Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias Fisiolgicas Ctedra de Farmacologa

Septiembre 2012

Las Dislipidemias son un conjunto de patologas caracterizadas por alteraciones en la concentracin de lpidos sanguneos, como son, niveles anormales de colesterol total (CT), colesterol de alta densidad (C-HDL), colesterol de baja densidad (C-LDL) y/o triglicridos (TG). Las dislipidemias constituyen un factor de riesgo modificable de enfermedad cardiovascular.

El colesterol es una molcula presente en todos los seres vivos del reino animal, incluyendo al ser humano. Forma parte insustituible de las membranas celulares y es precursor de las hormonas esteroideas y de los cidos biliares. El colesterol, por ser hidrofbico, debe ser transportado en la sangre en partculas especiales que contienen tanto lpidos como protenas, las lipoprotenas. Las apolipoprotenas, son el componente proteico, son importantes para el metabolismo de las lipoproteinas. Las apolipoprotenas se unen a receptores y algunas de ellas modifican la actividad de enzimas involucradas en el metabolismo de los lpidos.

Lipoproteina

Intervalo de densidad. (g/mL).

Despl. Electrof.

Proteinas peso%

Trigl. peso%

Colest. peso% Libre/ester.

Fosfolipidos peso%

Quilomicrones

<0.94

Origen

1-2

85-95

1-3/2-4

3-6

VLDL LDL HDL

0.94-1.006

Pre beta Beta

6-10

50-65

4-8/16-22

15-20

1.0061.019./1.019 1.0631.125/1.1251.210

18-22

4-8

6-8/45-50.

18-24

Alfa

45-55

2-7

3-5/15-20

26-32

Los niveles de colesterol en sangre y su metabolismo estn determinados, en parte por caractersticas genticas del individuo y en parte, por factores adquiridos, tales como la Dieta, Balance calrico y el nivel de Actividad fsica. El colesterol transportado (LDL-C) est directamente correlacionado con el riesgo de enfermedad coronaria.
El colesterol que forma parte de lipoprotenas de alta densidad (HDL-C) est inversamente correlacionado con el riesgo coronario. Las lipoprotenas (VLDL-C), contienen la mayora de los TG del suero y algunas de sus formas son igualmente aterognicas.

La hipercolesterolemia es la causa principal de aterosclerosis, el atrapamiento de LDL oxidadas por parte de los macrfagos en la matriz subendotelial, inicindose un proceso inflamatorio. Numerosos estudios han demostrado que con la reduccin de los niveles de C- LDL se producen beneficios en morbimortalidad cardiovascular. Sobre esta base, el blanco fundamental del tratamiento es la reduccin de la LDL-C, y el grado de intensidad teraputica ser en funcin del riesgo global del individuo. Las medidas teraputicas sern ms intensas en pacientes con enfermedad aterosclertica y menor en prevencin primaria

Objetivos del Tratamiento.

Prevencin Primordial: evitar que un individuo sano desarrolle los factores de riesgo de Cardiopata Coronaria. CC Este es el concepto ms reciente y moderno en prevencin de la CC.

Prevencin Primaria: evitar la aparicin del primer evento de CC en un individuo que tiene alteraciones en los factores de riesgo de CC. Las medidas de prevencin primaria van dirigidas a las personas que no han tenido manifestaciones clnicas de la CC pero que tienen alteraciones en los factores de riesgo de CC.
Prevencin Secundaria: evitar la recurrencia de eventos de CC en un individuo que ya ha tenido manifestaciones clnicas de CC.

Clasificacin de los niveles de lpidos plasmticos

Colesterol total (mg/dL) <200 Deseable 200-239 Alto 240 Muy alto HDL-C <40 Bajo (considerar <50 mg / dL bajo para las mujeres) >> 60 alto LDL-C <70 ptimo (el objetivo mnimo para los pacientes con CHD o equivalente) <100 ptimo 100-129 Casi ptimo 130-159 Lmite alto 160-189 Alto Mas de 190 muy alto Triglicridos <150 normal 150-199 Lmite alto 200-499 Alto 500 Muy alto

Desde el punto de vista practico se agrupan en:

Hipercolesterolemias sola Hipertrigliceridemia sola Mixtas

Las dislipidemias pueden ser de origen:

Primarias Secundarias Combinadas

Las dislipidemias Primarias:

Tienen una base gentica y molecular

Cambio de Estilo de vida:

Plan de alimentacin . Aumento de actividad fsica

Identificar y controlar Factores de riesgo

Tratamiento farmacolgico

Estatinas. Inhibidores de la enzima 3-hydroxy-3methylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA) reductasa.

