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Exploracin de la regulacin del agua: procedimientos diagnsticos

L. BLASCO, M. OYARZBAL

Para que las funciones celulares se realicen con normalidad es esencial que el agua corporal permanezca estable. El organismo mantiene el equilibrio hdrico mediante la accin coordinada de la hormona antidiurtica, la funcin renal y la sensacin de sed. Los primeros regulan las prdidas de agua y la sed sus ingresos.

SNTESIS, ACCIN BIOLGICA Y METABOLISMO DE LA HORMONA ANTIDIURTICA La hormona antidiurtica (ADH), tambin llamada argininavasopresina (AVP), se sintetiza como parte de una gran molcula precursora en las neuronas magnocelulares de los ncleos supraptico y paraventricular. Los axones de estas neuronas convergen en su paso a travs de la eminencia media para formar el tracto supraptico neurohipofisario. La molcula precursora de ADH (preprohormona) est compuesta por el pptido seal, un nonapptido (AVP), una protena llamada neurofisina II y un glicopptido (copeptina). El gen que codifica la sntesis de esta hormona se localiza en el cromosoma 20. Tras la sntesis en el citosol de la clula en el retculo endoplsmico se separa el pptido seal, lo que permite el plegamiento y la formacin de dmeros de la molcula restante (prohormona) que, en el aparato de Golgi, es empaquetada en grnulos de secrecin. En ellos la molcula se escinde nuevamente dando como resultado

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AVP, neurofisina y copeptina. La ADH viaja por los axones y se almacena en las terminaciones nerviosas de la neurohipfisis hasta su liberacin por diferentes estmulos. Potenciales de accin procedentes del hipotlamo provocan la liberacin de la ADH mediante exocitosis (1, 2). La ADH se distribuye de forma libre, alrededor del 20 % se filtra en el glomrulo y el resto se degrada, probablemente en el hgado. En condiciones normales el aclaramiento es de 0,3 ml/kg/min; sin embargo, puede aumentar hasta seis veces en condiciones de diuresis de solutos por lo que la tasa de excrecin urinaria de ADH, no es un buen indicador de su concentracin plasmtica (1, 2). El efecto principal de la hormona antidiurtica es reducir el volumen de la diuresis, incrementando la reabsorcin de agua libre de solutos filtrada en los tbulos distal y colector del rin. Este efecto se consigue mediante la unin de la ADH a unos receptores especficos llamados V2, localizados en la superficie serosa de las clulas de los tbulos renales. Cuando la ADH se une a estos receptores se produce un aumento de la produccin de AMPc, lo que permite la abertura de unos canales para el agua en la superficie luminal de la clula del tbulo renal. Estos canales estn hechos de unas protenas llamadas aguaporinas de las que se han identificado siete. La AQP2 se expresa exclusivamente en las clulas principales del tbulo colector y es el canal de agua dependiente de la ADH predominante. Las AQP3 y la AQP4 se expresan en la membrana plasmtica basolateral de la clulas del tbulo colector y representan la va de salida del agua reabsorbida apicalmente por la AQP2. Las aguaporinas AQP2 y AQP3 son esenciales para la concentracin de la orina (3). En ausencia de ADH los receptores V2 permanecen inactivos y el tbulo colector es impermeable al agua. El mecanismo de concentracin de la orina depende de dos factores: 1. El gradiente de osmolalidad entre el crtex (isoosmolar con el plasma) y la mdula (hiperosmolar), que es mantenido por el efecto de contracorriente que se produce en las asas de Henle. El efecto de la ADH en el tbulo colector que regula la permeabilidad al agua.

2.

Como consecuencia del aumento de la permeabilidad de las clulas de los tbulos renales mediado por la ADH, la mayora del agua presente en el filtrado diluido que llega al segmento distal de la nefrona regresa difundiendo a travs de un gradiente osmtico generado por el medio hipertnico que rodea la mdula renal. Esta retrodifusin del agua en ausencia de

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solutos concentra la orina y reduce el flujo urinario en una cantidad proporcional al nivel de AVP. Existen otros receptores para la ADH llamados V1 de los que existen dos clases: V1a, localizados en el hgado, rin y cerebro y mediadores de la accin vasoconstrictora de la AVP, y V1b, ubicados en la hipfisis posterior y responsables de la secrecin de corticotrofina (2).

SECRECIN DE HORMONA ANTIDIURTICA La neurohipfisis libera hormona antidiurtica en respuesta a cambios osmticos, los principales y tambin de volumen y presin sangunea. Otros estmulos menos importantes son: nuseas, hipoglucemia, frmacos, hormonas, etc.

