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Oxidacin de cidos grasos.

Es la ruta central de produccin de energa en muchos organismos y tejidos. Transcurre prcticamente en todos los tejidos, y puede proporcionar, en el caso del corazn o el hgado, hasta el 80% de las necesidades energticas en todas las circunstancias fisiolgicas. Con respecto a la ubicacin intracelular, cabe comentar que el proceso transcurre, casi enteramente en la matriz mitocondrial, con excepcin, como veremos, de la reaccin de activacin de los cidos grasos, necesaria para que comience su oxidacin. La mayora de los cidos grasos oxidados a nivel metablico son de n par de tomos de carbono, as que las secuencias que se muestran a continuacin se corresponden con este tipo de cidos garasos (las pequeas variaciones en la oxidacin de cidos grasos insaturados o de n impar de tomos de carbono sern discutidas ms adelante). La oxidacin completa a CO2 y H2O de un cido graso comprende tres fases: Fase 1 Betaoxidacin: un cido graso de cadena larga se oxida para generar residuos acetilo en forma de Acetil-CoA. As, un cido graso de 16 carbonos, como el cido palmtico, rendir 8 molculas de acetilCoA. Veremos que, para que la ruta tenga lugar, es imprescindible que los cidos grasos sean activados y posteriormente transportados a la matriz mitocondrial (lanzadera de la carnitina). Fase 2 Oxidacin de los grupos acetilo en el ciclo de krebs: las molculas de acetilCoA obtenidas por betaoxidacin ingresan en el ciclo central del metabolismo para continuar oxidndose. Fase 3 Cadena de transporte electrnico y fosforilacin oxidativa: las oxidaciones llevadas a cabo en las dos fases anteriores generan equivalentes de reduccin, que cedern sus electrones al oxgeno molecular, va cadena trasporte electrnico, con la sntesis concomitante de ATP (fosforilacin oxidativa).

figura 17-7: Fases de la oxidacin de cidos grasos. Fase 1: un cido graso de cadena larga se oxida para generar residuos acetilo en forma de acetil-COA. Este proceso se denomina -oxidacin. Fase 2: los grupos acetilo se oxidan a CO2 en el ciclo del cido ctrico. Fase 3: los electrones obtenidos en las oxidaciones de las fases 1 y 2 se transfieren al O2 a travs de la cadena respiratoria mitocondrial, proporcionando la energa necesaria para la sntesis de ATP mediante fosforilacin oxidativa.

FASE 1: BETAOXIDACIN El proceso de betaoxidacin tiene lugar en la *matriz mitocondrial, pero inicialmente los cidos grasos de cadena larga que van a someterse a oxidacin estn en el citosol (procedentes de la ingesta o movilizados desde el tejido adiposo), y son incapaces de pasar directamente a travs de las membranas mitocondriales, por lo que es necesario previamente activarlos y transportarlos a la matriz mitocondrial, proceso que es conocido como *lanzadera de la carnitina. *Aunque la mayor parte de los cidos grasos sufren beta oxidacin en la matriz mitocondrial, se ha observado que los peroxisomas estn implicados en este proceso, betaoxidando cidos grasos de un n elevado de carbonos, liberando de ste modo a la mitocondria de la elevada carga metablica a la que se halla sometida (en el peroxisoma tiene lugar la oxidacin del cido graso hasta que alcanza una longitud de entre 12 y 14 carbonos, continuando posteriormente la betaoxidacin de ste en la mitocondria). *En los vegetales es el peroxisoma, y no la mitocondria, el orgnulo en el que transcurre normalmente el proceso de betaoxidacin (en semillas se lleva a cabo en peroxisomas especializados, denominados glioxisomas) * Lanzadera de la carnitina: incluye tres reacciones enzimticas (detalladas posteriormente en el texto): Esterificacin con el CoA (activacin mediada por AcilCoA sintetasa). Transesterificacin a carnitina (CAT I) seguida de transporte. Transesterificacin de nuevo con CoA (CAT II).

Dividiremos as la primera fase de la oxidacin de los cidos grasos (con n par de tomos de carbono y saturados) en tres etapas: 1) Activacin. 2) Transporte. 3) Degradacin de los cidos grasos en la mitocondria o Betaoxidacin propiamente dicha.

1.Activacin Catalizada por enzimas presentes en la membrana mitocondrial externa (tambin en el retculo), las *Acil-CoA sintetasas. * Las acilCoA sintetasas son una familia de isoenzimas presentes en la membrana mitocondrial externa, que presentan diferente especificidad para cidos grasos con cadenas carbonadas cortas, intermedias o largas. La activacin mediada por las Acil-CoA sintetasas consiste en la formacin de un enlace tioster entre el grupo carboxilo del cido graso y el grupo tiol del coenzima A para generar un acil graso-CoA, acoplada a la escisin de ATP a AMP + PPi.

La reaccin tiene lugar en dos pasos y comporta la formacin de un intermediario acil graso adenilato. Esta es la cnica reaccin en la oxidacin de cidos grasos en la que se requiere ATP y que hace que la reaccin sea prcticamente irreversible, sobre todo por la energa aportada por la reaccin acoplada de hidrlisis del pirofosfato a 2Pi (IMP: se consumen dos enlaces fosfato de alta energa).

