ACTUALIZACIN EN TERAPIA TOCOLTICA, PROS Y CONTRAS

Manuel Barranco Armenteros, Maria Naveiro Fuentes

INTRODUCCIN El parto prematuro (PP) es actualmente una de las principales causas de gasto sanitario y genera un gran consumo de recursos econmicos, familiares y sociales1 en la atencin de estos neonatos que si logran sobrevivir, tienen un elevado riesgo de minusvala. Con los datos de la OMS son de esperar cerca de 14.000.000 de pretrminos al ao en el mundo. La importancia de la prematuridad radica en su influencia sobre la morbi-mortalidad perinatal e infantil, ya que concentra el 69% de la mortalidad perinatal y es la primera causa de muerte infantil tras el primer mes de vida. Pese a la mejora de las condiciones socio-sanitarias y los avances de la medicina, la incidencia del PP, que oscila entre un 8 y un 10 % de todos los partos, no ha disminuido, sino que continua en ascenso por factores como la mayor edad materna, tcnicas de reproduccin asistida con aumento de embarazos mltiples, intervencionismo obsttrico y el registro en las estadsticas de prematuros menores de 26 semanas2. Aunque se han usado distintos frmacos y otras intervenciones para prevenir o tratar el trabajo de PP, ninguna se ha mostrado por completo eficaz y no hay claras evidencias de que mejoren el resultado perinatal. La tocolisis debe considerarse como medio para conseguir algunos das, permitiendo tratar a la madre con corticoides y derivarla a un centro adecuado (Grado de recomendacin A)3. Adems, la prolongacin de la gestacin aunque sea por pocos das disminuye la mortalidad y mortalidad perinatal.

Por tanto los objetivos del tratamiento del PP son retrasar el parto al menos 48 horas para que los corticoides administrados a la madre puedan alcanzar su mximo efecto; proporcionar tiempo para el transporte de la madre a un hospital con Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales y prolongar el embarazo cuando hay situaciones subyacentes autolimitadas que pueden causar el parto tales como pielonefritis ciruga abdominal y que una vez resueltas, es improbable que provoquen el parto pretrmino4.

CUANDO INICIAR LA TOCOLISIS El diagnstico de la amenaza de parto prematuro (APP) est basado principalmente en criterios clnicos; con dinmica uterina rtmica y dolorosa acompaada de borramiento y/o dilatacin cervical. La cervicometra mediante ecografa vaginal y el test de fibronectina fetal completan el diagnstico. La APP es una de las causas ms comunes de hospitalizacin en gestantes, sin embargo la identificacin correcta de dichas pacientes es un proceso inexacto y el 30% de las APP se resuelven espontneamente. En otros estudios se seala que el 50% de las pacientes hospitalizadas por APP paren a trmino4. La edad gestacional inferior para iniciar la tocolisis es controvertida y no hay estudios en los que basar una recomendacin. Algunos investigadores proponen arbitrariamente las 15 semanas de gestacin mientras que otros indican desde las 20-22-24 semanas puesto que antes de estas semanas el producto de la concepcin es considerado un aborto ms que un PP. La decisin de iniciar tocolisis debe tomarse conjuntamente con los padres tras una completa informacin de los resultados neonatales propios del centro y de las secuelas esperables en cada caso. Para el lmite superior existe un mayor consenso en las 34 semanas de gestacin (341-6SG) puesto que este es el plazo en el que se recomienda la administracin de corticoides5 en gestantes con APP (24-34+6 SG) y es la edad gestacional en la que la morbilidad y mortalidad perinatal son lo

suficientemente bajas como para no justificar los potenciales riesgos maternos, fetales y los costes asociados a la tocolisis.

CONTRAINDICACIONES La tocolisis esta contraindicada2,3,4 en aquellos procesos que conllevan un mayor riesgo materno-fetal por prolongar la gestacin que por tener un parto prematuro: muerte fetal o malformacin incompatible con la vida, perdida del bienestar fetal, crecimiento intrauterino retardado severo, preeclampsia grave o eclampsia, corioamnionitis, hemorragia materna con inestabilidad

hemodinmica, y patologa materna propia o asociada a la gestacin que aconseje finalizar el embarazo.

Son contraindicaciones relativas (actualmente objeto de debate sobre los riesgos y beneficios del uso de tocolticos para inhibir la dinmica en estos casos): hemorragia anteparto sin compromiso materno-fetal, rotura prematura de membranas, crecimiento intrauterino restringido, monitorizacin fetal anormal, y embarazo mltiple3. La madurez pulmonar conocida o sospechada no es una contraindicacin para la tocolisis dado que hay morbilidades no pulmonares asociadas al PP como la hemorragia intraventricular, la sepsis, la enterocolitis necrotizante, etc. La tocolisis es improbable que sea exitosa cuando la dilatacin cervical es mayor de 3 cms pero se puede utilizar para finalizar la pauta de corticoides o para el traslado a un centro de III nivel.

