Las vacunas La vacunacin consiste en la exposicin controlada a un agente causal o alguna de sus protenas, en una presentacin biolgica que

asegure baja patogenicidad y mantencin de la capacidad de desarrollar una respuesta inmune. El trmino, proveniente del latn vaccinus (de las vacas) lo cre Jenner, primer cientfico que utiliz la vacunacin al administrar material de lesin de viruela de vacas a humanos logrando proteccin contra la infeccin. La vacunacin es una inmunizacin activa, puesto que el receptor desarrolla sus propios mecanismos defensivos ( produccin de anticuerpos especficos e inmunidad celular) contra la enfermedad, a diferencia de la inmunizacin pasiva, que consiste en recibir pasivamente anticuerpos sintetizados en otro organismo, ya sea como inmunoglobulinas administradas por va parenteral (intramuscular o endovenosa) o desde la madre al feto a travs de la placenta. Respuesta inmune: Los mecanismos involucrados en la inmunidad adquirida a travs de las vacunas son los mismos que operan en una infeccin natural. La introduccin de un antgeno en el organismo desencadena una respuesta inmune humoral, celular o ambas, que protegern al individuo ante una exposicin natural a la infeccin. La respuesta humoral que llevar a la formacin de anticuerpos, ocurre en dos etapas: respuesta primaria y secundaria. La respuesta primaria es la que ocurre luego de la primera administracin de un antgeno determinado y provoca la produccin de anticuerpos de tipo IgM y posteriormente IgG. Estos anticuerpos demoran entre 24 horas y 2 semanas en comenzar a producirse, aumentan en concentracin y posteriormente tienden a disminuir en el tiempo. La re-exposicin al antgeno (ejemplo, dosis sucesivas de una vacuna) provocar una respuesta secundaria, esto es, un alza mucho ms rpida y en mayor concentracin de los anticuerpos, principalmente del tipo IgG maduras y con una posterior disminucin en su concentracin ms lenta y de menor cuanta, otorgando proteccin a ms largo plazo, a veces indefinida. La respuesta secundaria se debe a la presencia de linfocitos de memoria generados en la primera administracin del antgeno, los que con el siguiente estmulo son estimulados y rpidamente se transforman en clulas productoras de anticuerpos. Fig 1. Clasificacin: Las vacunas se clasifican en vivas atenuadas y muertas o inactivadas. Estas ltimas pueden contener el virus o bacteria completa o slo fracciones antignicas o subunidades. Ms recientemente se han agregado a este grupo las vacunas de DNA. Las vacunas a virus vivo o atenuadas se preparan seleccionando mutantes avirulentos o de virulencia atenuada. La atenuacin habitualmente se consigue mediante pasajes sucesivos del virus en hospederos animales o ms frecuentemente en medios de cultivo celulares. Las vacunas vivas atenuadas se reproducen en el organismo, generan una respuesta humoral y celular y provocan una inmunidad de larga duracin y en general basta una dosis para lograr una inmunidad duradera, a excepcin de la vacuna polio oral. Ejemplos de vacunas a virus vivo atenuadas son: sarampin, rubola, parotiditis, varicela, polio oral, fiebre amarilla, rotavirus. Por contener virus vivo tienen el riesgo, aunque bajsimo, de revertir a virulentas y generar enfermedad (ej: polio por vacuna) y de provocar enfermedad en individuos

