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La diferenciacin celular es el proceso, en virtud del cual, las clulas de un linaje celular concreto (el linaje celular se determina

en el momento de la formacin del embrin) sufren modificaciones en su expresin gnica*, para adquirir la morfologa y las funciones de un tipo celular especfico y diferente al resto de tipos celulares del organismo. Cualquier clula que presente capacidad de diferenciacin es lo que se denomina clula madre. stas pueden clasificarse segn su capacidad de diferenciacin en totipotentes, pluripotentes, multipotentes y unipotente s. En los mamferos, solo el cigoto y las clulas embrionarias jvenes son totipotentes, mientras que en las plantas y hongos, muchas clulas son totipotentes. Los ltimos avances cientficos estn consiguiendo inducir clulas animales diferenciadas a ser totipotentes.

Introduccin En la inmensa mayora de los organismos pluricelulares, todas las clulas no son idnticas. Por ejemplo, las clulas que forman la piel en el ser humano son diferentes de las clulas que componen los rganos internos. Sin embargo, todos los diferentes tipos celulares derivan de una sola clula inicial o cigoto, procedente de la fecundacin de un vulo por un espermatozoide, gracias a la diferenciacin celular. La diferenciacin es un mecanismo mediante el cual una clula no especializada sufre modificaciones

citolgicas, dando lugar a los numerosos tipos celulares que forman el cuerpo como los miocitos (clulas musculares), los hepatocitos (clulas del hgado) o incluso las neuronas (clulas del sistema nervioso). Durante la diferenciacin, ciertos genes son expresados mientras que otros son reprimidos. Este proceso es intrnsecamente regulado gracias a distintos mecanismos de regulacin de la expresin gentica de las clulas. As, la clula diferenciada expresar ciertos genes y adquirir determinadas funciones. La diferenciacin metablica, la sensibilidad a ciertas seales y la expresin de genes. Todos estos aspectos pueden ser modificados durante la diferenciacin. En citopatologa, el nivel de diferenciacin celular es utilizado como una medida de la progresin de un cncer. Hiptesis sobre el mecanismo de diferenciacin celular Hasta la dcada de 1950, se planteaban dos: posibles hiptesis que podran explicar la diferenciacin celular en los organismos pluricelulares. Una de ellas, es que a partir del embrin, los distintos tipos celulares perdan genes, regiones de su genoma, de forma que en el individuo adulto los distintos tipos celulares presentaran distinto genoma. La otra, defenda que manteniendo todos los tipos celulares el mismo genoma, exista una expresin diferencial de los distintos genes segn el tipo celular. A finales de los aos 1950, Frederick Stewart cultiv clulas individuales de zanahoria en un medio

con nutrientes y varias hormonas de crecimiento. El resultado es que algunas de ellas dieron lugar a zanahorias adultas completas. De esta forma se descartaba la hiptesis de la prdida de material gentico segn el tipo celular Mecanismos generales de control de la diferenciacin celular Como cualquier proceso celular, la diferenciacin celular se debe a reacciones bioqumicas que tienen lugar en el interior de la clula, y est promovida por complejas cascadas de sealizacin. Cabe destacar la importancia de las sustancias denominadas morfgenos. stos son sustancias, normalmente protenas que aparecen en un gradiente de concentracin en la clula o en el medio que la rodea, de forma que controla el destino durante la diferenciacin. Estos morfgenos sern clave en la sealizacin que lleve a la expresin de unos u otros genes. La diferenciacin celular, al igual que otros tantos procesos celulares, estn controlados por mecanismos de regulacin gnica como control genmico, control transcripcional, control posttranscripcional, control traduccional y control posttraduccional. Importancia de la impronta genmica La impronta genmica es la expresin diferencial del alelo paterno o materno de un mismo gen debido

simplemente a su procedencia. Este fenmeno juega un importante papel en el proceso de diferenciacin celular. Un ejemplo claro del importante papel que juega este fenmeno en la diferenciacin celular se puede observar en el trabajo de J.A. Uranga (1994). La partenognesis es un fenmeno por el cul algunos animales pueden reproducirse sin contribucin de gametos masculinos. Sin embargo, a diferencia de animales inferiores, en mamferos la impronta genmica juega un papel muy importante y que se traduce en la inactivacin de algunos genes. Durante la implantacin es donde se produce una gran mortandad de los embriones mamferos activados partenognicamente. J.A. Uranga utiliz un mtodo de activacin partenognica que permite que la proporcin de embriones partenognicos que superan la implantacin y llegan a la etapa de blastocito fuera similar al de embriones fecundados normalmente, y analiz las manifestaciones ms tempranas de la impronta y su significado a nivel citolgico y molecular. Se observ que, aunque las exigencias metablicas eran similares, en partenognesis se inhibe la proliferacin celular, de forma que el nmero de clulas es menor que en embriones fecundados. Adems se comprob que exista una desregulacin en la expresin de las citoqueratinas ya que se expresaban en las clulas indiferenciadas del interior del blastocito, cosa que

no suceda en los embriones fecundados. Este error en la expresin proteica se asocia a algn factor de origen paterno que inhibe la diferenciacin de estas clulas. Diferenciacin celular en invertebrados Ya que Drosophila melanogaster es un organismo modelo, su desarrollo embrionario con sus mecanismos de diferenciacin estn bien estudiados, y se describen correctamente en su artculo.