REPOSO EN CAMA, HIDRATACION Y SEDACION No hay evidencia de alta calidad de que el reposo en cama sea eficaz en la prevencin o tratamiento de la APP. As mismo ni la hidratacin IV ni la sedacin reducen la tasa de PP en dichas pacientes4. De hecho la tendencia es a utilizar cada vez menos la hiperhidratacin por la falta de evidencia en cuanto a su eficacia y, sobre todo, por el miedo a favorecer el edema pulmonar, principalmente cuando se administra conjuntamente con betamimticos. En el caso de los embarazos mltiples debe contraindicarse.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA OXITOCINA. El atosibn es un antagonista del receptor de la oxitocina-vasopresina y acta compitiendo con la oxitocina por sus receptores en el miometrio. Es ampliamente usado en Europa, mientras que no est disponible en los EEUU ni es un frmaco aprobado por la FDA por preocupaciones sobre su seguridad en fetos de menos de 28 semanas. Un ensayo6 mostr que haba una tendencia hacia una mayor tasa de muerte fetal-neonatal en pacientes tratadas con atosibn. Estas muertes se asociaban a infeccin y prematuridad extrema, y aunque no se poda descartar una relacin con el atosibn, se observ que en la aleatorizacin no se haba estratificado por edad gestacional lo que provoc un desequilibrio tal que la mayora de las gestaciones muy pretrmino (por debajo de 26 semanas) fueron asignadas al grupo del atosibn. Por tanto la

diferencia de mortalidad poda ser atribuible a la menor edad gestacional en este grupo4. En cuanto a su eficacia se public una revisin7 que comparaba el atosibn contra placebo o no intervencin y contra otros tocolticos. Segn sus datos, el uso de atosibn aumentaba el riesgo de PP aunque ninguno de estos incrementos alcanz la significacin estadstica. La morbilidad neonatal global y la mortalidad eran similares en ambos grupos. Tambin en este estudio se produjo un desequilibrio en la asignacin de pacientes con APP de menos de 26 semanas de manera que ms mujeres de esta categora se asignaron al grupo de atosibn. Adems ms mujeres del grupo placebo recibieron tratamiento de rescate, lo cual pudo confundir la estimacin de los verdaderos efectos de atosibn. Finalmente el protocolo del ensayo tampoco defina cmo se deban usar los corticoides lo que result en una gran variabilidad de uso entre los distintos lugares de estudio. Pese a todas estas limitaciones esta revisin encontraba que el atosibn era tan efectivo como los betamimticos en la prevencin del PP dentro de 48 horas 7 das de iniciar el tratamiento, con un menor riesgo de efectos adversos que requirieran el cese del tratamiento que los betamimticos. La frecuencia global de efectos adversos en mujeres que reciben atosibn es significativamente menor que la reportada con cualquier otro frmaco usado en el tratamiento del PP. Los principales efectos adversos son hipersensibilidad y reacciones locales en el sitio de inyeccin. Un estudio8 publicado recientemente, confirma estos datos siendo el riesgo relativo de que se presenten efectos adversos en el grupo de beta mimticos en comparacin con el atosibn de 22. No hay contraindicaciones absolutas para el uso de atosibn aunque algunos autores recomiendan restringir el uso en gestaciones de menos de 28 semanas por sospechas de toxicidad fetal que no han sido demostradas. El atosibn est autorizado en Europa y ha sido validado por la European Drug Agency para el tratamiento del parto prematuro espontneo y en Espaa es el tocoltico de primera eleccin en ms del 70% de hospitales9. Su posologa y la forma de administracin recomendadas incluye un esquema de 3 pasos comenzando por un bolo IV de 6,75 mg seguido una perfusin de 300 mcg/min durante 3 horas y despus 100 mcg/min hasta 45 horas. La utilidad

de mantener el tratamiento ms de 48 horas no ha sido demostrada y la dosis total administrada durante un ciclo completo no debe preferentemente sobrepasar de 330 mg. No se recomienda administrar ms de 3-4 ciclos. Sin embargo algunos autores10 defienden el uso de la tocolisis de mantenimiento en determinados casos como APP recurrente y refractaria en caso de prematuridad extrema con cervix modificado. En resumen, el atosibn es tan eficaz como los beta mimticos, tiene escasos efectos adversos maternos y fetales, aunque presenta las desventajas de su uso intravenoso y su elevado precio (275 por ciclo).

