenesis Esteroidogenesis Maduracin ovocitaria Mantenimiento cuerpo luteo.

ACCIN DE FSH y LH EN CLULAS DE LA GRANULOSA

Folculos < 12mm
Clulas de teca externa Receptores FSH en granulosa Teca interna Receptores LH en clulas de la teca
Clulas de granulosa Antro folicular Zona pelucida Oocito

FSH

LH

Clulas cumulus oophorus

Capilares

Membrana

ACCIN DE FSH y LH EN CLULAS DE LA GRANULOSA

FOLCULOS >12mm
Clulas de teca externa Teca interna Receptores LH en clulas de la teca
Clulas de granulosa Antro folicular Zona pelucida Oocito

Receptores FSH/LH en granulosa

FSH/LH

LH

Clulas cumulus oophorus

Capilares

Membrana

PAPEL DE LA LH EN EL CICLO OVARICO NO ESTIMULADO

PAPEL DE LA LH EN EL CICLO OVARICO NO ESTIMULADO

TEORA DE LAS 2 CLULAS-2 GONADOTROPINAS

Expresin diferencial del receptor de la LH

Jeppesen et al. LH-Receptor Gene expression in Human Granulosa and cumullus cells from antral and preovulatory follicles. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(8): 1524-31

El LHR no se expresa slo en la teca como tradicionalmente se ha venido pensando Tambin lo hace en bajo grado en clulas de la granulosa de folculos antrales pequeos (6 mm) La expresin es mxima en folculos preovulatorios (15 mm)

Sustenta la posibilidad de cebado con LH previo a la estimulacin

Ofrece base fisiolgica para los mejores resultados al aadir LH en POR (Cochrane, Mochtar) Cuestiona hiptesis tradicional de dos clulas-dos gonadotropinas

Expresin diferencial del receptor de la LH

J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(8): 1524-31

LH Y HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO
LH y FSH bajas. FSH sola: desarrollo folicular sin produccin de estrgenos. Dosis: 75 UI. De LH. Techo de LH.

CUANDO Y COMO LH
Hipotesis La supresin hipofisaria con anlogos GnRH o con antagonistas GnRH produciran niveles endgenos de LH lo suficientemente bajos como para no completar la maduracin del folculo y la madurez ovocitaria. Tremenda heterogeneidad de estudios Tipo de pacientes Tipo de protocolos Muy difcil generalizar Comparar las diferentes poblaciones de mujeres Comparar variables o ponderarlas Muy diferentes pautas de estimulacin respecto a dosis de inicio, modificacin de la misma, dosis total.

CUANDO Y COMO LH
1 Analogos largo y normorespuesta. 2 Antagonistas en normorespuesta. 3 Analogos- antagonistas baja respuesta. 4 Analogos-antagonistas edad > 35 aos.

CUANDO Y COMO LH
1 Analogos largo y normorespuesta. 2 Antagonistas en normorespuesta. 3 Analogos- antagonistas baja respuesta. 4 Analogos-antagonistas edad > 35 aos.

CICLOS DE ANALOGOS EN NORMORESPUESTA

Hipotesis Valorar si la LH residual seria suficiente para conseguir una adecuada estimulacin en este grupo de pacientes. Ocupacin de 1% de los receptores de LH es suficiente para una normal esteroidogenesis.

CICLOS DE ANALOGOS EN NORMORESPUESTA

- 11 estudios con un total de 2396 pacientes . - Analogos largo y normorespondedoras. - Comparacin de la estimulacin con FSH sola y FSH + LH.

La utilizacin de LH no supone ventaja alguna en los protocolos de estimulacin. Podria haber un pequeo efecto positivo en cuanto a disminucin de las prdidas gestacionales.

12-14% de las pacientes normogonadotropas en protocolo de analogos largo, presentan respuesta anormal a la estimulacin con FSH sola. Crecimiento folicular inicial adecuado, seguido de una fase de estabilizacin en meseta en la que no se producen cambios significativos en los niveles de E2 ni en el tamao folicular. Esto lleva a una respuesta mas baja de lo esperado con mayor consumo de FSH.

12-14% respuesta anomala a la FSH sola

 Se observ un aumento significativo del n de ovocitos en las pacientes que recibieron LH en relacin a las que aumentaron la dosis de FSH. Sin embargo las tasas de implantacin y embarazo siguen siendo inferiores a las del grupo control.

 Que criterio diagnstico se seguiria para identificar este subgrupo de pacientes? -LH <1 - LH menos activa? - respuesta a FSH subptima con n de folculos con crecimiento en meseta del dia 5-8 de estimulacin o niveles de E2 inadecuados. Momento de inicio de la LH dia 8.

Exogenous luteinizing hormone in controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproduction techniques.Ferrareti ( Fertil Steril 2004;82)

Estudio prospectivo y randomizado. 126 pacientes con hiporrespuesta a FSH. 3 grupos: altas dosis de FSH. LH +dosis incrementadas de FSH. HMG. . Grupo control de 54 normorespondedoras.