Estmulo osmtico En condiciones fisiolgicas es la presin osmtica efectiva del plasma y fluido extracelular el principal regulador de la secrecin de ADH. Esta variable est determinada fundamentalmente por la concentracin de solutos que no atraviesan con rapidez las membranas celulares, por lo tanto est en funcin principalmente de la concentracin de sodio y sus aniones. Otros solutos como la glucosa y la urea contribuyen menos a la presin osmtica efectiva ya que atraviesan rpidamente las membranas celulares y adems constituyen slo el 4 % de los solutos del plasma y fluidos extracelulares, por lo que la medicin de la osmolalidad en plasma heparinizado se acerca mucho a la presin osmtica efectiva si las concentraciones de urea y glucosa permanecen dentro de lmites normales (1, 2). Los cambios de presin osmtica son detectados por unas clulas especializadas llamadas osmorreceptores, localizadas en el hipotlamo anteromedial cerca de las neuronas de los ncleos supraptico y paraventricular. Los cambios osmticos provocan un flujo de agua transmebrana que modifica el volumen de estas clulas y genera impulsos nerviosos que se transmiten a las neuronas magnocelulares, promoviendo o inhibiendo la secrecin de ADH (2). Una disminucin de la osmolalidad plasmtica del 1 al 2 % rpidamente suprime la secrecin de ADH a niveles que permiten una diuresis acuosa mxima. Por encima de este umbral, la ADH plasmtica se eleva en proporcin directa con la osmolalidad plasmtica y alcanza un ni-

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vel suficiente para producir una antidiuresis mxima antes de que el sodio y la osmolalidad plasmticos excedan el rango normal. Esto permite mantener la osmolalidad plasmtica relativamente constante, en un rango comprendido entre 275 a 295 mOsm/kg (1). Concentraciones plasmticas de ADH inferiores a 1 pg/ml producen diuresis de agua libre mxima, incluso de hasta 20 litros diarios. Concentraciones superiores a 5 pg/ml consiguen la mxima reabsorcin de agua con osmolalidades urinarias de hasta 1.200 mOsm/kg. Sin embargo, la capacidad de la hormona antidiurtica para limitar las prdidas de agua es restringida, ya que no puede reducir el flujo de orina por debajo del mnimo necesario para excretar la carga diaria de solutos que, en condiciones normales, oscila entre 6 y 10 ml/kg/da. Tampoco influye en las prdidas extrarrenales que, en condiciones basales, es de 10 ml/kg/da. Por eso, para evitar la deshidratacin debe existir un mecanismo homeosttico adicional que asegure que las prdidas anteriores se repongan: este mecanismo es la sed (1, 4). La sed es la forma mediante la cual se reponen las prdidas de agua obligatorias y se evita la hipertonicidad. Los osmorreceptores hipotalmicos para la sed son muy sensibles a cambios en la presin osmtica efectiva de los fluidos corporales: el umbral osmtico a partir del cual se produce la sensacin de sed es 5-10 mOsm/kg mayor al que desencadena la secrecin de ADH, de tal manera que osmolalidades iguales o superiores a 290 mOsm/kg provocan una sensacin consciente de sed (1). En la figura 1 se presenta un esquema de la fisiologa de la regulacin del agua y muestra la relacin directa entre osmolalidad plasmtica, nivel plasmtico de ADH y osmolalidad urinaria. Osmolalidades plasmticas superiores o inferiores al umbral de osmolalidad urinaria no alteran la respuesta renal. La relacin entre el nivel de vasopresina plasmtica y el volumen de orina es inversa y exponencial; pequeos cambios en el nivel de vasopresina en el rango de 0 a 2 pg/ml tienen un impacto dramtico en el volumen de orina eliminado (4).

Estmulos no osmticos Reducciones del flujo sanguneo entre el 10 y el 20 % estimulan la liberacin de ADH. Los estmulos nerviosos que se originan en los receptores sensibles a presin, localizados en el seno carotdeo y paredes de grandes vasos (alta presin) y pulmn y aurcula izquierda (baja presin), se proyectan por va vagal y glosofarngea al tronco de encfalo, desde donde as-

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cienden por otras vas al hipotlamo y estimulan la secrecin de ADH. En condiciones normales influyen poco en la liberacin de ADH; sin embargo, en circunstancias asociadas a prdidas de volumen sanguneo son capaces de provocar un incremento exponencial en la liberacin de vasopresina y conseguir niveles superiores a los obtenidos por la hipertonicidad. probablemente para conseguir el efecto presor de la ADH (1, 4). La liberacin de argininavasopresina tambin se modula por receptores orofarngeos sensibles a la temperatura: los lquidos, sobre todo fros, inhiben la liberacin de ADH (4).

ALTERACIONES DE LA REGULACIN DEL METABOLISMO DEL AGUA Incluyen dos situaciones antagnicas: aquellas en las que lo que se produce es la disminucin del agua corporal como consecuencia de un defecto de la ADH o del mecanismo de la sed: diabetes inspida, polidipsia primaria e hipernatremia adpsica, y otras en las que lo que existe es retencin de agua: sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica.

Diabetes inspida Entidad caracterizada clnicamente por la eliminacin de grandes volmenes de orina inapropiadamente diluida para la osmolalidad plasmtica, habitualmente acompaada de sed persistente. La falta de hormona antidiurtica o la resistencia a su accin, condiciona la disminucin de la concentracin urinaria con el consiguiente aumento del volumen de orina eliminado y disminucin del contenido de agua corporal. El descenso del 1 al 2 % del agua corporal lleva asociada la elevacin del sodio y osmolalidad plasmticos, lo que estimula el centro de la sed. El aumento de la ingesta de agua resultante evita la deshidratacin y normaliza la concentracin de sodio y osmolalidad plasmticas. Slo en el caso de que el nio tenga limitado el acceso a los lquidos o no sienta el impulso de beber, el cuadro progresar hacia la deshidratacin hipernatrmica (1). La polidipsia primaria y la hipernatremia adpsica son dos entidades en las que si bien el punto de partida no es la prdida de agua, comparten ciertas caractersticas fisiopatolgicas y clnicas con la diabetes inspida. En el caso de la polidipsia primaria, la secrecin de ADH disminuye como con-