BLOQUEADORES DE LOS CANALES DEL CALCIO. NIFEDIPINO Estos frmacos actan inhibiendo mediante diversos mecanismos la entrada del calcio a travs de la membrana celular y el aumento de calcio en el citoplasma. La actividad miometrial guarda relacin directa con el calcio libre citoplasmtico y una reduccin de su concentracin inhibe la contraccin miometrial. Una revisin sistematica11 concluy que nifedipino era ms eficaz y seguro que los betamimticos en el PP. En 2011 un metaanlisis12 que

compar el uso de nifedipino con respecto a betamimeticos, sulfato de magnesio y atosiban concluy que las gestantes tratadas con nifedipino tuvieron menos partos en los siguientes 7 das y antes de 34 semanas con una reduccin significativa en el riesgo de sndrome de distres respiratorio, enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular e ictericia neonatal. Nifedipino presenta mejores resultados neonatales y es mejor tolerado que los betaagonistas y que el sulfato de magnesio. Solo inclua un ensayo comparativo de nifedipino con atosibn sin diferencias en resultados de eficacia. De todos modos la eficacia absoluta del nifedipino no est del todo clara, ya que no existen ensayos clnicos amplios y bien diseados que comparen este frmaco con placebo13. Como efectos adversos puede producir: nauseas, enrojecimiento, mareo y palpitaciones por hipotensin, que en ocasiones puede ser grave y se han descrito casos de edema agudo de pulmn, infarto de miocardio y fibrilacin auricular. Debe evitarse su utilizacin conjuntamente con el sulfato de

magnesio,

pues

el

nifedipino

aumenta

los

efectos

bloqueadores

neuromusculares del magnesio que pueden interferir con la funcin pulmonar y cardiaca. De igual manera est contraindicado su uso en pacientes con cardiopatas. La dosificacin de nifedipino en APP sera: dosis inicial de 20 mg y seguir con 10 mg tres o cuatro veces al da (Dosis total recomendada 60 mg). La indicacin de uso en APP no aparece en su ficha tcnica y el fabricante no est dispuesto a gestionarla por su falta de inters comercial, por lo que para su uso es preciso un consentimiento informado para el uso de medicamentos en indicaciones no formalmente aprobadas con evidencias cientficas suficientes y el soporte de la comisin de farmacia hospitalaria14. Las evidencias a favor del uso de nifedipino son su bajo precio, la facilidad de administracin oral y la relativa seguridad pero tiene el inconveniente de que se han descrito efectos secundarios graves y que su prescripcin puede plantear problemas legales.

INHIBIDORES DE LAS PROSTAGLANDINAS (INDOMETACINA): Estos frmacos actan inhibiendo la accin de las enzimas

ciclooxigenasas, responsables de la transformacin del cido araquidnico en prostaglandinas, que juegan un papel fundamental en el mecanismo del trabajo de parto. Comparada con placebo la indometacina, es ms efectiva en la inhibicin del trabajo de parto.15 En casi todos los estudios se ha limitado el uso de indometacina a 24 o 48 horas debido a preocupaciones respecto al oligohidramnios que puede aparecer con este tratamiento. Otras

complicaciones fetales que se han asociado a la exposicin a indometacina incluyen la displasia broncopulmonar, enteritis necrotizante, cierre precoz del ductus arterioso, leucomalacia periventricular y hemorragia intraventricular16. Sin embargo estas asociaciones son controvertidas y no estn sostenidas por estudios amplios ni bien diseados. Hay que tener en cuenta que la indometacina no debe administrarse a partir de la semana 32, pues en estos casos se asocia a un cierre precoz del ductus. Si se administra posteriormente o durante ms de 48 h habra que controlar semanalmente con ecografa el corazn fetal y el lquido amnitico.

Sobre la madre pueden causar efectos secundarios como nauseas, gastritis y vmitos y aunque poco frecuentemente disfuncin plaquetaria. La dosis recomendada para APP es de 100 mg via rectal seguidos de 25 mg cada 4-6 horas hasta un mximo de 48 horas. La indometacina se sugiere4 como frmaco de primera lnea en gestantes de 24 a 32 semanas que sean candidatas a tocolisis y a tratamiento con sulfato de magnesio para neuroproteccin fetal.

