Los Frmacos del futuro

El futuro de los frmacos, o lo que es lo mismo, cules sern los frmacos del futuro? es una cuestin que tiene ya hoy da una respuesta simple y clara: vacunas Si bien es cierto que las vacunas tradicionales han constituido el mayor logro de la medicina moderna, tambin lo es el que las vacunas genticas y teraputicas sern sin duda los protagonistas de una poca an por llegar. Como es fcil de imaginar, este tipo de vacunas futuristas incorporarn al concepto de vacuna tradicional los logros conseguidos mediante la tecnologa de ADN recombinante, sector puntero de la investigacin actual. Conviene sealar algunos aspectos fundamentales sobre las vacunas tradicionales y el sistema inmunolgico: Definicin de vacuna: Podemos definir una vacuna como la suspensin en un medio lquido de una versin muerta o atenuada de un agente patgeno o de un fragmento del mismo, que tras su inoculacin en un individuo sano, prepara el sistema inmunitario de ste contra una posible agresin del agente patgeno en cuestin. Tipos de vacunas: 1. Segn el tipo de antgeno integrante Vacunas bacterianas Vacunas vricas Vacunas polisacridas 2. Segn el mtodo de fabricacin Vacunas atenuadas. Obtenidas a partir de microorganismos que han perdido su virulencia como resultado de inoculaciones o siembras repetidas en medios de cultivo, pero que conservan su capacidad antignica. VACUNAS INACTIVADAS. Obtenidas a partir de microorganismos inactivados mediante procedimientos fsicos o qumicos. Pueden ser de tres tipos: Vacunas de microorganismos totales o enteros Vacunas con antgenos purificados Vacunas antitxicas (toxoides o anatoxinas) VACUNAS RECOMBINANTES. Se elaboran a partir de la clonacin de genes que codifican protenas antignicas especficas en una clula husped. VACUNAS SINTTICAS. Fabricadas a partir de polipptidos que copian la secuencia primaria de aminocidos de los determinantes antignicos del microorganismo. 3. Segn su composicin

VACUNAS MONOVALENTES. Son aquellas que contienen un slo tipo antignico. VACUNAS POLIVALENTES. Contienen distintos tipos antignicos de la misma especie sin inmunidad cruzada entre ellos. VACUNAS COMBINADAS. Asociacin de varios elementos antignicos de distintas especies o microorganismos. 4. Segn su uso sanitario VACUNAS SISTEMTICAS. Son aquellas que por tener un inters comunitario se aplican a la totalidad de la poblacin, formando parte de los programas de vacunacin de los distintos pases. VACUNAS NO SISTEMTICAS. La aplicacin de estas vacunas no tiene una base comunitaria sino individual, estando sus indicaciones en funcin de los factores de riesgo personales o ambientales de cada individuo. En la actualidad, en nuestro pas se consideran como vacunas sistemticas las siguientes: Difteria Ttanos Tos ferina Poliomielitis (atenuada) Sarampin Rubola Parotiditis Hepatitis B (no en todas las Comunidades Autnomas) Tcnicas de administracin de vacunas: ADMINISTRACIN ORAL ADMINISTRACIN INTRAMUSCULAR ADMINISTRACIN SUBCUTNEA O HIPODRMICA ADMINISTRACIN INTRADRMICA ltimamente se estn desarrollando vacunas aplicadas en spray directamente sobre el tejido mucoso (rinofarngeo). Se cree que se maximizan los efectos de la vacuna, es decir, su efectividad y se acelera el proceso de adquisicin de inmunidad, puesto que las mucosas suponen ya de por s la primera barrera tanto fsica como inmunolgica (clulas M) del cuerpo al tapizar los orificios que comunican el interior del cuerpo con el medio externo. Cmo acta una vacuna tradicional?:

El sistema inmunitario presenta dos tipos de respuesta diferentes frente a las diversa agresiones a las que es sometido el cuerpo humano: la respuesta humoral y la respuesta celular. La respuesta humoral, mediada por anticuerpos, se dispara ante la presencia de bacterias que se multiplican en los espacios extracelulares y ante la mayora de los agentes patgenos intracelulares, que se propagan movindose de clula a clula a travs de fluidos extracelulares. As pues, la respuesta inmunolgica humoral supone la destruccin de microorganismos extracelulares y la prevencin de la propagacin de infecciones intracelulares. Los anticuerpos actan de tres formas diferentes: Neutralizacin: Los anticuerpos se unen especficamente a los agentes patgenos, neutralizndolos. Esto se debe al reconocimiento por parte de las cadenas Fab de las globulinas de determinados eptopos situados en el agente patgeno. Opsonizacin: Los anticuerpos pueden rodear a los patgenos de la misma manera que en la neutralizacin, pero con el fin no de neutralizar, sino de aumentar la fagocitosis mediada por clulas fagocticas, como los macrfagos. Las cadenas Fc de los anticuerpos son reconocidas por receptores Fc expresados en la superficie celular de los macrfagos, que fagocitan aquello rodeado inicialmente por los anticuerpos.