Exogenous luteinizing hormone in controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproduction techniques.Ferrareti ( Fertil Steril 2004;82)

Tasa de implantacin y embarazo es estadsticamente significativa mayor en el grupo de LH siendo similar al grupo de normorespondedoras. El % de nacido vivo fue similar al grupo control mientras que en los otros dos grupos fue de la mitad. Media de ovocitos en grupo FSH 9,8 y en el grupo de FSH+LH 11,1.

Estudio prospectivo para valoracin de la adiccin de LH al inicio de la estimulacin en ciclo largo con analogos.

La adiccin de LH en ciclos de normorespondedoras con anlogo largo, no mejora el n total de embriones pero si el n total de embriones de buena calidad sin embargo no mejora las tasas de embarazo pero si las gestaciones evolutivas. La LH podria tener un efecto inmunoregulador durante la ovulacin y la implantacin embrionaria.

CUANDO Y COMO LH
1 Analogos largo y normorespuesta. 2 Antagonistas en normorespuesta. 3 Analogos- antagonistas baja respuesta. 4 Analogos-antagonistas edad > 35 aos.

LH EN CICLOS CON ANTAGONISTAS

HIPOTESIS -Los antagonistas compiten directamente con los receptores de la GnRH provocando una supresin hipofisaria profunda e inmediata. - Esto podria ocasionar una disminucin brusca en los niveles de LH del ciclo.

LH EN CICLOS CON ANTAGONISTAS

Metanalisis de Baruffi ( Reprod Biomed Online 2007). 5 estudios, 432 pacientes.
Grupo de LH numero de ovocitos y > nivel de E2. = dias de estimulacin, FSH, tasas de implantacin y tasas de embarazo. La mayoria de los estudios del papel de LH en los ciclos con antagonistas han determinado que las bajas concentraciones de LH no tienen efectos adversos en los resultados clnicos de los ciclos de FIV.

LH EN CICLOS CON ANTAGONISTAS

La suplementacin con LH en ciclos con antagonistas no parece mejorar los resultados respecto a la administracin de FSH sola ni en tasa de nacido vivo, ni en tasas de gestacin ni en el numero de ovocitos recuperados. Sin embargo el numero de estudios es solo 3 y se necesita mas estudios con un numero mayor de pacientes.

CUANDO Y COMO LH
1 Analogos largo y normorespuesta. 2 Antagonistas en normorespuesta. 3 Analogos- antagonistas baja respuesta. 4 Analogos-antagonistas edad > 35 aos.

LH EN LA BAJA RESPUESTA
HIPOTESIS

LH papel fundamental en la sntesis ovrica de andrgenos a nivel de las clulas de la teca. Andrgenos precursores de estrgenos y aumentan la expresin de los R de FSH en las cels de la granulosa.
La administracin de LH a estas pacientes, aumentara los niveles de andrgenos circulantes y por tanto de E2 asi como, aumento de los receptores de FSH.

LH EN LA BAJA RESPUESTA

LH EN LA BAJA RESPUESTA

LH Y BAJA RESPUESTA

LH Y BAJA RESPUESTA

LH Y BAJA RESPUESTA

- La adicin de LH en pacientes con baja respuesta produce un aumento de embriones de alta calidad del 11% al 17%. A su vez aumenta la proporcin de al menos un embrin de ptima calidad del 32% al 41%. Estas diferencias no son estadsticamente significativas. - Las gestaciones evolutivas fueron 13% en el grupo de LH frente a 12% en el grupo control. Estas diferencias no son significativas.

LA LH Y BAJA RESPUESTA

LH Y BAJA RESPUESTA

PAPEL DE LA LH y BAJA RESPUESTA

LH y BAJA RESPUESTA

La adicin de LH en la baja respuesta no parece mejorar la respuesta folicular ni las tasas de embarazo . Sin embargo la controversia continua.

LH y BAJA RESPUESTA

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LH y BAJA RESPUESTA

No diferencias en dias de estimulacin,dosis de FSH, n ovocitos, n M II y n de ciclos cancelados.

LH y BAJA RESPUESTA

No diferencias en las tasas de embarazo.

LH y BAJA RESPUESTA

Aunque en el metanalisis de Mochtar ( Cochrane 2007) se suguiere que la adicin de LH en la baja respuesta aumenta las tasas de embarazo, en este metanalisis (2013) al introducir el trabajo de Musters y ser el mas extenso (244 pacientes) y al excluir el trabajo de Ferrareti los resultados son diferentes. Limitaciones: Heterogenicidad de los estudios. Solo 3 estudios con bajo n de casos. Mas de la mitad de las pacientes es del estudio de Musters Conclusin: Las bajas respondedoras no parecen beneficiarse de la adicin de LH sin embargo el metanalisis es no conclusivo.

