Las enzimas citocromo P450 son las principales responsables del metabolismo de la mayora de los frmacos antineoplsicos.

Estas enzimas catalizan reacciones de fase I de biotransformacin de xenobiticos, eneralmente introd!ciendo o exponiendo !n r!po f!ncional "idroflico en el frmaco. Las familias de enzimas P450 in#ol!cradas en el metabolismo de los xenobiticos son primodialmente $%P&, $%P', $%P( y $%P4, siendo la s!bfamilia $%P() la ms ab!ndante&. Los prod!ctos de las reacciones catalizadas por estas enzimas *metabolitos+, en el caso especfico de los frmacos antineoplsicos, p!eden ser mol,c!las inacti#as o tener propiedades antit!morales. El res!ltado final depende principalmente de si el s!strato -!e metabolizan es !n frmaco antit!moral biol icamente acti#o per se o si es !n profrmaco inacti#o. En el primer caso, la accin de las enzimas P450 ocasiona !na desacti#acin del frmaco, enerando metabolitos -!e poseen !na acti#idad antit!moral red!cida o n!la. En el se !ndo caso el efecto, de la reaccin catalizada por las enzimas P450, enera !na acti#acin del profrmaco, promo#iendo s! acti#idad antit!moral. .e "an obser#ado diferencias en la expresin de al !nas s!bfamilias de P450 entre indi#id!os sanos y en asociacin con al !nas patolo as. /n e0emplo, en el caso -!e nos oc!pa, las enfermedades neoplsicas, es -!e ciertas enzimas P450 *e01 $%P&2&+ se sobreexpresan en diferentes tipos de c,l!las t!morales ',(. La #ariacin interindi#id!al de P450 ca!sa diferencias en el metabolismo de los frmacos en eneral. 3e esta manera, al !nos indi#id!os responden me0or al tratamiento antit!moral, dependiendo de si se prod!ce !na mayor o menor cantidad de enzimas P450 especficas en s!s or anismos y de si el s!strato -!e se metaboliza es acti#o por s mismo o si, por el contrario, se acti#a a tra#,s de la reaccin catalizada por la enzima P450. .e 4n el consenso eneral, las dos principales ca!sas -!e pro#ocan la #ariacin interindi#id!al del metabolismo de los frmacos son1 los polimorfismos en,ticos y la ind!ccin o in"ibicin enzimtica debida al s!ministro concomitante de otros frmacos, factores ambientales o al mismo s!strato4, .

Factores genticos: Para e#al!ar los factores en,ticos se debe consideran dos casos1 &. 3iferencias entre especies -!e son c!antitati#as y c!alitati#as. '. 3iferencias dentro de !na misma especie. &+ 3iferencias entre especies. Las #as metablicas difieren se 4n la especie1 como por e0emplo. la anfetamina s!fre para"idroxilacin en la rata y desaminacin oxidati#a en el "ombre y cone0o. El ato carece de l!c!roniltransferasa, en tanto -!e el cobayo es incapaz de formar cido mercapt4rico y el perro de acetilar las s!lfonamidas en posicin 5 4. '+ 3iferencias en,ticas dentro de !na misma especie. .i tenemos en c!enta, la raza, por e0emplo, se "a obser#ado -!e ciertas razas de cone0os estn pro#istos de !na esterasa capaz de "idrolizar la atropina, -!e la #ida media de la antipirina en la raza de ratas 6750 es de &44 min!tos, mientras -!e en la raza b4falo es de '8' min!tos. ) s! #ez, dentro de !na misma raza "ay #ariaciones considerables en la acetilacin de determinadas aminas e "idrazidas. "idrlisis de esteres, etc. La "idrazida del cido isonicotnico se p!ede inacti#ar por1 acetilacin. "idrlisis y formacin de "idrazonas. Los indi#id!os, se 4n s! capacidad de acetilacin de la "idracida, se p!eden clasificar en inacti#adores lentos y rpidos. Este carcter lento o rpido est controlado en,ticamente y definido por !n par de alelos. Los inacti#adores lentos son "omoci ticos recesi#os, -!e excretan el frmaco en forma libre *&5 9+ "idrolizada *40 9+ en forma de "idrazona *'09+. En estos indi#id!os, la isoniazida es ms eficaz, pero la presentacin de poline!ritis es tambi,n ms frec!ente *esta poline!ritis se atrib!ye a la formacin de "idrazonas+. Los indi#id!os inacti#adores rpidos son "omoci ticos dominantes o "eteroci ticos, excretan el medicamento en forma libre *5 9+, acetilado *40 9+, "idrolizado *50 9+ y en forma de "idrazona *5 9+. La "idroxilacin est controlada en,ticamente. :ace ya al !nos a;os -!e se desc!brieron alteraciones de carcter a!tosmico7dominante en la "idroxilacin de al !nos frmacos como los antidepresi#os tricclicos. fenitona. fenformina y de7brisos-!ina. emplendose esta 4ltima s!stancia para detectarlas. En el plasma existe !n fermento denominado pse!docolinesterasa, -!e inacti#a ciertos esteres1 procana, acetilcolina. s!ccinilcolina, etc.< p!es bien. se "an encontrado indi#id!os en los -!e la s!ccinilcolina tiene !n efecto m!y prolon ado, debido a !n d,ficit de este enzima, c!ya formacin est controlada en,ticamente1 parecen existir &0 fenotipos diferentes. $iertos indi#id!os presentan anemia "emoltica tras la administracin de ciertos frmacos *s!lfonamidas. antipal4dicos de sntesis, etc.+. debido a !n d,ficit del fermento l!cosa7=7fosfato de"idro enasa. .e altera el ciclo de las

pentosas, f!ente importante de 5)3P:,. necesario para la formacin de l!tatin red!cido, imprescindible para la inte ridad estr!ct!ral del "emate1 Parece ser -!e el en responsable de este defecto enzimtico tiene caractersticas recesi#as y #a li ado al cromosoma >. ?tra anomala en,tica interesante es la acatalasia, falta de catalasa es san re y te0idos1 c!ando el a !a oxi enada entra en contacto con los te0idos, no aparecen b!rb!0as debidas a desprendimiento de ox eno.