inmunosuprimidos. Por ello suelen estar contraindicadas en inmunosuprimidos, asimismo en la embarazada. Las vacunas inactivadas se preparan inactivando el virus o bacteria por mtodos fsicos (calor) o qumicos (formalina, propiolactona). Algunas contienen el virus o bacterias completas y otras, fracciones antignicas. Ejemplos de vacunas inactivadas a virus completo son: hepatitis A, polio parenteral; y de fracciones antignicas: influenza, hepatitis B, virus papiloma. Ejemplo a bacteria completa es la vacuna de tos convulsiva a clula completa Estas vacunas generan una respuesta inmune de tipo humoral, que en general es de menor intensidad y duracin que las obtenidas con virus vivo atenuado, pero son muy seguras pues carecen del riesgo de provocar enfermedad en el sujeto que las recibe. La vacuna hepatitis B es elaborada por tecnologa recombinante, esto es, sntesis de antgeno de superficie por vectores (hongos) a los cuales se les inserta el gen que codifica para dicho antgeno. Las nuevas vacunas contra virus papiloma tambin son elaboradas con esta tecnologa, produciendo en laboratorio la protena L1 viral, la cual se autoensambla en partculas similares a virus. Otra forma de elaboracin de vacunas basada en la tecnologa molecular son las vacunas que usan vectores. Estos pueden ser bacterias o virus apatgenos en quienes se ha incorporado el gen que codifica para el antgeno contra el cual se quiere inmunizar. En el sujeto vacunado, el vector sintetisa el antgeno el cual acta como inmungeno. Las vacunas de ADN constituyen la ms moderna tecnologa en el rea, encontrndose actualmente en fase de experimentacin. Consisten en inyectar en el sujeto un trozo de ADN que codifica para cierto antgeno en forma libre, sin requerir de un vector. Este es incorporado por los linfocitos, al expresarse el gen en la protena que codifica el individuo genera una respuesta inmune contra l, esta respuesta es completa, humoral y celular y de excelente proteccin. Slo falta resolver ciertos aspectos de seguridad de esa metodologa de inmunizacin, pero se prev que podrn ser usadas en un futuro cercano. Fuera de los componentes antignicos, las vacunas contienen preservantes y adyuvantes. Los preservantes son sustancias que ayudan a mantener la estabilidad o esterilidad del preparado. El ms conocido es el timerosal, usado para evitar la contaminacin principalmente en vacunas de multidosis y al cual se le ha atribuido, sin evidencia cientfica, un efecto neurotxico. Actualmente son muy pocas las vacunas que aun utilizan timerosal en su fabricacin. Los adyuvantes son sustancias que incrementan la respuesta inmune a un antgeno con el cual se une. Los principales adyuvantes utilizados en vacunas son hidrxido de aluminio, adyuvante de Freund, etc. Recientemente se estn estudiando e incorporando nuevos adyuvantes (AS04, MF59), que pueden permitir reducir la dosis de antgenos de las vacunas o lograr mejor respuesta en grupos tradicionalmente menos respondedores como ancianos o lactantes pequeos. Otro componente que pueden tener algunas vacunas son los haptenos, carriers, o protenas transportadoras, usados para mejorar la respuesta inmune a ciertos antgenos, del tipo polisacrido, los que habitualmente provocan una respuesta inmune dbil por generar una respuesta inmune T independiente. La respuesta T independiente se caracteriza por no inducir el cambio de respuesta anticuerpos de IgM a IgG, maduracin de los anticuerpos IgG ni memoria inmunolgica; por ello generan anticuerpos inmaduros cuya concentracin

disminuye con el tiempo y la proteccin otorgada por la vacuna es de corta duracin. Los polisacridos inducen este tipo de respuesta y cuando son utilizados en lactantes pequeos, inmunodeprimidos y ancianos, cuyo sistema inmune es de menor respuesta, no tienen una adecuada respuesta inmune. Los haptenos son protenas que se unen en forma estable con el antgeno, constituyendo las denominadas vacunas conjugadas, convierten la respuesta inmune de el tipo T independiente a una de tipo T dependiente, es decir, que induce maduracin de anticuerpos, memoria inmunolgica y mantencin de sus niveles sricos en el tiempo. Los haptenos ms frecuentemente usados en vacunas son toxoide tetnico, toxoide diftrico, protenas de membrana externa de algunas bacterias. Ejemplos de vacunas conjugadas son las vacuna contra Haemophilus influenza tipo B (Hib), una vacuna contra Streptococcus pneumoniae y una vacuna contra Neisseria meningitis. Adems del objetivo principal de conferir proteccin inmune al sujeto que recibe la vacuna, las inmunizaciones tienen la potencialidad de conferir inmunidad a poblaciones o comunidades. El concepto de inmunidad colectiva o de rebao se refiere a la resistencia de una poblacin frente a una determinada enfermedad debido a la inmunidad de una elevada proporcin de sus miembros, de esta manera, la incidencia de la enfermedad disminuye y la probabilidad de los individuos de exponerse a la infeccin se reduce, an en los individuos que no han sido inmunizados. Un ejemplo de vacuna que otorga inmunidad de rebao es la vacuna polio oral: al ser eliminado el virus al ambiente a travs de las deposiciones de los vacunados, se logra vacunar a otros sujetos por la va fecal oral. En este caso hablamos de inmunidad de rebao, la poblacin se vacuna en forma indirecta. La vacuna neumoccica conjugada otorga una proteccin de rebao, mediante la reduccin de la portacin nasofarngea de neumococo en los sujetos vacunados, lo que hace que el agente circule menos en la poblacin y reduciendo las infecciones en sujetos no vacunados o susceptibles de enfermar. La administracin sistemtica de las vacunas ha sido responsable de la erradicacin ya lograda o prxima a lograrse, de ciertas enfermedades virales, como la viruela y la polio, respectivamente. Desde un punto de vista sanitario o de salud pblica, podemos distinguir vacunas sistemticas y no sistemticas. Las vacunas sistemticas son aquellas que se administran a todos los individuos en forma gratuita, como resultado de una poltica nacional. Con el fin de implementar vacunaciones universales en todos los pases, la OMS estableci en 1974 el Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI), que entrega asistencia tcnica y econmica a los distintos pases, con la meta de hacer disponibles para toda la poblacin infantil, en un calendario especfico, las vacunas contra diversas enfermedades virales y bacterianas (tuberculosis, difteria, ttanos, coqueluche, poliomielitis, sarampin, hepatitis B, Hib). En Chile, adems de estas vacunas estn incorporadas en el Programa Nacional de Inmunizaciones (PNI) las vacunas contra rubola, parotiditis (junto a la de sarampin en forma de vacuna trivrica) y, ms recientemente una vacuna neumoccica conjugada 10 valente. La tabla 1 muestra el calendario de inmunizaciones vigente en nuestro pas. Las vacunas no sistemticas en cambio, no se aplican como parte de un programa de salud pblica, sino que su indicacin es individual o el pas an no decide su incorporacin universal. Las indicaciones individuales pueden ser situaciones especiales de exposicin o riesgo (ej: antirrbica, hepatitis A y B, varicela, antitfica), vacunas para situaciones epidemiolgicas especiales como brotes o epidemias (meningoccicas A y C) y vacunas