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Osmolaridad plasmtica ADH plasmtica mOsm/kg pg/ml 304 302 300 298 295 292 290 288 286 284 282 280 278 276 274 272 270

SED

9 8 7 6 5 4 3 2 1

Osmolaridad urinaria mOsm/kg 1000 800 600 400 200 4 8 12 16 20

UMBRAL OSMTICO

Diuresis (l/da)

Robinson AG. Clin Endocrinol Metab 14:55, 1985

FIG. 1. Representacin esquemtica de la fisiologa de la regulacin del agua.

secuencia del descenso del sodio y osmolalidad plasmticos, provocado por el aumento del contenido de agua corporal. Los nios afectados suelen mantener el equilibrio hdrico a no ser que una droga, enfermedad o estmulo no osmtico de la AVP intervenga y reduzca la excrecin de agua libre. En estas circunstancias la ingesta excede la diuresis y se provoca una intoxicacin acuosa. En la hipernatremia adpsica el punto de partida es la falta de sensacin de sed. La ausencia de sta tiene poco o ningn efecto sobre el balance hdrico cuando las prdidas, urinarias e insensibles, son mnimas, ya que tales prdidas se reponen bien con el contenido de agua de una dieta estndar. Sin embargo, si las prdidas aumentan y el dficit no se repone adecuadamente porque la elevacin de la presin osmtica efectiva no desencadena la sensacin de sed, se puede producir una deshidratacin hipernatrmica muy grave que se puede presentar de forma gradual o brusca (1). Los pacientes con diabetes inspida y polidipsia primaria conservan la variacin diurna en la excrecin de orina, y durante la noche eliminan un

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volumen de orina menor. Esto se debe a las variaciones en la carga renal de solutos y a la disminucin de la sed durante la noche, que facilita el desarrollo de una deshidratacin hipernatrmica leve que concentra la orina (4). Asimismo, en los dos cuadros la poliuria per se reduce la capacidad de concentracin mxima de la orina como consecuencia del lavado del gradiente de concentracin medular o la inhibicin de la sntesis de acuaporina 2.

Sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica Entidad relativamente frecuente caracterizada por hiponatremia y disminucin de la capacidad de dilucin de la orina en ausencia de hipovolemia, hipotensin o cualquier otro estmulo no osmtico de la secrecin de ADH. Los valores de ADH suelen estar dentro de lmites normales; sin embargo, son elevados para la situacin de hipotonicidad y expansin de volumen del paciente (2). La ADH no disminuye de forma significativa la osmolalidad y/o el sodio sricos a menos que la ingesta total de agua exceda a las prdidas. Cuando esto ocurre, el exceso de agua no puede ser eliminado con rapidez porque no se puede disminuir adecuadamente la concentracin urinaria. Consecuentemente, se produce una retencin de agua en los espacios intracelular y extracelular, la concentracin de sodio y otros solutos (urea, cido rico) disminuye, as como la ARP y aldosterona, lo que conduce a un aumento de la excrecin urinaria de sodio. Esto empeora la hiponatremia dilucional, aunque previene la hipervolemia (1, 2).

DIABETES INSPIDA: ETIOLOGA Diabetes inspida central Incapacidad de concentrar la orina por una deficiencia parcial o total de ADH. La alteracin de la neurohipfisis conduce a un cuadro de diabetes inspida, con su cortejo sintomtico de poliuria-polidipsia, cuando la alteracin o afectacin de las neuronas de los ncleos supraptico y paraventricular son importantes (ms del 90 %). Si el tallo hipofisario est afecto, las formas de diabetes inspida son permanentes, como ocurre en las cirugas amplias de la regin supraselar, en tanto que pueden ser transitorias si responden a causas traumticas o infecciosas (tabla 1).

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TABLA 1. Etiologa de la diabetes inspida Central o neurognica Primaria Idioptica Gentica Familiar (herencia autosmica dominante) Sndrome de Wolfram Autoinmune Secundaria Traumtica Tumoral (germinoma, craneofaringioma, glioma ptico) Infiltrativa (histiocitosis, clulas Langerhans, sarcoidosis, LLA) Vascular Inflamatoria Defectos congnitos Autoinmune (neurohipofisitis infundibular) Idioptica Nefrognica Hereditaria Secundaria a nefropatas Frmacos Metablica

Primaria Idioptica. Aproximadamente la mitad de las diabetes inspidas en el nio son de causa idioptica, aunque hay bastantes variaciones en las series recogidas. Hoy en da, la aportacin de nuevos mtodos diagnsticos, como la gentica molecular y los estudios de imagen, as como el conocimiento del fenmeno autoinmune, permiten excluir algunas de estas formas (5). Autoinmune. El fenmeno autoinmune que conduce a un cuadro de diabetes inspida est basado en la evidencia de anticuerpos anticelulares productores de ADH, aunque existe controversia sobre si estos anticuerpos seran secundarios a la administracin exgena de ADH para el tratamiento