Resinas que se unen a los Acidos Biliares

Acido Nicotinico (niacina)

Derivados de Acido Fibrico . (Fibratos)

Inibidores de la absorcin de colesterol ezetimibe.

Mecanismo de accin.

Estos frmacos son inhibidores competitivos de la enzima HMG-CoA reductasa, la cual es la enzima limitante en la biosntesis del colesterol

Las estatinas al disminuir la sntesis de colesterol heptico;

Producen una mayor expresin del gen del receptor LDL. Debido a el aumento de la transcripcin y la sntesis de receptores LDL (Horton et al., 2002). Reduccin de la degradacin de los receptores de LDL.

Disminuyen los niveles de LDL-C Debido a el mayor nmero de receptores LDL en la superficie de los hepatocitos lo que aumenta el catabolismo de LDL del plasma.

Las estatinas tambin reducen los niveles de LDL debido al aumento de la eliminacin de los precursores de LDL (VLDL y IDL) y por disminucin de la produccin heptica de VLDL La disminucin de la produccin de las VLDL explica el efecto que tienen las estatinas en la disminucin de los Triglicridos (TG) plasmticos.

La primera Estatina aprobada para su uso en seres humanos, fue la lovastatina , aislada de Aspergillus terreus. Otras estatinas disponibles. Pravastatina y Simvastatina modificadas qumicamente de la lovastatina. Atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, y pitavastatina son estructuralmente distintas es decir, de origen sinttico

Grundy y col. Circulation, Julio 2004.

Efectos Pleiotrpicos de las ESTATINAS

Efectos Pleiotrpicos de las ESTATINAS

Propiedades Farmacocinticas:
Absorcin oral oscila entre 30-85% Todas las estatinas, excepto Simvastatina y Lovastatina, se administran en la forma de hidroxi-cido, que es la forma que inhibe la HMG-CoA reductasa. Simvastatina y Lovastatina se administran como lactonas inactivas que debe ser transformado en el hgado en sus respectivos hidroxi- cido La biodisponibilidad de las estatinas y sus metabolitos hepticos vara entre 5% y el 30% de las dosis administradas, debido a su intenso metabolismo de primer paso > 95% de las estatinas y sus metabolitos se unen a las protenas del plasma, con la excepcin de la Pravastatina y sus metabolitos, que slo se unen el 50%

Propiedades Farmacocinticas:
Luego de una dosis oral de la estatina, las concentraciones plasmticas pico se obtienen dentro de 1-4 horas
La vida media t1 / 2 de la mayora de las estatinas se encuentran entre 1-4 horas, excepto en el caso de la Atorvastatina y Rosuvastatina, que tienen una vida media de 20 horas, y Simvastatina con 12 horas

El hgado metaboliza todas las estatinas, y ms del 70% de sus metabolitos siendo excretados por el hgado, con su posterior eliminacin de las heces

Hepatotoxicidad
Estudios iniciales post-comercializacin de las estatinas revel una elevacin de las transaminasas hepticas en valores superiores a tres veces el lmite superior de lo normal, con una incidencia 1%. La incidencia parece estar relacionada con la dosis. Sin embargo, en los ensayos controlados con placebo, los resultados en los que 10 - 40 mg de dosis de simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, la incidencia de tres veces las elevaciones de las transaminasas hepticas fue 1.3% en la participacin y un 1,1% en pacientes tratados con placebo (Law et al, 2006; Ridker et al, 2008).