recomendadas para viajes a zonas endmicas (fiebre amarilla, hepatitis A, clera, encefalitis japonesa, meningoccica). Otras vacunas de reciente desarrollo e indicacin universal, pero an no incorporadas al PNI chileno son las vacunas contra rotavirus, hepatitis A, varicela, papiloma. La tabla 2 resume las vacunas no incorporadas al calendario de inmunizaciones vigente en nuestro pas. Contraindicaciones: la vacuna polio oral (Sabin) no debe ser administrada a sujetos inmunocomprometidos ni a sus contactos cercanos (hermanos), ellos deben recibir la vacuna polio inactivada, de administracin parenteral. Como gua general, las vacunas a virus vivo estn contraindicadas en sujetos inmunodeprimidos y mujeres embarazadas. Son contraindicacin absoluta el antecedente de alergia severa o reaccin anafilctica a una vacuna o alguno de sus constituyentes. Las vacunas no deben administrarse en presencia de fiebre alta y enfermedad aguda severa, sin embargo, los cuadros leves o moderados, con fiebre de baja cuanta no son contraindicacin para la vacunacin. La presencia de vmitos persistentes contraindica la administracin de vacunas orales.

Anlisis de las propiedades de las vacunas: las vacunas deben reunir las siguientes propiedades esenciales para su aplicacin efectiva en una poblacin: seguridad, inmunogenicidad, eficacia protectora, efectividad, eficiencia y estabilidad. Seguridad: se refiere a que la vacuna no genere efectos secundarios que se estimen importantes en relacin a los riesgos de sufrir la enfermedad. Ninguna vacuna est exenta de provocar efectos secundarios o reacciones adversas. La evaluacin de la seguridad de una vacuna se realiza inicialmente en animales de experimentacin (estudios de fase I), luego en voluntarios humanos en estudios controlados (estudios de fase II), con anterioridad a la obtencin de licencia para su uso masivo. Dado que los estudio prelicencia comprenden un limitado nmero de sujetos, la evaluacin de la seguridad debe continuarse una vez que la vacuna es comercializada y utilizada en mayor nmero de personas, mediante el registro de los efectos adversos. Se denomina reactogenicidad de una vacuna a su capacidad de provocar reacciones adversas esperadas ya sean locales (eritema, edema y dolor en el sitio de inyeccin) o generales (fiebre, anorexia, vmitos, decaimiento) y se evala registrando el % de sujetos que presentan tales sntomas y la cuanta de ellos. Tambin se evalan las reacciones adversas no esperadas, de todo tipo, que se presenten con posterioridad a la administracin de la vacuna, las que pueden o no estar relacionadas causalmente con ella. Se registran como reacciones severas aquellas que llevan a hospitalizacin, incapacidad, muerte, cncer o malformaciones en el feto en el caso de mujeres embarazadas. Inmunogenicidad: es la capacidad de la vacuna de generar una respuesta inmune especfica y adecuada. Para la mayora de las vacunas virales el anlisis de inmunogenicidad se efecta midiendo la concentracin de anticuerpos especficos lo que se expresa como ttulos o media geomtrica y el % de individuos vacunados que generan anticuerpos a niveles considerados protectores en distintos tiempos despus de la administracin de la vacuna.