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de la enfermedad. Existe una forma de esta etiologa que es la hipofisitis autoinmune, cuadro que en general afecta al infundbulo y neurohipfisis, con la aparicin de diabetes inspida secundaria (6). Gentica. El conocimiento de la estructura del gen ADH-neurofisina II ha permitido demostrar mutaciones responsables en las formas familiares de DI. Posiblemente algunas formas etiquetadas de idiopticas responden a causas genticas, lo cual ser posible por un mejor estudio de familiares afectos asintomticos mediante estudios gentico-moleculares. El sndrome de Wolfram (DIDMOAD), que asocia diabetes mellitus, diabetes inspida y defectos neurosensoriales (ceguera y sordera), adems de otras patologas, se hereda de forma autosmica recesiva. El cuadro clnico inicial es la diabetes mellitus, la diabetes inspida central aparece ms tardamente en la tercera parte de los casos. La base gentica de esta patologa no est suficientemente definida, ya que se han descrito diversas mutaciones o alteraciones genticas en algunas formas de esta enfermedad.

Secundaria Traumtica. El traumatismo, accidental o quirrgico, es una causa frecuente de diabetes inspida central. Su expresin clnica es variable, siendo lo ms habitual una forma de DI transitoria. En otras ocasiones la forma es permanente y existe un modelo en tres tiempos, patrn trifsico, que es potencialmente el ms peligroso: inicio de DI brusca, seguida de un perodo de oliguria de duracin variable y posteriormente una fase definitiva de DI. Es la forma menos frecuente, pero implica mayor riesgo por los cambios hidroelectrolticos y la dificultad que por ello conlleva su tratamiento (4). Tumoral. Con frecuencia el inicio de la DI no se acompaa de sintomatologa sugestiva de la enfermedad, salvo en los cuadros que aparecen secundarios al tratamiento del tumor. Los craneofaringiomas, tumores ms habituales, debutan raramente con sintomatologa poliuria-polidipsia, siendo la presencia de DI habitual y precoz tras la intervencin quirrgica para su extirpacin. En los germinomas, por el contrario, puede expresarse como primera sintomatologa la diabetes inspida central, antes de los sntomas propios del proceso tumoral y de que ste se constate por tcnicas de imagen como la resonancia. Otros tumores como gliomas pticos, pinealomas, etc., que afectan a la regin hipotlamo-hipofisaria y pineal, pueden acompaarse de DI. Infiltrativa. La histiocitosis de clulas de Langerhans es el cuadro ms evidente de esta etiologa en sus tres variantes: granuloma eosinfilo, enfer-

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medad de Hand-Schller-Christian y enfermedad de Letterer-Siwe. La diabetes inspida, el exoftalmos y las lesiones osteolticas componen la trada de la enfermedad de Hand-Schller-Christian. En nios pequeos, dermatitis seborreica y otitis de repeticin constituyen asociaciones frecuentes. Las alteraciones del tallo hipofisario pueden ser el primer signo radiolgico de esta patologa cuando se asocia a un comienzo brusco de DI. Infecciosas. Las meningoencefalitis y meningitis en general pueden producir diabetes inspida, generalmente transitoria. Defectos congnitos de lnea media. Afectan a las estructuras hipotalmicas-hipofisarias, como la displasia septo-ptica, sndrome de LaurenceMoon-Bield, etc., que producen panhipopituitarismo con afectacin global de la funcin hipofisaria. Otros. Malformaciones vasculares, encefalopata hipxica, etc.

Gentica molecular de las formas familiares de diabetes inspida central El gen de la arginina-vasopresina II (AVP-NPH II) est localizado en el cromosoma 20 y est constituido por tres exones y dos intrones, que a travs de su transcripcin en ARNm codifica la precursora de la ADH: preprohormona (fig. 2). Se han identificado al menos 21 mutaciones en el gen AVP-NP II, asociadas a la forma familiar de DI. La heterogeneidad en el tipo y localizacin de las mutaciones contrasta con una expresin clnica similar aunque variable, lo que apoyara el papel de factores adicionales que modularan la expresin en intensidad de la enfermedad. Las mutaciones descritas afectan en general al pptido seal de la protena transportadora de la neurofisina II, interfiriendo el procesamiento de la preprohormona. Se ha sugerido que la lesin de las neuronas se debera a un acmulo en el retculo endoplsmico del precursor preprohormona (7, 8). Hemos tenido oportunidad de conocer dos familias afectas. En una de ellas se encontr una mutacin G2101T en el exn 3. Esta mutacin produce una seal de stop en el codn 82 (Glu); la terminacin prematura elimina parte del dominio C terminal del NP II, que incluye el residuo cistena en posicin 85, el cual conduce a una alteracin de la estructura de la preprohormona y de la glicoprotena en el alelo mutado. En esta familia se diagnostic un nuevo paciente, en aquel momento asintomtico, que desarroll luego la enfermedad. En la otra familia estudiada el hallazgo fue una mutacin en el exn 1, el cual origina una sustitucin missense que reem-

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Exn 1 Intrn 1 5

Exn 2 Intrn 2

Exn 3 3

2 Pptido seal Neurofisina II ADH Glucoprotena

Ncleo gen

Exn 1

Exn 2

Exn 3

RE preprohormona

PS AVP

NF

GP

G
AVP GNS prohormona NF GP

G
AVP Sangre hormona
NB2

NF

GP

FIG. 2. Gen de la ADH. Molcula precursora de la ADH. Exones (1, 2, 3). AVP: arginina vasopresina. GNS: grnulos neurosecretores. GP: glicoprotena. NF: neuforisina. PS: pptico seal. RE: retculo endoplsmico.