Linajes celulares durante la diferenciacin celular en C. elegans. Diferenciacin celular en mamferos Los mecanismos de diferenciacin celular en mamferos se conocen menos, debido a los problemas que plantea la biotica en este campo. Sin embargo poco a poco nuestro

conocimiento acerca de estos mecanismos es mayor. Un ejemplo puede ser el de los mioblastos C2C12 de ratones. El mioblasto es el tipo celular precursor de los miocitos (clulas musculares), que dar lugar a stas por diferenciacin celular. Se ha observado en mioblastos C2C12 de ratn que la PLC-gamma 1 (phospholipase Cgamma) est relacionada con el proceso de diferenciacin celular de estas clulas inducido con insulina. GC. Gaboardi et all (2010) para identificar las dianas corriente abajo de PLC-gamma 1 analizaron la expresin de isoformas de PKC (Phosphokinase C) dependientes de DAG (diacilglicerol) durante la diferenciacin muscular. Se observ que durante la formacin de miotubos, aumenta la expresin de PKC epsilon y PKC eta, y que PKC epsilon es capaz de formar un complejo con PLC-gamma 1. El aumento de la cantidad de PKC epsilon est asociado a un aumento de su actividad. Analizaron la relacin existente entre la cantidad de PKC epsilon y la expresin de miogenina. La conclusin fue, por tanto, que PKC epsilon desarrolla un papel muy importante en la diferenciacin del msculo esqueltico. Diferenciacin celular en plantas superiores La diferenciacin en plantas superiores se produce a partir de las clulas meristemticas que son reclutadas para dar lugar a las clulas maduras que forman parte de los rganos de la planta. Los cambios que se producen en la clula afectan desde al contenido celular o estructura de la pared, hasta a las relaciones entre clulas vecinas

(espacios entre clulas o crecimiento diferencial de unas respecto a otras). Est demostrado que los genes de la familia WOX estn relacionados con la organizacin de grupos de clulas durante el desarrollo de la planta. Segn estudios realizados en el desarrollo de Arabidopsis thaliana y Solanum lycopersicum en los que se observ la transcripcin y funcin de los genes WOX4, se constat que estos genes estn involucrados en el desarrollo de los haces vasculares de la raz y en el brote de los rganos laterales en ambas especies. Una reduccin de la expresin de WOX4 mediante RNA de interferencia en Arabidopsis tuvo como consecuencia plantas de pequeo tamao, cuyo floema y xilema no se haba diferenciado o lo haban hecho dando lugar a conductos ms pequeos de lo normal. Los datos obtenidos, sugieren que los genes WOX4 promueven la diferenciacin o la no diferenciacin del procambium vascular. Reprogramacin de clulas animales diferenciadas a clulas indiferenciadas La clonacin de la oveja Dolly demostr que en los ovocitos de mamfero se encontraban presentes ciertos factores de transcripcin capaces de reprogramar el ncleo, no slo manteniendo su estado de indiferenciacin, sino induciendo en ncleos de clulas diferenciadas una vuelta hacia el estado indiferenciado.

Mediante estudios por tcnicas de microarrays se encontraron algunos de estos factores como Oct4, Sox 2, Nanog, Tdgf1, Utf1, Lin28, etc. El funcionamiento de algunos de ellos ya se conoce bastante bien. El hecho de que estos factores pueden no slo mantener la clula indiferenciada si no reprogramar su ncleo una vez diferenciada, fue demostrado por el grupo de Yamanaka que fue capaz de encontrar una combinacin de cuatro de estos factores capaz de reprogramar fibroblastos murinos: Oct2, Sox2, c-Myc y Klf4. Tambin se ha conseguido reprogramar fibroblastos humanos con estos factores. Debido a que c-Myc es un factor que es oncognico, se ha seguido trabajando y se han encontrado nuevas combinaciones de cuatro factores en las que no apareca cMyc, lo cual nos puede mostrar la potencialidad que tiene esta lnea de investigacin, y la gran cantidad de rutas bioqumicas implicadas en el desarrollo celular. Vase tambin Transdiferenciacin Referencias

1. [1]Aterosclerosis y enfermedad arterial coronaria. Escrito por Valentn Fuster,Russell Ross,Eric J. Topol. Pgina 434. (books.google.es) Bibliografa

Becker, W.M. Kleinsmith, L.J. Hardin, J. & Bertoni,G.P. (2009) The World of the Cell (17th edition). Pearson Education, Inc. Gaboardi, G.C. et all (2010). A role for PKC epsilon

during C2C12 myogenic differentiation. Nitti, M et all (2010). PKC delta and NADPH oxidase in retinoic acid-induced neuroblastoma cell differentiation. Pierce, B.A. 2010. Gentica. Un enfoque conceptual. 3
edicin. Editorial Mdica Panamericana. Ji, J., Strable, J., Shimizu, R., Koenig, D., Sinha, N. & Scanlon, M.J. WOX4 promotes procambial development.

*gnica es el proceso por medio del cual todos los organismos procariotas y eucariotas transforman la informacin codificada en los cidos nucleicos en las protenas necesarias para su desarrollo y funcionamiento

Las Pluripotenciales:Pueden formar varias celulas vdiferentes como tambien pueden diferenciarse en varias celulas distintas. Las Totipotenciales:Pueden diferenciarse en todas las celulas. Las Unipotenciales:Pueden diferenciar solo a un tipo de celula.