CUANDO Y COMO LH
1 Analogos largo y normorespuesta. 2 Antagonistas en normorespuesta. 3 Analogos- antagonistas baja respuesta. 4 Analogos-antagonistas edad > 35 aos.

LH Y EDAD AVANZADA
HIPOTESIS: PROCESO DE ENVEJECIMIENTO OVARICO 1 Agotamiento folicular. Respuesta limitada a la estimulacin.
2 Alteraciones cualitativas ovocitarias. Siempre vinculadas a la edad.

LH Y EDAD AVANZADA
PROCESO DE ENVEJECIMIENTO OVARICO 1 Agotamiento folicular. Respuesta limitada a la estimulacin. Aumento de la FSH sin aumento de LH Fase folicular ms corta, elevacin temprana del E2, folculo dominante que crece ms rpido y peor maduracin ovocitaria. Disminucin de andrgenos con la edad La adicin de LH podria aumentar el cociente FSH/LH y aumentaria el sustrato andrognico necesario para la esteroidogenesis ovrica.

LH Y EDAD AVANZADA
2 Alteraciones cualitativas ovocitarias. Siempre vinculadas a la edad. no podriamos actuar sobre la calidad ovocitaria intrnseca a la edad.
3 En los ltimos aos se est valorando un posible papel de la LH en la receptividad endometrial.

LH Y EDAD AVANZADA

Estudio que compara la respuesta a la estimulacin con FSH o FSH + LH en dos grupos de pacientes: >35 aos: 300 UI FSH sola y 225 FSH + 75 LH <35 aos: 225 UI de FSH sola y 150 FSH + 75 LH Ambas antagonistas

 Impact of luteinizing hormone administration on gonadotropinreleasing hormone antagonist cycles: an age-adjusted analysis.
Bosch E at al. Fertil Steril 2011;95:1031-6

La adicin de LH no supone beneficio alguno al grupo de mujeres < 35 aos sin embargo, supone una mejora estadsticamente significativa en las tasas de implantacin y una mejora en las gestacin evolutiva en mujeres >35 aos que no llega a tener significancia estadstica..

Esto podra ser debido a un posible papel en la restauracin de un adecuado desarrollo folicular o a una mejor receptividad endometrial por una disminucin de los niveles de progesterona al final de la estimulacin en el grupo FSH+LH.

La FSH acta en las clulas de la granulosa convirtiendo colesterol en P , la P pasa a las clulas de la teca donde se convierten en andrgenos bajo la influencia de la LH.; de esta forma se reduciran los niveles de Prog circulantes.. Esto podra explicar porque la estimulacin con FSH sola en edad avanzada o en baja respuesta tienen peores resultados ya que este grupo de pacientes reciben normalmente dosis ms altas de FSH. Esto producira altos niveles de P al final de la estimulacin y consecuentemente peor receptividad endometrial.

LH Y EDAD AVANZADA

Ciclo de analogo largo en mujeres de 35 a 39 aos con o sin suplemento de LH.

LH Y EDAD AVANZADA

LH Y EDAD AVANZADA

La tasa de implantacin y de nacido vivo por ciclo iniciado fue estadisticamente mayor en el grupo de LH . La tasa de gestacin clinica por transferencia tambien fue mayor en el grupo de LH aunque no alcanz significado estadstico.

LH y EDAD AVANZADA

Metaanalisis para valorar el efecto de la adiccin de LH a la estimulacin en pacientes mayores de 35 aos.

Se valora tasa de implantacin y de gestacin clnica.

902 ciclos

El resultado de este metaanalisis sugiere que el uso de LH recombinante en pacientes de edad avanzada puede aumentar las tasas de implantacin y de gestacin clnica.

Se necesitan ms estudios para confirmar que esto ocurre tanto en el grupo de antagonistas como de agonistas.

CONCLUSIONES
1.- La LH participa en la esteroidogenesis, foliculogenesis, maduracin ovocitaria e implantacin. 2.- Medicin de LH srica no se correlaciona con la actividad biolgica.
3.-La utilizacin de LH no supone ventaja en los protocolos de anlogos en normorespondedoras aunque podra haber un pequeo efecto positivo en cuanto a disminucin de las prdidas gestacionales. En este grupo, las nicas pacientes que se veran beneficiadas es ese 12-14% de pacientes con respuesta en meseta del 5 al 8 dia de estimulacin.

4.- La suplementacin con LH en ciclos con antagonistas no parece mejorar los resultados respecto a la administracin de FSH sola
5.- No est claro que la baja respuesta se beneficie de la adiccin de LH aunque los metanalisis no son conclusivos . Si parece que mejora la calidad embrionaria sin llegar a alcanzar significancia estadstica. 6.- El uso de LH recombinante en pacientes de edad avanzada puede aumentar las tasas de implantacin y de gestacin clnica.