* Activacin del sistema del complemento: El sistema del complemento est formado por una serie de protenas que en su mayora son apoenzimas o zimgenos. De manera anloga a lo que ocurre en la cascada de la coagulacin, la activacin de los componentes iniciales conduce a la hidrlisis enzimtica secuencial del resto de las protenas del sistema, y consecuentemente, a su activacin. El ltimo factor, el C9, produce la lisis osmtica de la clula diana. C3 B C5 C9 D C3 C6 C8 C2 C4 C7 C1qrs

La activacin de las clulas B y su diferenciacin en clulas secretoras de anticuerpos es inducida por el antgeno y requiere la ayuda de las clulas T cooperadoras, que inducen su proliferacin por diferenciacin. Por el contrario, el mecanismo celular acta como defensa frente a los microorganismos que sobreviven en el interior de los fagocitos o que infectan clulas no fagocticas, reproducindose en su interior Las clulas T reconocen el antgeno proteico de microorganismos intracelulares, que se presentan en la superficie de las clulas infectadas como peptidos unidos a protenas del complejo mayor o principal de histocompatibilidad (MHC). Cuando las clulas T reconocen el antgeno, segregan unas sustancias qumicas denominadas citoquinas, que activan a los fagocitos, potenciando su capacidad digestiva, y estimulan la inflamacin. Existen unos linfocitos T llamados asesinos, que al reconocer el complejo antgeno: MHC destruyen la clula infectada, y con ella, su contenido patognico. El MHC es un locus en el que existen genes que codifican por protenas especficas, que son capaces de interaccionar con los factores antignicos de naturaleza proteica. Las molculas del MHC se pueden clasificar en molculas de tipo I, si el antgeno es extracelular pero es endocitado, o en molculas de tipo II, si el antgeno es intracelular y citoslico. Memoria celular: La memoria celular inmunolgica es la capacidad del sistema inmunitario para responder ms rpida y eficazmente a los agentes patgenos que se han encontrado previamente, y refleja la preexistencia de una poblacin de linfocitos especficos de antgeno expandida de forma clonal. No se sabe bien actualmente si esta memoria es debida a linfocitos de larga vida o si por el contrario son niveles indetectables del antgeno an en el organismo los que reactivan constantemente a estas clulas. Pero no alberga duda el hecho de que, para que se produzca el fenmeno de la memoria celular, se tiene que activar la respuesta de tipo celular. Lo que se pretende con la vacunacin es precisamente lograr una memoria inmunolgica contra los diversos agentes patgenos, de tal forma que el organismo est siempre en condiciones de combatir la infeccin. En este sentido, el patrn de oro de las vacunas son las vacunas vivas y no las atenuadas o inactivadas, ya que stas primeras suelen conferir inmunidad de por vida. Sin embargo, entraan riesgos que en muchos casos son inaceptables, como lo es naturalmente el desarrollo de la enfermedad. Debido a esto se utilizan, generalmente, el segundo tipo de vacunas mencionado, que por supuesto, presentan no menos dificultades que las primeras:
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VACUNAS COMPLETAS: Conservan molculas que no intervienen en la provocacin de la inmunidad protectora, e incluso pueden incluir contaminantes que sean productos secundarios inevitables del proceso de fabricacin, sustancias extraas que a veces originan reacciones alrgicas o peligrosas.