plaza alanina por treonina, ltimo aminocido del pptido seal y que suele ser la forma ms comn de las formas familiares (9). Hoy en da conocemos que las mutaciones en la regin que codifica para la NF II son las responsables de las DI familiares. Sin embargo, an no est claro el patrn molecular y celular que est implicado en la enfermedad. Dado que la expresin de estas mutaciones es dominante, es importante

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examinar a padres y hermanos. Posiblemente, algunas formas etiquetadas de idiopticas puedan, mediante un adecuado examen clnico, analtico y molecular, diagnosticarse en su etiologa de forma ms adecuada.

Polidipsia primaria Existe una exagerada ingesta de lquidos independiente de las necesidades del organismo. Aparentemente es una causa poco frecuente de consulta, pero es posible que su incidencia sea mayor que la descrita en la literatura (10). La etiologa es variada: en lactantes suele responder a una excesiva y repetida oferta de agua, en general con la idea de calmar a un nio irritable, o bien por miedo a cuadros de deshidratacin (concepto clsicamente arraigado, sobre todo hace aos). En otras edades responden a trastornos psicolgicos compulsivos. En nios pequeos, sobre todo lactantes, se puede producir, por la repetida administracin de lquidos hipotnicos, una disminucin del gradiente en la mdula renal y consecuentemente reducirse la capacidad de concentracin de la orina. Ello se traduce en una mala respuesta a la prueba de restriccin hdrica que sera similar a la de la diabetes inspida parcial. En estos casos la restriccin progresiva y vigilada de la oferta de lquidos puede normalizar la prueba al cabo de un corto perodo de tiempo, as como los sntomas clnicos. La determinacin de ADH puede diferenciar ambos cuadros. Recientemente se ha demostrado que la determinacin de la concentracin de acuaporina 2 es til para realizar el diagnstico diferencial entre este cuadro de polidipsia primaria y la diabetes inspida central (11) .

Diabetes inspida nefrognica La disminucin o incapacidad para concentrar la orina es secundaria a la alteracin de los tbulos colectores y/o la mdula renal. Estas anomalas pueden ser adquiridas (hipocaliemia, hipercalcemia), secundaria a frmacos (litio, aminoglucsidos), genticas o idiopticas (1, 2, 12). La ms frecuente de las genticas es la transmitida de forma recesiva ligada al X. Se han detectado 150 mutaciones en diferentes regiones del gen que codifica el receptor de la ADH. Existen otros tipos de diabetes inspida renal hereditarias (autosmica recesiva y autosmica dominante) en las que lo que se

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afecta es el gen de la acuaporina. Suelen ser formas graves de resistencia casi completa a la accin de la hormona antidiurtica (1).

DIABETES INSPIDA. DIAGNSTICO En la mayora de los casos el comienzo es brusco y la poliuria y polidipsia los sntomas principales. El grado de poliuria es variable y depende de la magnitud del dficit de ADH, el umbral osmtico para la sed y la carga osmolar a excretar. En los casos de diabetes inspida parcial la poliuria oscila entre 3 y 6 litros diarios. En los pacientes con diabetes inspida central neurohipofisaria grave el volumen de orina eliminado puede llega hasta 1820 litros diarios y la ingesta de agua hasta 300-400 ml/kg (2). El balance hdrico y la normonatremia se mantienen a menos que algo limite su acceso al agua. A excepcin de una osmolalidad urinaria baja, habitualmente los pacientes no suelen presentar anomalas en la exploracin fsica ni en el resultado de las exploraciones complementarias (5); no obstante, algunos nios aquejan los signos y sntomas propios de la patologa subyacente causante de la diabetes inspida. El procedimiento diagnstico de los nios con polidipsia-poliuria incluye los siguientes aspectos (fig. 3).

Confirmacin de la poliuria-polidipsia Para ello se debe medir la ingesta, diuresis y osmolalidad en condiciones de acceso libre a los lquidos y durante perodos de al menos 24 horas. No es conveniente utilizar muestras de orina obtenidas al azar, ya que la osmolalidad puede encontrarse transitoriamente elevada o disminuida debido a cambios recientes en la ingesta o diuresis.

Diagnstico diferencial con otras entidades que cursan con poliuria-polidipsia Entre ellas, diabetes mellitus, insuficiencia renal y polidipsia psicgena. Para ello el primer paso es valorar, adems de la anamnesis y exploracin fsica, la concentracin sangunea de urea, creatinina, sodio, potasio, glucosa, calcio y equilibrio cido-base. Si el resultado es normal se perfila como muy probable el diagnstico de diabetes inspida (13, 14).