Una respuesta adecuada se refiere al tipo de inmunidad requerida para la proteccin de cada agente, es decir, humoral, celular o ambas; al sitio de produccin de anticuerpos, es decir, anticuerpos sricos o locales, secretorios o de mucosas; a ser inducidos frente al antgeno adecuado, esto es, aquel que estimula una respuesta inmune protectora; y ser de larga duracin. Esta ltima cualidad a veces se logra con la administracin de una sola dosis de vacuna y en otras ocasiones son necesarias dosis repetidas del antgeno que tienen un efecto de refuerzo o "booster". El efecto booster consiste en el rpido ascenso de los ttulos de anticuerpos luego de la administracin de una dosis de vacuna aplicada luego de un esquema primario de inmunizacin. Estos anticuerpos son de larga duracin en el tiempo. Eficacia protectora: se refiere a la capacidad de la vacuna de prevenir la enfermedad para la cual ha sido diseada a un nivel individual (sujetos vacunados). Su evaluacin se realiza en estudios de campo, idealmente aleatorios, doble ciego y controlados (estudios de fase III). Estos estudios requieren la administracin de la vacuna a un nmero mayor de sujetos y una cuidadosa vigilancia de la ocurrencia de la enfermedad en vacunados versus no vacunados. Efectividad: se refiere a la capacidad de una vacuna en prevenir la enfermedad para la cual ha sido diseada en una poblacin en las condiciones reales de administracin en una comunidad. En ella intervienen, fuera de la eficacia de la vacuna, otros factores como la cobertura alcanzada, el cumplimiento de dosis sucesivas y la adecuada mantencin (cadena de fro) y administracin de la vacuna. Eficiencia: es la relacin entre los beneficios obtenidos con el uso de una vacuna y los costos generados por su administracin. Desde un punto de vista econmico (costobeneficio) se evalan los gastos generados por la enfermedad en poblacin no vacunada en relacin a los gastos generados por la implementacin de la vacunacin. Se puede llegar a calcular cunto dinero permite ahorrar la administracin de una determinada vacuna. Se considera que una vacuna es costo beneficiosa cuando permite ahorra dinero. Desde un punto de vista mdico (costo-efectividad), se evalan los costos derivados de la enfermedad sin vacunados versus con vacunacin. Los indicadores que se usan son el costo necesario para evitar un ao de vida ajustado por discapacidad (DALY) o ajustados por calidad de vida (QALY). Se considera que una vacuna es costo efectiva cuando el costo para evitar la prdida de un ao de vida ajustado por discapacidad es menor a 3 veces el producto interno bruto (PIB) per capita y muy costo efectiva cuando este valor es igual o menor a 1 PIB. Estabilidad: se refiere a la capacidad de los componentes activos de la vacuna de permanecer activos en las condiciones de transporte y almacenaje a que son sometidos. Para ello es crtico que su mantencin en cierto rango de temperatura, que para la gran mayora de las vacunas es entre 0 y 8C. Idealmente, en ningn momento entre la fabricacin de la vacuna y su administracin a los sujetos, los productos deben estar sometidos a otras temperaturas, esto se denomina cadena de fro. La mayora de las vacunas se inactivan a mayores temperaturas, pero muchas tambin son inactivadas por congelacin.

La vacuna ideal sera una vacuna barata, estable, fcil de administrar, segura y que proteja efectivamente contra la enfermedad.