*La activacin de cidos grasos que se desprenden en el interior de la mitocondria (procedentes del recambio de membrana), corre a cargo de enzimas acilCoA ligasas, que utilizan GTP en lugar de ATP. *Los cidos grasos de cadena corta difunden a travs de las membranas mitocondriales sin requerir protenas transportadoras.

2. Transporte de los derivados activados a la mitocondria Los steres de acil graso-CoA formados en el lado citoslico de la membrana mitocondrial externa pueden ser transportados al interior de la mitocondria y oxidarse para producir ATP, o bien ser utilizados para sintetizar lpidos de membrana en el citosol y retculo (en cuyo caso no participaran en el proceso de transporte al interior de la mitocondria). Los cidos grasos que van a participar en el proceso de betaoxidacin se unen transitoriamente al grupo hidroxilo de una molcula de *carnitina para formar acil-carnitina mediante una reaccin de transesterificacin catalizada por un enzima localizado en la membrana externa mitocondrial, la carnitina aciltransferasa I (CAT I). * La conversin en ster de carnitina compromete la porcin acilo graso a un destino oxidativo. El acil-CoA pasa as a acil-carnitina y es transportado a travs del espacio intermembrana mediante grandes poros formados por la protena porina. El ster acil graso-carnitina penetra a continuacin por difusin facilitada mediante el transportador de acilcarnitina/carnitina de la membrana mitocondrial interna. Por ltimo el grupo acilo graso es transferido nuevamente a una molcula de CoA mediante el enzima carnitina aciltransferasa II (CAT II), localizada en la membrana mitocondrial interna: se regenera de este modo el acil graso-CoA y se libera, junto con carnitina libre, al interior de la matriz (la carnitina vuelve a penetrar en el espacio intermembrana utilizando el mismo transportador).

figura 17-6 Entrada de los cidos grasos en la mitocndria a travs del transportador acil-carnitina. Depus de su formacin en la membrana externa o en el espacio intermembrana, el acil graso-carnitina penetra en la matriz por difusin facilitada a travs del transportador de la membrana interna. En la matriz, el grupo acilo se transfiere al CoA mitocondrial, liberando carnitina, que retorna al espacio intermembrana utilizando el mismo transportador. La aciltransferasa I es inhibida por el manolil-CoA, el primer intermediario de la sntesis de cidos grasos. Esta inhibicin evita la sintess y degradacin simultneas de cidos grasos.

3. Betaoxidacin en la matriz mitocondrial Se trata de un proceso en espiral que debe su nombre al modo en que se inicia la oxidacin, ya que tiene lugar en el carbono beta (carbono n3 de los cidos grasos). En la ruta de betaoxidacin los cidos grasos activados (acilCoA) sufren la eliminacin oxidativa de unidades sucesivas de 2 tomos de carbono en forma de acetilCoA, a partir del extremo carboxilo de la cadena de cido graso. Por ejemplo, el palmitoil-CoA (16 C) es sometido 7 veces a esta secuencia oxidativa, perdiendo en cada una de stas, 2 carbonos en forma de acetilCoA, de manera que el resultado global es la conversin de la cadena de 16 carbonos del palmitato en 8 grupos acetilo de 2 carbonos (8 molculas de acetilCoA).

La formacin de cada acetilCoA al final de cada vuelta o ciclo requiere la eliminacin de 4 tomos de hidrgeno (dos pares de electrones y cuatro H+), que tiene lugar mediante el transcurso secuencial de 4 reacciones enzimticas: 1 Oxidacin (deshidrogenacin): en esta primera reaccin el enzima *acil-CoA deshidrogenasa (flavoprotena) genera un doble enlace entre los carbonos alfa y beta (C2 y C3), dando lugar a un trans-2-enoilCoA. El aceptor de electrones utilizado por la flavoprotena es el FAD, por tanto se formar el transportador reducido FADH2. *esta reaccin presenta diferencias cuando transcurre en los peroxisomas 2 Hidratacin: la enoil-CoA hidratasa adiciona una molcula de agua al doble enlace antes generado, rindiendo el estereoismero L-b-hidroxiacil-CoA 3 Deshidrogenacin: catalizada por el enzima b-hidroxiacil CoA deshidrogenasa, dando lugar al -cetoacil-CoA . El aceptor de electrones utilizado por la deshidrogenasa es el NAD, se formar por tanto el equivalente de reduccin NADH. 4 Tiolisis y liberacin de acetilCoA: la acil-CoA acetil transferasa o tiolasa promueve la reaccin entre cetoacil-CoA y una molcula de CoA libre para generar un fragmento de 2 C (acetilCoA) y un acil-CoA con dos tomos de carbono menos.