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POLIURIA-POLIDIPSIA

Glucosa

Potasio

Osmolaridad plasmtica OsmP Natremia Osmolaridad urinaria (OsmO)

Creatinina

Calcio

Diabetes mellitus

Hipocaliemia

Enfermedad Hipercalcemia renal

OsmP > 295 mOsm/kg Natremia > 145 mEq/l OsmO < 300 mOsm/kg

OsmP < 295 mOsm/kg Natremia < 145 mEq/l OsmO < 300 mOsm/kg

TEST DESMOPRESINA ACUOSA

TEST DEPRIVACIN

OsmO/OsmP > 50 % OsmO/OsmP > 1

OsmO/OsmP < 50 % OsmP < 295 OsmP > 295 OsmO/OsmP = Natremia < 145 Natremina > 145 0,2-1 OsmO > 500-800* OsmO < 300 OsmO/OsmP > 1 OsmO/OsmP < 1 Peso 3-5 % DIABETES INSPIDA RENAL *NORMAL *POLIDIPSIA PRIMARIA

DIABETES INSPIDA CENTRAL

ADH 50 mU/kg OsmO/OsmP > 9 % OsmO/OsmP < 9 % DIABETES NSIPIDA RENAL PARCIAL DIABETES NSIPIDA RENAL COMPLETA

TEST DESMOPRESINA

OsmO/OsmP 9-45 % < 9 % DIABETES INSPIDA PARCIAL RENAL? CENTRAL? DIABETES

> 50 % DIABETES

MEDIR ADH

AUMENTADA DISMINUIDA D.I. RENAL D.I. CENTRAL PARCIAL

FIG. 3.

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Identificacin del tipo de diabetes inspida La clave es determinar si la respuesta antidiurtica a un estmulo osmtico es insuficiente y, si es as, si la deficiencia es causada por un defecto en la secrecin o accin de la ADH (1). Test de deprivacin de agua y administracin de desmopresina Este test no debe ser realizado en aquellos nios que presenten, en condiciones basales, valores de osmolalidad y sodio plasmticos superiores a 295 mOm/Kg y 145 mEq/L respectivamente.

TABLA 2. Test de deprivacin hdrica y desmopresina Test de deprivacin de agua 1. Restriccin absoluta de la ingesta lquida durante el estudio. Vigilancia mdica estricta, control de peso y tensin arterial y diuresis horaria. 2. En funcin de la edad y gravedad de la poliuria, se inicia a 18-20 horas o las 46 horas. El estado de hidratacin previo debe ser normal. 3. Duracin: hasta 14 horas en nios mayores y entre 6 y 8 en lactantes. 4. Medicin en condiciones basales de osmolalidad y sodio plasmticos y osmolalidad urinaria. 5. Finalizar la prueba si se produce alguna de las siguientes eventualidades: a. Osmolalidad urinaria > 800-850 mOsm/kg o > 500 mOsm/kg en lactantes. b. Prdida de peso del 3 al 5 %. c. Estabilizacin de la osmolalidad urinaria. d. Natremia > 148 mEq/l y/o osmolalidad plasmtica > 305 mOsm/kg. e. Sensacin de sed irresistible. Test de desmopresina 1. Puede realizarse por la maana tras un perodo de dieta nocturna o a continuacin del test de deprivacin acuosa. 2. Vaciamiento de la vejiga y determinacin de osmolalidad urinaria. 3. Administracin de desmopresina (DDAVP) intranasal 10 g en lactantes y 20 g en nios. Se puede utilizar vasopresina acuosa 0,1 U/kg (IM), o lisina de vasopresina 1 UI/m2 (IV). 4. Medicin horaria de la osmolalidad urinaria durante las 4 horas siguientes. 5. Los pacientes con polidipsia primaria pueden no responder, por lo que el test debera repetirse tras un test de deprivacin acuosa prolongado o tras la administracin de DDAVP durante dos o tres das.

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Tericamente estos tests deberan permitirnos distinguir entre diabetes inspida central, renal y polidipsia primaria. Sin embargo, esta distincin puede no estar tan clara, por varias razones (2) (tabla 2, fig. 3). La poliuria crnica de cualquier causa altera la capacidad de concentracin renal. Por ello, la capacidad de concentracin urinaria, aun en presencia de valores mximos de ADH, puede estar disminuida en la polidipsia primaria y en la diabetes inspida renal y central. En los pacientes con polidipsia primaria, la deprivacin paulatina y en pequeas cantidades (100-200 ml/da) de agua, permite una recuperacin progresiva del gradiente osmtico de la mdula renal y por tanto mejora la capacidad de concentracin renal. El defecto de secrecin o accin de la hormona antidiurtica puede ser incompleto, por lo que la elevacin de la ADH conseguida tras la restriccin hdrica puede ser suficiente para concentrar la orina. Tericamente, los pacientes con polidipsia primaria pueden producir insuficiente cantidad de ADH por la sobrehidratacin crnica. En aquellos casos en los que el resultado de los tests no sea concluyente: cociente osmolalidad plasmtica / urinaria entre el 9 y el 45 % (fig. 3), se propone realizar:

Medicin de la ADH sangunea Los resultados hay que compararlos con la osmolalidad plasmtica y urinaria y sern concluyentes siempre que la osmolalidad plasmtica sea superior a 295 mOsm/kg. Si es inferior a 1 pg/ml, se trata de una diabetes central; si por el contrario est elevada, el paciente tiene una diabetes inspida renal. En el procedimiento a seguir para la determinacin de la concentracin de ADH hay que ser cuidadoso y, una vez efectuada la extraccin, centrifugar en fro inmediatamente durante 20 minutos a 2.000 rpm para evitar la liberacin de ADH plaquetaria (13).