Tabla 1A. Calendario nacional de inmunizaciones, Chile, ao 2012, segn enfermedad o agente a prevenir. Enfermedad o agente Tuberculosis Poliomielitis Difteria Ttanos Coqueluche Coqueluche Tipo de vacuna Bacilo de Calmette Guerin (BCG), bacteria viva atenuada Virus vivo atenuado (oral) Toxoide Toxoide Edad administracin Recin nacido 2, 4, 6 y 18 meses 2, 4, 6, 18 meses y 1 bsico 2, 4, 6, 18 meses y 1 bsico 2, 4, 6, 18 meses 1 bsico

Bacteria completa inactivada Varios antgenos de la Bordetella pertussis (pertussis acelular) Haemophilus influenzae tipo b Polisacrido capsular conjugado Hepatitis B Antgeno de superficie recombinante Sarampin Virus vivo atenuado Rubola Virus vivo atenuado Parotiditis Virus vivo atenuado Influenza Fraccionada o antgenos (anual, durante campaa) purificados

2, 4 , 6 y 18 meses 2, 4, 6 y 18 meses 12 meses y 1 bsico 12 meses y 1 bsico 12 meses y 1 bsico 6 a 23 meses Embarazadas Mayores de 60 aos Personas con enf. crnica Personal de salud 2, 4 y 12 meses 65 aos

Neumococo (Synflorix) Neumococo

Conjugada (10 serotipos) Polisacrida

Tabla 1B. Calendario nacional de inmunizaciones, Chile, ao 2012, segn edad de vacunacin. Edad Recin nacido 2, 4 y 18 meses 6 meses 12 meses 6 a 23 meses (en la campaa anual) Primero bsico A partir de los 60 aos (en la campaa anual) A los 65 aos Vacuna BCG Pentavalente: DTP, Hib, Hepatitis B. polio oral y neumoccica (Synflorix) DTP, Hib, Hepatitis B y polio oral Trivrica y neumoccica (Synflorix) Influenza Trivrica, dTpa (toxoide diftrico, tetnico y pertussis acelular) Influenza Neumoccica polisacrida (una vez , al cumplir esa edad)

Tabla 2. Vacunas disponibles en Chile, pero no incorporadas al Programa Nacional de Inmunizaciones

Enfermedad o agente Rotavirus Neumoccica conjugada (13 serotipos) (Prevenar 13) DTPa (varias combinaciones) dTpa Tipo de vacuna Viva atenuada (oral) PS neumococo conjugado a un hapteno Toxoides y pertussis acelular Toxoides y pertussis acelular de bajo contenido antignico Virus inactivado Indicaciones Menores de 6 meses Lactantes sanos Esquema vacunacin 2 o 3 dosis, segn la vacuna (existen 2) 2, 4, 6 y 12-18 meses

Eventos adversos a DTP Igual que DTP Refuerzo para adolescentes y adultos Una dosis cada 10 aos

Polio Inactivada (IPV)

Inmunodeprimidos o sus Igual que polio oral contactos Varicela Viva atenuada A partir del ao 1 dosis (2 en USA) Hepatitis A Virus inactivado A partir del ao 2 dosis separadas por 6 meses Hepatitis A y B Virus inactivado No vacunados 2 dosis separadas por 6 combinada (hepatitis A) y HBsAg previamente meses en < 15 aos recombinante 3 dosis (0, 1 y 6 meses) > 15 aos Neumoccica PS Polisacrida Grupos de riesgo a partir 1 dosis (23 serotipos) de los 2 aos Virus papiloma Protena L1 en Prevencin de cncer 3 dosis en 6 meses (0, 1 y bivalente (HPV16 y 18) partculas tipo virus crvicouterino. 6 meses) (VLP) Nias, desde preadolescencia Virus papiloma Protena L1 en Prevencin de cncer 3 dosis en 6 meses (0, 2 y 6 cuadrivalente (HPV16, partculas tipo virus crvicouterino y meses) 18, 6 y 11) (VLP) condilomas acuminados. Nias, desde preadolescencia Fiebre amarilla Viva atenuada Viajeros a zonas de 1 dosis cada 10 aos riesgo. A partir del ao de edad Meningococo C Polisacrido capsular Grupos de riesgo, viajes 3 dosis en < 1 ao, 1 dosis conjugada conjugado a zonas endmicas en > 1 ao Meningococo polivalente Polisacrida Grupos de riesgo, viajes 1 dosis, a partir de los 2 (A y C) a zonas endmicas aos Meningoccica Polisacrido capsular Grupos de riesgo, viajes A partir de los 9 meses cuadrivalente conjugado a zonas endmicas (A,C,Y,W135) Antirbica Virus inactivado Mordeduras animal 5 dosis en 21 das sospechoso Antitfica Inactivada Viajes a zonas de riesgo 1 dosis

Fig 1. Respuesta inmunitaria primaria y secundaria.

Respuesta secundaria

Ttulos de anticuerpos

Respuesta primaria IgG IgM

10

14

21 Das

28

35

42

49

Dra. Katia AbarcaActualizado (C. Perret) Agosto 2012