Evaluacin de la efectividad de la Nimodipina

en el tratamiento del vrtigo de origen perifrico. Reporte preliminar

Autores: 1Paredes C., 2Chvez E., 1Cristians G., 2Rondn J. C ., 2Ramrez A., 2Mrquez M. A.
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Centro Clnico Profesional Caracas, Caracas, Venezuela. 2Hospital Luis Gmez Lpez, Barquisimeto. Venezuela.

Recibido: 18/02/2009

Aceptado: 12/03/2009

Resumen Antecedentes: El vrtigo es un sntoma que se caracteriza por la ilusin de movimiento. Esto afecta tanto el bienestar individual como la capacidad para realizar las actividades propias de la vida cotidiana, ejerciendo un impacto negativo sobre la calidad de vida, por lo tanto es importante encontrar una terapia efectiva y cmoda que permita al paciente incorporarse a las labores de la vida diaria lo mas rpido posible y con la mejor calidad de vida. Mtodos: Se evalu la efectividad en el tratamiento del vrtigo de origen perifrico de dos formulaciones de nimodipina, la nimodipina convencional de administracin tres veces al da (Nimotop 30 mg) versus la nimodipina 90 mg. AP de administracin una vez al da (Tropocer). Se realiz un estudio clnico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, doble simulado (doble dummy), multicntrico nacional, de grupos paralelos, donde se incluyeron pacientes con vrtigo de origen perifrico, definido como una puntuacin mayor o igual a 7 en el Vertigo-Dizziness Differential Diagnosis Score (VDDDS)1. Los pacientes fueron evaluados mediante la escala ndice de Severidad del Vrtigo2 y el ndice de Discapacidad Vestibular. Resultados: En el grupo de nimodipina AP el ndice de Severidad del Vrtigo2 disminuy en un cincuenta por ciento en el 38% de los pacientes a los 14 das, en 53% y 92% a las 4 y 8 semanas respectivamente. El ndice de Discapacidad Vestibular disminuy en un 50% a los 14 das en el 31% de los pacientes y en 77% y 92% a las 4 y 8 semanas respectivamente. En el grupo de nimodipina convencional el ndice de Severidad del Vrtigo disminuy en un 50% en: 25% de los pacientes a los 14 das, en 67% y 93% a las 4 y 8 semanas respectivamente. El ndice de Discapacidad Vestibular disminuy en 50% a los 14 das en el 30% de los pacientes y en 78% y 100% a las 4 y 8 semanas respectivamente, sin diferencias significativas entre los grupos. En el grupo NAP, dos pacientes presentaron efectos adversos (somnolencia, elevacin discreta de la presin arterial). En el grupo de NC tres pacientes presentaron efectos adversos (somnolencia con lipotmia, cefalea acompaada con alergia, taquicardia), ninguno de estos efectos determin la suspensin del tratamiento. Conclusiones: Ambos productos resultaron efectivos y bien tolerados en el tratamiento del vrtigo de origen perifrico. Palabras claves. Nimodipina, liberacin prolongada, vrtigos.
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Abstract Background: Vertigo is a symptom that is characterized by the illusion of movement. It affects both individual welfare and the ability to perform activities of daily living, having a negative impact on quality of life, so it is important to find a comfortable and effective therapy that allows the patient to join the work of the daily life as soon as possible and with the best quality of life. Methods: We evaluated the effectiveness in the treatment of vertigo of peripheral origin of two formulations of nimodipine: conventional nimodipine of administration three times daily (30 mg Nimotop) versus nimodipine 90 mg. Extender Release (ER) administration once day (ER Tropocer 90 mg). We performed a prospective, randomized, double-blind, double dummy, national multicenter parallel-group, clinical study which included patients with vertigo of peripheral origin, defined as a score greater than or equal to 7 at the Vertigo-dizziness Differential Diagnosis Score (VDDDS). Patients were evaluated with the scale Index of Severity of Vertigo and Vestibular Disability Index. Results: In the nimodipine ER group, the index of severity of vertigo decreased 50%: in 38% of patients to 14 days in 53% and 92% at 4 and 8 weeks respectively. The vestibular disability index decreased 50% to 14 days in 31% of patients and in 77% and 92% at 4 and 8 weeks respectively. In the nimodipine Conventional group, the index of severi-ty of vertigo decreased in 50% in 25% of patients to 14 days in 67% and 93% at 4 and 8 weeks respectively. The disability vestibular index decreased 50% to 14 days in 30% of patients and in 78% and 100% at 4 and 8 weeks respectively, without significant differences between groups. In the NER group, two patients experienced side effects (drowsiness, discreet elevation in blood pressure). In the NC group three patients had adverse effects (drowsiness with fainting, accompanied with allergy, headache, tachycardia, none of these effects to determine the suspension of treatment. Conclusions: Both products were effective and well tolerated in the treatment of vertigo of peripheral origin. Keywords: Nimodipine, extended release, dizziness.