Miopatia
Es principal efecto adverso asociado con el uso de estatinas (Wilke et al., 2007). En diferentes estudios con estatinas se reportaron rabdomiolisis, en ocho individuos con frmaco activo frente a cinco individuos que recibieron placebo Entre individuos que recibieron estatinas, un 0,17% tena valores de CPK superior a 10 veces el lmite de lo normal, entre los sujetos tratados con placebo, la incidencia fue del 0,13%. Slo 13 de los 55 sujetos tratados con este frmaco y 4 de cada 43 pacientes tratados con placebo, con ms de 10 veces por encima de los valores normales de CK reportaron sntomas musculares (Law et al.,2006). El riesgo de miopata y rabdomiolisis aumenta en proporcin a la dosis de estatina y las concentraciones plasmticas

Interacciones ms comunes de las estatinas

Fibratos, especialmente gemfibrozilo (38%), Ciclosporina (4%), Digoxina (5%), Warfarina (4%), Macrlidos (3%), Mibefradil (2%), Antifngicos azoles (1%) (Thompson et al., 2003). Otros frmacos que aumentan el riesgo de miopata inducida por estatinas incluyen niacina (raro), inhibidores de la proteasa, la amiodarona, y nefazodona (Pasternak et al., 2002).

Regulan la trascripcin de Genes del metabolismo lipidico a travs de la estimulacin de los receptores activados de proliferacin de los peroxisomas (PPAR)

Los fibratos son sustancias qumicas derivadas del cido fbrico (cido clorofenoxiisobutrico). Actan estimulando los receptores nucleares denominados receptores activados de proliferacin de los peroxisomas (PPAR). Estudios sugieren que los efectos de estos compuestos sobre los lpidos sanguneos estn mediados por su interaccin con los receptores (PPAR) (Kersten et al., 2000), que regulan la transcripcin de genes de varias enzimas implicadas en el metabolismo de lipoproteinas ricas en triglicridos. Los fibratos se unen a los receptores PPAR que se expresan principalmente en el hgado y el tejido adiposo marrn y en menor medida en el rin, corazn y msculo esqueltico.

Clofibrato Gemfibrozil Fenofibrato Ciprofibrato Benzafibrato

EFECTOS
Fibratos reducen los triglicridos a travs de la estimulacin, mediada por los PPAR, en la oxidacin de cidos grasos. Aumentan la sntesis de LPL, y reducen la expresin de apoC-III. La LPL aumenta el metabolismo de lipoprotenas ricas en triglicridos. . Aumentan las HDL-C al aumentar la expresin de apoA-I y apoA-II , al estimular a los PPAR El fenofibrato es ms eficaz que el gemfibrozilo en aumentar los niveles de HDL

EFECTOS
Cofibrato reduce el Fibringeno y la viscosidad del plasma mejora la fibrinlisis y reduce la adhesividad plaquetaria. Benzafibrato mejora la tolerancia a la glucosa. Fenofibrato reduce el cido rico . . Todos los Fibratos favorecen la eliminacin de Colesterol en la bilis.

Propiedades Farmacocinticas
Los Fibratos son absorbidos con rapidez y eficiencia (> 90%) cuando se administra con una comida, pero es menos eficaz con el estmago vaco Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en 1-4 horas. El 95% de estos frmacos en el plasma se une a las protenas, casi exclusivamente a la albmina. La t1 / 2 de fibratos difieren significativamente, que van de 1,1 horas (gemfibrozilo) y 20 horas (fenofibrato). Volumen de distribucin elevado Los fibratos son excretados principalmente como conjugados glucurnidos; 60-90% de una dosis oral se excreta en la orina. La excrecin de estos frmacos se altera en la insuficiencia renal.

EFECTOS ADVERSOS Trastornos Gastrointestinales 5% Cefalea Fatiga Erupcin cutnea Alopecia Disfuncin sexual Miopata, sobre todo cuando se asocia con estatinas Aumentan el riesgo de colelitiasis Potencian la accin de los anticoagulantes orales

Inhibe la absorcin intestinal de colesterol por parte de las clulas en cepillo , inhibiendo la protena transportadora NPC1-L1. Induce la expresin de receptores para LDL y aumenta la expresin de la HMG-CoA reductasa.