AGONISTAS (RITODRINA):

DE

LOS

RECEPTORES

ADRENRGICOS

BETA

Estos frmacos causan una relajacin del miometrio unindose con receptores adrenrgicos beta para reducir el calcio ionizado intracelular y prevenir la activacin de protenas contrctiles miometriales. En Estados Unidos la ritodrina y la terbutalina se han usado en obstetricia, aunque la FDA slo aprob la ritodrina para APP y actualmente esta ltima ya no esta disponible all4. La eficacia de estos frmacos ha sido evaluada en numerosos ensayos clnicos17 y stos han confirmado que administrados por va parenteral tienen la capacidad de retrasar el parto al menos 48 horas. Lamentablemente, no se ha probado que este retraso resulte beneficioso, y es probable que esta falta de eficacia se deba a la no administracin sistemtica de corticoides como medida de maduracin pulmonar. La administracin de agonistas betaadrenrgicos por va intravenosa lenta y continua ha dado por resultado efectos secundarios frecuentes y, a veces, graves y letales. El edema pulmonar despierta preocupacin especial, ya que la tocolisis con betamimticos fue, en algunas poblaciones, la tercera causa ms frecuente de dificultad respiratoria aguda y muerte en embarazadas. A pesar de esto, es importante saber que la causa del edema pulmonar es multifactorial18, y los factores de riesgo comprenden adems de dichos frmacos, la gestacin mltiple, la infeccin, la terapia concurrente con corticoides ms de 24 horas y la administracin de grandes volmenes de solucin cristaloide por va intravenosa. Los agonistas betaadrenrgicos pueden producir hipotensin, as como arritmias e isquemias cardiacas. Por otro lado, estos frmacos tienen tambin

importantes efectos metablicos incluyendo la hiperglucemia, hipopotasemia y lipolisis, por lo que se contraindican en mujeres con patologa cardiaca y con diabetes mellitus o hipertiroidismo mal controlado. Sobre el feto pueden provocar taquicardia e hipoglucemia (consecuencia de la hiperinsulinemia materna) y es controvertida la asociacin entre betaadrenrgicos y hemorragia intraventricular. La dosificacin de ritodrina es via IV, inicialmente a 0,05 mg/min e

incrementar a razn de 0,05 mg/min cada 10 min, hasta el cese de la dinmica con un mximo de 0,35 mg/min; continuar 12-48 h despus de cesar las contracciones. Durante la administracin de estos frmacos es importante un control exhaustivo de la ingesta y administracin de fluidos, de la diuresis y de los sntomas maternos especialmente, dificultad respiratoria, dolor torcico o taquicardia que obligaran al cese del tratamiento. En la actualidad su uso ha quedado limitado al tratamiento de urgencias de hiperdinamias y como tratamiento de recuperacin fetal intraparto si se presentan deceleraciones de la frecuencia cardiaca fetal.

SULFATO DE MAGNESIO: El magnesio inico en una concentracin lo suficientemente alta puede alterar la concentracin miometrial. Su funcin es la de un antagonista del calcio aunque su mecanismo de accin no ha sido completamente dilucidado. Los estudios que comparan el sulfato de magnesio respecto a placebo concluyen que no existe evidencia de que este frmaco tengo un efecto tocoltico clnicamente importante19. Su uso como tocoltico prcticamente se reduce a los Estados Unidos. Pero s existen evidencias20 de que el tratamiento con este frmaco en las APP con parto inminente, reduce la incidencia de parlisis cerebral en estos recin nacidos mediante un mecanismo de neuroproteccin aun no bien conocido. El sulfato de magnesio est contraindicado en gestantes con miastenia gravis y debe usarse con precaucin en aquellas pacientes con cardiopatas. Puede producir sudoracin y enrojecimiento, descensos en la lnea de base y variabilidad de la frecuencia cardiaca fetal y a dosis txicas depresin respiratoria y miocrdica.

Se administra por via IV con una dosis de carga de 6 g en 20 minutos seguida de una perfusin de 2 a 4 g / hora y durante su administracin se deben monitorizar el pulso, tensin arterial, frecuencia respiratoria, reflejo patelar y la diuresis materna. En caso de que aparezcan signos de hipermagnesemia (Frecuencia respiratoria <12/minuto, reflejo patelar ausente, hipotensin o diuresis menor de 100ml/4 horas) debe suspenderse la infusin y administrar gluconato clcico.

DONADORES DE XIDO NTRICO: Son potentes relajantes del msculo liso que afectan a la vasculatura, al intestino y al tero. No existe evidencia4 suficiente para poder recomendarlos como terapia tocoltica. Adems un efecto adverso frecuente es la hipotensin materna. Se administran en forma de parches de nitroglicerina en el abdomen o en infusin IV de 20 mcg/min.

ANTIBITICOS: En ausencia de signos de infeccin se recomienda evitar la administracin de antibiticos de amplio espectro junto al tratamiento tocoltico porque no han demostrado reducir el parto pretrmino ni su morbimortalidad y sin embargo, podran aumentar la discapacidad infantil a largo plazo21.

PROGESTERONA: El papel de la progesterona como tratamiento tocoltico es desconocido y no hay evidencia de que sea efectiva aunque los estudios son escasos y poco potentes4.

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