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Clin Drug Invest 2002 (22) 731-740. MT Salud 2007.4(1):4-8.

Introduccin El equilibrio es el resultado de la integracin adecuada de las aferencias de los sistemas vestibular, propioceptivo y visual, que en su conjunto constituyen la base de la sensibilidad espacial. El sistema visual provee informacin del entorno o ambiente externo, el sistema propioceptivo del ambiente interno y el sistema vestibular de los movimientos del cuerpo y la cabeza dentro de un campo gravitacional, cuando hay informaciones contradictorias de estos sistemas sensoriales se produce un mensaje equivocado al cerebro y se produce el vrtigo. Los trastornos del sistema vestibular se acompaan de movimientos oculares involuntarios e inadecuados conocidos como Nistagmo, que producen un desplazamiento del globo ocular y por tanto de la proyeccin de las imgenes sobre la retina, lo cual es percibido por el paciente como movimiento del entorno, sensacin ilusoria de movimiento o vrtigo. El vrtigo es un sntoma que se caracteriza por la ilusin de movimiento. Esto afecta tanto el bienestar individual como la capacidad para realizar las actividades propias de la vida cotidiana, ejerciendo un impacto negativo sobre la calidad de vida. Cuantificar el resultado de la terapia en pacientes con vrtigo es especialmente difcil, porque existe un proceso fisiolgico de compensacin y adaptacin independiente de la teraputica empleada, y algunas pruebas diagnsticas como las pruebas calricas son ineficaces para ello. En contraste con el esfuerzo de investigadores destinados a determinar el origen fisiopatolgico de un trastorno del sistema vestibular, poca atencin se ha enfocado en cuantificar las consecuencias fsicas y psicosociales asociadas con problemas severos y recurrentes del equilibrio. Las causas de vrtigo pueden ser perifricas y centrales. Las causas perifricas: Vrtigo posicional paroxstico benigno, Neuronitis vestibular, Enfermedad de Menieres, Hidrops endolinftico, infeccin, enfermedad autoinmune (Sndrome de Cogans), fstulas perilinfticas, trauma y ototoxicidad, Neurinoma del acstico. Causas centrales del vrtigo: Vrtigo migraoso, isquemia cerebral, infarto y hemorragia cerebelar, y esclerosis mltiple. El sistema vestibular con los canales semicirculares y los rganos otolticos tienen sensores que permiten detectar los movimientos angulares y lineales respectivamente. Los desplazamientos de la endolinfa debidos a las aceleraciones angulares de la cabeza deforman la cpula e inclinan los cilios, cuando esta inclinacin es en direccin al kinocilio se produce una despolarizacin de las clulas ciliadas, cuando la inclinacin de los estereocilios es en sentido contrario al kinocilio se produce una hiperpolarizacin. La transduccin mecanoelctrica del odo interno es iniciada por la deflexin estereociliar y la apertura subsecuente de canales catinicos de membrana. Los cationes, en su mayora potasio, penetran la clula y la membrana celular empieza a despolarizarse. La despolarizacin de la membrana celular es incrementada cuando los canales de calcio se abren y los iones de calcio penetran la clula. Aunque la concentracin normal de calcio es necesaria para el funcionamiento del odo interno y la transduccin celular, la concentracin de calcio en el odo interno no es uniforme.