VACUNAS INCOMPLETAS: Al no estar dotadas de toda la maquinaria biolgica del agente infeccioso, tiene muchsimo menor poder de penetracin en las clulas diana, lo cual disminuye considerablemente la efectividad de la vacuna. Por todo esto, las vacunas genticas pueden presentar en un futuro no muy lejano, una alternativa que resuelva todas estos inconvenientes y proporcione inmunizacin perfecta.
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VACUNAS GENTICAS APROXIMACIN HISTRICA La idea de que los genes pudiesen actuar como vacunas surgi en parte de investigaciones iniciadas hace casi medio siglo. Experimentos que no tenan nada que ver con vacunas demostraron en los aos cincuenta y sesenta que la liberacin de material gentico dentro de las clulas de un animal poda desencadenar cierta sntesis de las protenas codificadas, as como anticuerpos dirigidos especficamente contra esa protenas. La posibilidad de que los genes insertados indujeran una respuesta inmunitaria atrajo luego la atencin de otros investigadores, esta vez como consecuencia de un fenmeno decepcionante. Quienes intentaban desarrollar la terapia gnica (liberacin de genes para corregir trastornos hereditarios y de otro tipo) observaron que, a veces, las protenas sintetizadas a partir de los genes teraputicos eran destruidas en el cuerpo de los animales que los reciban. La razn era que se produca una reaccin inmunolgica a protenas no familiares. Algunos laboratorios haban empezado a explorar a principios de los noventa la posibilidad de utilizar esta respuesta inmunitaria no deseada para un buen fin, la vacunacin. Existan muchas incgnitas en torno a este campo de trabajo, como por ejemplo, si la inmunidad desencadenada sera suficientemente fuerte para proteger a un ser humano de la infeccin causada por un patgeno vivo. Pero un conjunto de estudios realizados por grupos independientes demostr con rotundidad en 1992 que la idea era slida. ESTRUCTURA Y FUNCIONAMIENTO La estructura de las vacunas genticas es bastante diferente de la de las tradicionales. Las ms estudiadas, aunque no las nicas, consisten en plsmidos. Los plsmidos utilizados para inmunizacin han sido alterados con objeto de que transporten genes especficos de una o ms protenas antignicas normalmente sintetizadas por un patgeno seleccionado, al tiempo que se excluyen los genes que permitiran que el patgeno se reconstituyera y causase la enfermedad. Suelen administrarse mediante inyeccin o utilizando u n dispositivo denominado pistola gnica. La pistola gnica impulsa los plsmidos al interior de las clulas que estn cerca de la superficie del organismo, que suelen ser las de la piel y las de las mucosas. Una vez en el interior de las clulas, alguno de los plsmidos recombinantes se abre camino hasta el ncleo y da instrucciones a la clula para que sintetice las protenas antignicas codificadas. Esas protenas pueden desencadenar la inmunidad humoral (de tipo anticuerpos), cuando escapan de las clulas, y la inmunidad celular (clulas asesinas), cuando son descompuestas y desplegadas de la manera adecuada sobre la superficie celular.

Por diferentes vas de investigacin se ha llegado a la conclusin de que el ADN plasmdico que rodea a los genes antignicos consiste en algo ms que en un mero vehculo liberador de genes: potencia le respuesta inmunitaria evocada por los antgenos. Este efecto procede, segn parece, de la elevada frecuencia de las secuencias GC de los plsmidos. Estas secuencias, que en vertebrados suelen estar metiladas, en los plsmidos bacterianos carecen de radicales metilo. Se ha propuesto que el organismo de los vertebrados interpreta la aparicin de abundantes pares GC no metilados como una seal de peligro. La respuesta consiste en que una parte relativamente primitiva el sistema inmunitario (la que no depende del reconocimiento de antgenos) intenta destruir al intruso o al menos aislarlo del organismo. Del estudio de las secuencias GC se ha demostrado que, flanquendolas en su extrem o C con dos purinas y en su lado G con dos pirimidinas, se produce una respuesta inmunolgica ms potente. En este sentido, en el de incrementar la reactividad inmunolgica general y mejorar la proporcin de respuesta celular con respecto a la humoral (con genes para citoquinas que se sabe que promueven la actividad de las clulas asesinas, etc), es en el que los inmunlogos trabajan actualmente. Tambin se estn haciendo pruebas con vacunas compuestas de ARN, que induce la sntesis proteica ms rpido que el ADN, pero presentan un gran inconveniente que es su inestabilidad. An debemos esperar un tiempo hasta que estos logros experimentales puedan llevarse a la prctica clnica, que es, en ltimo trmino, el objetivo de toda investigacin mdica. Sin embargo, podemos resumir las ventajas que nos brindarn sin duda las vacunas genticas del siguiente modo:
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Adems de activar las dos ramas del sistema inmunolgico, las vacunas de ADN plasmdico son incapaces de causar infeccin, porque carecen de los genes necesarios para la replicacin de un microorganismo patgeno. Presentan las ventajas adicionales de que son fciles de disear y que pueden producirse en grandes cantidades utilizando las tcnicas de ADN recombinante, ahora tan comunes, siendo igual de estables o ms que las otras vacunas en lo que a almacenamiento se refiere. Dado que pueden componerse de manera que transporten genes de varias cepas de un microorganismo patgeno, cuentan con la posibilidad de proporcionar inmunidad simultnea contra todas ellas, algo que ser muy til cuando se trate de microorganismos muy variables, como sucede con el virus de la gripe y el VIH.