Perfusin de suero salino hipertnico Est indicada en aquellos pacientes en los que ninguno de los procedimientos anteriores es concluyente y no se consigue elevar la osmolalidad

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plasmtica por encima de 295 mOsm/kg. El fundamento es la estimacin de la capacidad de concentracin renal en situacin de sobrecarga de solutos. Consiste en la perfusin de suero salino al 2,5 % (0,25 ml/kg/minuto en 45 minutos) en pacientes con estado de hidratacin ptimo, midiendo ADH, sodio y osmolalidad plasmtica y urinaria, al inicio y al final de la prueba. En sanos la diuresis se reduce ms del 70 % y la osmolalidad urinaria se eleva por encima de 800 mOsm/kg (1).

Prueba teraputica Consiste en la administracin de DDAVP durante dos das en los que, estando el nio hospitalizado se le permite libre acceso a los fluidos. Se debe medir sodio y osmolalidad plasmtica y urinaria cada 8 horas. Si la diuresis disminuye significativamente se excluye el diagnstico de diabetes nefrognica; si disminuye o desaparece la poliuria sin modificarse la intensidad de la polidipsia y aparece hiponatremia, el diagnstico probablemente sea de polidipsia primaria. Si desaparecen los sntomas y la osmolalidad plasmtica no desciende por debajo del rango normal, el diagnstico es de diabetes inspida hipofisaria (12).

Diagnstico etiolgico Una vez confirmado el diagnstico de diabetes inspida central es preciso intentar identificar la causa; para ello hay que realizar una serie de exploraciones complementarias entre las que destaca la exploracin radiogrfica del rea hipotlamo-hipofisaria. La resonancia magntica es el mtodo idneo. En las imgenes sagitales en T1, la hipfisis aparece en el suelo de la silla turca como una media luna, la mayora de la glndula corresponde al lbulo anterior y emite una seal equivalente a la de la materia gris. La hipfisis posterior aparece como un rea focal de alta seal en la parte posterior de la silla turca. El infundbulo o tallo se extiende desde la zona media de la parte superior de la glndula hacia la eminencia media hipotalmica (15). El tamao, aspecto y seal de la glndula varan con la edad y sexo, pero como regla general hay que saber que (16): En prepberes el borde superior de la glndula suele ser cncavo o plano, y en adolescentes, sobre todo mujeres, este borde puede ser convexo e

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incluso adoptar la glndula una imagen casi esfrica. Estos cambios deben considerarse normales. La altura de la glndula, medida en los cortes sagitales, no debe ser superior a 6 mm en menores de 12 aos. En pberes la glndula de las chicas es mayor, pudiendo llegar a ser de 7 a 10 mm de altura; en los chicos no supera los 7 mm. El dimetro del tallo no debe ser superior a 2 mm ni exceder al dimetro de la arteria basilar. Por lo que respecta a los hallazgos encontrados en la diabetes inspida hay que destacar que: La ausencia de seal hiperintensa de la hipfisis posterior excluye el diagnstico de polidipsia primaria y apoya el de diabetes inspida central. Sin embargo, hay que tener en cuenta que algunos pacientes con diabetes hipofisaria de causa gentica pueden conservar esta seal, y que pacientes con la forma renal pueden perderla y que hasta el 10 % de sanos pueden no mostrar la seal hiperintensa (1, 17). El diagnstico etiolgico es difcil si la RM es normal o nicamente se aprecia ligero engrosamiento del tallo, lo cual es un hallazgo frecuente en la evolucin de los germinomas y tambin en la de enfermedades como la histiocitosis e infundbulo neurohipofisitis (18). En estos casos se debe realizar un seguimiento evolutivo minucioso, cada 6 meses los primeros 23 aos tras el diagnstico, anualmente por lo menos hasta cinco aos despus del diagnstico de la diabetes. La razn de este prolongado seguimiento es la aparicin de lesiones orgnicas de la hipfisis e hipotlamo con posterioridad al diagnstico de diabetes inspida (2, 12, 13, 17). En el caso de procesos orgnicos del rea hipotlamo-hipofisaria que presentan sintomatologa neurolgica, las imgenes de la RM son las propias del proceso. Imgenes lobuladas, de calcificacin y reas qusticas son tpicas del craneofaringioma, de masa slida y de localizacin supratentorial en los astrocitomas (15).

Valoracin de dficit hormonales asociados En todos los nios con diabetes inspida central debe realizarse un estudio hormonal del eje hipotlamo adenohipofisario. Los dficit ms fre-

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cuentemente asociados son los de GH y ACTH. Esta valoracin se repetir en aquellos nios que durante la evolucin presenten disminucin de la velocidad de crecimiento y/o alteraciones en la imagen radiolgica del hipotlamo-hipfisis.