*Los tres ltimos pasos de esta secuencia de cuatro pasos estn catalizados por uno de dos conjuntos de enzimas, segn la longitud de la cadena del acilo graso: - para cadenas de 12 C, las reacciones estn catalizadas por un complejo multienzimtico asociado a la membrana mitocondrial interna, la protena trifuncional TFP. - para cadenas de < 12 C, las reacciones son catalizadas por un conjunto de 4 enzimas solubles en la matriz.

En sntesis, cada vuelta de la oxidacin produce un FADH2, un NADH y un acetil-CoA. Partiendo del ejemplo de la betaoxidaci'n del palmitoilCoA, tenemos que, al cabo de 7 vueltas se obtienen, en esta primera fase en la oxidacin de los cidos grasos: 8 acetilCoA 7 NADH 7 FADH2

FASE 2: OXIDACIN DEL ACETIL CoA EN EL CICLO DE KREBS Las molculas de AcetilCoA obtenidas en la primera fase mediante el proceso de betoxidacin, se oxidan a CO2 y H2O a travs del ciclo de krebs, que transcurre igualmente en la matriz mitocondrial. El acetilCoA derivado de la betaoxidacin de los cidos grasos entra de este modo en una ruta oxidativa final comcn junto con acetilCoA procedente de la glucosa va glucolisis y oxidacin del piruvato. Esta fase de la oxidacin de cidos grasos produce, igual que betaoxidacin, transportadores electrnicos reducidos NADH y FADH2(recordar que en el ciclo de krebs se generan por cada acetilCoA que ingresa, 3NADH, 1 FADH2 y 1 GTP). Volviendo al ejemplo para la oxidacin del cido palmtico, las molculas de acetilCoA obtenidas por betaoxidacin rendiran un total , en esta segunda fase (ciclo de krebs), de: 8 molculas de GTP por sntesis directa (reaccin catalizada por la succinilCoAsintetasa). 8 molculas de FADH2 (1 por cada acetil que se oxida en krebs, reaccin de la succinato DHasa). 24 molculas de NADH (3 por cada acetilCoA que se oxida en krebs).

FASE 3: CADENA DE TRANSPORTE ELECTRNICO Y FOSFORILACIN OXIDATIVA. Los transportadores reducidos obtenidos tras las fases anteriores (betaoxidacin y ciclo de krebs) donan sus electrones a la cadena respiratoria mitocondrial, y fluyen a travs de sta hasta el oxgeno molecular liberndose energa que se conserva finalmente en forma de ATP mediante fosforilacin oxidativa. En betaoxidacin, el destino de los equivalentes de reduccin generados en cada vuelta: NADH: cede los e- al complejo I de la cadena de transporte electrnico. NADH complejo I ubiquinona complejo III citocromo c complejo IV O2

FADH2: los e- son cedidos a la ETF (protena transferidora de e-), un transportador electrnico ubicado en la membrana mitocodrial interna, y llegan hasta el oxgeno molecular segn la secuencia que se indica: FADH2 ETF ubiquinona complejo III citocromo c complejo IV O2

En la segunda fase, ciclo de krebs (ya visto): Los NADH : ceden sus e- al complejo I de la cadena mitocondrial NADH complejo I ubiquinona complejo III citocromo c complejo IV O2

El FADH2 : pasan desde la Succinato DHasa (complejo II) al complejo III a travs de la ubiquinona. FADH2 O2 complejo II (Suc. DHasa) ubiquinona complejoIII citocromo c complejo IV

EJEMPLO DEL RENDIMIENTO ENERGTICO TRAS LA OXIDACIN COMPLETA DE UN C GRASO SATURADO DE 16C. La oxidacin completa del palmitoil-CoA (que contiene 16 tomos de carbono), implica:

PRIMERA FASE (no se contempla aqu el gasto de la activacin) Siete vueltas de la - oxidacin : 7FADH2 7NADH 8acetil-CoA

SEGUNDA FASE La oxidacin de estos 8 acetil-CoA en el ciclo de Krebs produce: 8GTP 24NADH 8FADH2

TERCERA FASE El transporte de los electrones de los equivalentes de reduccin generados tanto en betaoxidacin como en el ciclo de krebs y la fosforilacin acoplada a ste: 31 NADH produce 93 ATP(considerando que 1 NADH3 ATP) 5 FADH2, 30 ATP (considerando que 1FADH2 ----- 2 ATP)

El total de ATP generados en la 3 fase de la oxidacin sumaran 123ATP, as que: 123 ATP + 8 GTP (obtenidos obtenidos por fosforilacin directa en krebs) ----------131 ATP 131 ATP sera el balance obtenido por la oxidacin del cido graso, no obstante, no debemos olvidar que en la reaccin inicial de ACTIVACIN, catalizada por la acilCoA sintetasa en la fase 1 hubo un consumo de 2 enlaces fosfato de alta energa, con lo que la oxidacin completa de una molcula de palmitato produce 129 ATPs.

Este tema forma parte del Manual de Bioqumica General, para uso docente. Todas las ilustraciones han sido tomadas de: Nelson, David L. and Cox Michael M. Lehninger. Principios de Bioqumica. Cuarta edicin. Editorial Omega, 2006. Web: www.whfreeman.com/Lehninger.