Efectos

Reduce la absorcin del colesterol en un 54%

No afecta la absorcin de triglicridos intestinal. Produce un aumento compensatorio en la sntesis de colesterol que puede ser contrarrestada con un inhibidor de la sntesis de colesterol como las estatinas (Sudhop et al., 2002). La inhibicin de la absorcin intestinal de colesterol se traduce en una reduccin en la incorporacin de colesterol en los quilomicrones. Esto disminuye la entrega de colesterol en el hgado por los remanentes de quilomicrones. La disminucin del contenido de colesterol en los remanentes puede disminuir la aterognesis directamente, debido a que los quilomicrones son lipoprotenas muy aterognicas

Farmacocintica
El ezetimibe es altamente insoluble en agua, lo que impide el estudio de su biodisponibilidad. Despus de la ingestin, es glucuronizado en el epitelio intestinal y se absorbe y entonces entra en una recirculacin entero heptica (Patrick et al., 2002). El 70% se excreta en las heces y un 10% en la orina (como un conjugado glucurnido) (Patrick et al., 2002). Los secuestradores de cidos biliares inhiben la absorcin de ezetimiba, y los dos agentes no deben ser administrados juntos. No se han reportado otras interacciones significativas .

Caractersticas Qumicas. Colestiramina, Colestipol y Filicol (Resinas catinicas formadas por polmeros, capaces de intercambiar el CL de sus sitios de fijacin al amonio cuaternario con otros cidos y las sales biliares). Son insolubles, no se absorben
Acciones Farmacolgicas y Mecanismo de Accin. Aumentan la eliminacin de sales biliares formados a partir del colesterol al unirse con las mismas, facilitando su eliminacin por las heces. Disminuyen LDL colesterol en un 10-35%. No modifican triglicridos ni HDL. Farmacocintica e Interacciones. Alteran la absorcin del cido Flico, anticoagulantes orales, digoxina, tiroxina, tiazidas y vitaminas liposolubles (A,D y K)

Efectos adversos
ctos Adversos.

Sabor desagradable. Flatulencia, Nauseas, Estreimiento, Diarrea, Esteatorrea. Contraindicadas en nios menores de 6 aos, embarazadas y pacientes con obstruccion biliar, estreimiento grave o hipertrigliceridemia Uso Teraputico. Hipercolesterolemias. Enfermedades digestivas (Algunas hepatopatas biliares)

La niacina o cido nicotnico es una vitamina soluble en agua, del complejo B, que funciona como una vitamina slo despus de su conversin en NAD o NADP.

Mecanismo de accin
En el tejido adiposo, la niacina inhibe la liplisis de los triglicridos por la lipasa sensible a hormonas, lo que reduce el transporte de cidos grasos libres en el hgado y disminuye la sntesis heptica de triglicridos Estos efectos aumentan la degradacin de apoB, y la reduccin de la sntesis de TG disminuye la produccin heptica de VLDL, lo que explica la reduccin de los niveles de LDL. La niacina tambin aumenta la actividad de la LPL, que promueve la eliminacin de quilomicrones y triglicridos VLDL y aumento de HDL-C

Efectos sobre las lipoproteinas

Niacina regular o cristalina en dosis de 2-6 g / da reduce los triglicridos en un 35-50%, el efecto mximo se produce a los 4-7 das. Una disminucin de los niveles de LDL.C del 25% son posibles con la dosis de 4.5-6 g / da, el efecto mximo se obtiene a las 36 semanas del tratamiento. La HDL-C aumenta menos en los pacientes con bajos niveles de HDL-C (<35 mg / dl) que en aquellos con niveles ms altos.

Farmacocintica
Las dosis farmacolgicas de regular (cristalina) de niacina se usa para tratar la dislipidemia se absorbe casi por completo. Las concentraciones plasmticas mximas (hasta 0,24 mmol) se alcanzan en 30-60 minutos. La t1 / 2 es de unos 60 minutos, lo que explica la necesidad de una administracin dos o tres veces al da. A dosis bajas, la mayora de la niacina es absorbido por el hgado, slo el principal metabolito, el cido nicotinrico, se encuentra en la orina. En dosis ms altas, una mayor proporcin de la droga es excretada en la orina como el cido nicotnico sin cambios

Efectos adversos
Enrojecimiento y prurito de la cara, tronco superior, erupciones en la piel, y acantosis nigricans Dispepsia Hepatotoxicidad que se manifiesta como elevacin de las transaminasas.

Hiperglicemia