DIABETES INSPIDA. TRATAMIENTO Es fundamental conseguir el control de la diabetes inspida, ya que el desequilibrio hdrico puede interferir con el proceso de crecimiento y desarrollo, as como impedir un ajuste psicosocial adecuado. El tratamiento en la forma hipofisaria consiste en: Asegurar el acceso al agua para evitar la deshidratacin. Explicar volmenes de ingesta y diuresis adecuados. En pacientes que beben excesivamente por el hbito creado o por alteracin simultnea del centro de la sed hay que insistir en que beban slo cuando estn sedientos para evitar la aparicin de hiponatremia (1). Administracin de desmopresina (desamino-8-D-arginina-vasopresina). Anlogo con evidentes ventajas sobre la argininavasopresina nativa: duracin prolongada del efecto (8-20 horas), mayor potencia antidiurtica y ausencia de efecto presor. Se puede administrar por va oral, nasal y subcutnea. Existe una gran variabilidad interindividual en las dosis requeridas y en el intervalo entre dosis. Se recomienda empezar el tratamiento con dosis bajas, aumentando progresivamente hasta conseguir la dosis ptima. DDAVP Intranasal (0,1 mg/ml) Parenteral (4 mg/ml) Oral (200 g/compimido) Dosis 5-10 g/dosis (0,05-0,1 ml) 1/5-1/10 de la dosis nasal 200-400 g

En la diabetes inspida renal el tratamiento debe comenzar con la eliminacin del agente causal y/o la correccin de la enfermedad de base. En las formas congnitas el tratamiento consiste en la restriccin de sodio junto a la administracin de diurticos tiacdicos. En la actualidad se estn desarrollando estudios que intentan corregir el defecto del receptor de la ADH (1).

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HIPERNATREMIA ADPSICA La hipernatremia adpsica es un sndrome raro caracterizado desde el punto de vista clnico por episodios recurrentes de deshidratacin hipernatrmica asociados a una ausencia de la sensacin de sed. Este cuadro se produce por la alteracin selectiva de los osmorreceptores hipotalmicos que regulan la sed y la ingesta de fluidos, aunque debido a su proximidad a los osmorreceptores que regulan la secrecin de ADH, la respuesta de sta a los estmulos osmticos tambin puede estar alterada. Las causas de la hipernatremia adpsica son varias: gentica autosmica recesiva, malformaciones congnitas (displasia septoptica) o adquiridas (tumores, oclusin vascular, hidrocefalia, etc.) (1). La clave para el diagnstico en pacientes conscientes con hipertonicidad/hipernatremia es la ausencia de sensacin de la sed o de un deseo obvio de beber. Los valores de ADH pueden estar dentro del rango normal, aunque inapropiadamente bajos para la osmolalidad plasmtica, pero rara vez son tan bajos como los hallados en la diabetes inspida central (1). El tratamiento consiste en la reposicin del dficit de agua libre estimado durante 24-48 horas en los pacientes deshidratados, teniendo en cuenta que algunos experimentan un episodio de diuresis acuosa como consecuencia del descenso de los valores de ADH. Estos nios suelen tener asociado un defecto de los osmorreceptores que regulan la secrecin de ADH (1). Para la prevencin de los episodios de deshidratacin es conveniente que los nios se pesen con frecuencia, para as ajustar la ingesta de lquidos a sus variaciones. Es tambin recomendable beber cantidades fijas de agua.

SNDROME DE SECRECIN INAPROPIADA DE ADH Se trata de una entidad relativamente frecuente caracterizada por hiponatremia, hipoosmolalidad y disminucin de la capacidad de dilucin de la orina, en ausencia de signos clnicos de deshidratacin/hipovolemia, y con normalidad de las funciones cardaca, renal, heptica, tiroidea y suprarrenal (1, 2). Las causas son mltiples, pero de entre ellas destacan los trastornos del sistema nervioso central (TCE, tumores, posoperatorio neurociruga, infecciones), enfermedades pulmonares, secrecin ectpica de ADH (neoplasias) y secundaria a la administracin de frmacos (clorpropamida, carbamacepina, ciclofosfamida, antidepresivos tricclicos, inhibidores de la recaptacin de serotonina...) (1, 2, 19).

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Las manifestaciones clnicas son la expresin de la hipoosmolalidad en el sistema nervioso central y neuromuscular y la gravedad depende de la rapidez de su instauracin y de la edad del paciente. La fatiga, debilidad, cefalea y desorientacin son sntomas iniciales que pueden progresar a agitacin, convulsiones y coma en los casos graves (2). El diagnstico se basa en la presencia de los siguientes criterios (2, 13): 1. 2. 3. 4. 5. Retencin hdrica y prdida salina (sodio urinario > 20 mEq/l). Ausencia de signos de deplecin de volumen. Hiponatremia (sodio < 130 mEq/l) e hipoosmolalidad plasmtica (Osm < 280 mOsm/kg). Osmolalidad urinaria (OsmO)/osmolalidad plasmtica (OsmP) > 1. Funciones renal, cardaca, heptica, suprarrenal y tiroidea normales.

En algunos pacientes el SIADH desaparece al eliminar la enfermedad de base, en otros es necesario corregir el desequilibrio de sodio y agua. Esto se consigue, en los casos leves (sodio igual a 125-130 mEq/l), con la restriccin moderada de lquidos (50-75 % de las necesidades basales). En los casos ms graves (sodio inferior a 125 mEq/l) es necesario, adems de lo anterior, administrar sodio. En cualquier caso, el objetivo es aumentar la concentracin srica de sodio a un ritmo de 1-2 mEq/l/hora (ms rpido en los casos graves en las primeras 2-3 horas) hasta una concentracin de sodio mxima de 135 mEq/l (1, 2).

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