La concentracin de calcio es mucho menor en la endolinfa (4 veces menor), que en la perilinfa. Por otra parte, la concentracin de calcio endolinftico no es uniforme a lo largo del laberinto, siendo menor en la cclea y aumenta progresivamente hacia el saco endolinftico. Es muy probable que la homeostasis del calcio en el odo interno sea regulada por las otoconias, las clulas obscuras y los melanocitos. Existen evidencias que indican claramente que la liberacin del neurotransmisor aferente en las clulas ciliadas es dependiente de calcio extracelular. Los canales de calcio, en forma general, se pueden dividir en los que permiten la entrada del calcio extracelular y los que permiten su liberacin desde los depsitos en las organelas al citoplasma1. Las tres clases mayores de bloqueadores de los canales de calcio tipo L son las Dihidropiridinas (ej. Nimodipina), Benzodiazepinas (ej. Diazepam) y Fenilalkilaminas (ej. verapamil). Tpicamente, las corrientes de calcio de las clulas ciliadas se activan rpidamente (con constantes de tiempo de menos de un milisegundo) y no se inactivan, estos canales de calcio dependientes de voltaje son sensibles a las dihidropiridinas (DHP), esta sensibilidad y sus caractersticas cinticas, sugieren que se trata de canales de calcio de tipo L, modulando la descarga aferente. Esto evidencia la presencia perifrica de los canales de calcio. La reduccin de la tasa basal de descarga puede reducir el nistagmo espontneo y la actividad generada por mecanotransduccin, lo cual pudiera correlacionarse con la reduccin de los sntomas inducidos. La nimodipina es tambin un BCC altamente lipoflico originalmente indicado para la reduccin de la severidad de las deficiencias neurolgicos resultantes del vasoespasmo despus de hemorragia subaracnoidea. La nimodipina tiene adems efectos sobre las neuronas, vasos y sistema glial; ha demostrado penetrar la perilinfa y puede influir directamente en el sistema auditivo. Sus caractersticas farmacocinticas de rpida absorcin, baja biodisponibilidad y vida media corta requieren de la administracin de 3 4 dosis diarias, con objeto de mantener sus niveles sricos, efecto sostenido sobre los canales de calcio2,3,4,5,6,7,8. Pensamos que la accin de la nimodipina en el vrtigo es debida a varios mecanismos: Disminucin en la tasa basal de descarga y elevando el umbral de despolarizacin, de las clulas ciliadas del laberinto posterior, por bloqueo de los canales de calcio tipo L, disminuyendo la liberacin de neurotransmisor excitador aferente. Vasodilatacin arterial en el SNC, con optimizacin del recambio hdrico del laberinto, manteniendo su homeostasis, y en particular las concentraciones de calcio endolinftico. Efecto anticolinrgico central y perifrico con accin parasimpaticoltica. Recientemente en nuestro pas se ha desarrollado una nueva formulacin de nimodipina de liberacin modificada de 90 y 120 mg que permite una liberacin programada, con una absorcin inicial rpida seguida de una liberacin sostenida en el tracto gastrointestinal. La administracin de nimodipina una vez al da favorece el grado de cumplimiento de
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la terapia, especialmente en grupos de edad avanzada. Los efectos colaterales de la nimodipina son raros: hipotensin, trastornos gastrointestinales, anemia y hepatitis4,5,6,7,8. El presente es un reporte preliminar de un estudio donde se evalu la efectividad en el tratamiento de los vrtigos de origen perifrico de dos formulaciones de nimodipina, la nimodipina convencional de administracin 3 veces al da (Nimotop 30 mg) versus la nimodipina 90 mg. AP de administracin 1 vez al da (Tropocer 90 mg AP). Materiales y mtodos Se realiz un estudio clnico prospectivo, aleatorizado, doble ciego, doble simulado (doble dummy), multicntrico nacional de grupos paralelos, donde se incluyeron pacientes de ambos sexos con edades comprendidas entre 20 y 80 aos, con vrtigo de origen perifrico, definido como una puntuacin mayor o igual a 7 en el Vertigo-Dizziness Differential Diagnosis Score (VDDDS). El protocolo fue aprobado por un Comit de tica Institucional y todos los pacientes fueron informados de los detalles de dicho estudio, refrendando con su firma, su consentimiento para participar de este estudio clnico. No se permiti el ingreso de pacientes con: vrtigo de probable origen central, migraa, epilepsia, medicacin con drogas ototxicas, vrtigo de etiologa sistmica (uremia, diabetes mellitus descompensada, hepatopatas), vrtigo de etiologa perifrica tipo: vrtigo posicional paroxstico benigno, fstula perilinftica, trauma, neurinoma del acstico, o por infecciones. Tampoco se permiti el ingreso de aquellos pacientes que dos semanas antes del estudio hubiesen estado bajo tratamiento con antihistamnicos, fenotiazidas, barbitricos y benzodiacepinas, vasodilatadores (Clonidina, Reserpina, Metildopa), anticolinrgicos, o Gingko biloba, intolerancia conocida a las dihidropiridinas.
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La tolerancia fue evaluada mediante rutina de laboratorio e interrogatorio directo de efectos adversos. Las variables fueron analizadas estadsticamente mediante prueba de Chi cuadrado; Test no paramtrico de Wilcoxon para cambios intragrupo entre semana 0 y semana 8 y mediante Test de Mann Whitney entre los grupos a los mismos tiempos. Las variables: edad, peso, presin arterial y exmenes de laboratorio fueron evaluadas mediante anlisis de varianza. Resultados Se evaluaron un total de 42 pacientes, 35 entraron a anlisis por intencin de tratamiento, es decir, aquellos pacientes que tenan por lo menos una evaluacin posterior al tratamiento. Ingresaron 18 pacientes en el grupo de nimodipina AP (NAP) y 17 en el grupo de nimodipina convencional (NC). En el grupo de NAP dos (2) pacientes llegaron hasta la semana 2, dos (2) pacientes hasta la semana 4 y los otros catorce (14) pacientes finalizaron el estudio en la semana 8. En el grupo de NC un (1) paciente finaliz el tratamiento en la semana 2, uno (1) en la semana cuatro y los otros quince (15) pacientes finalizaron en la semana 8.
Tabla N 1 Diagnstico Principal Sndrome vestibular perifrico Hipertensin endolinftica Enfermedad Meniere Hiporrefexia vestibular NAP 67% (12) 11% (2) 11% (2) 11% (2) NC 41% (7) 29 % (5) 24% (4) Antecedentes Sin antecedentes Rinitis Histerectoma HTA Amigalectoma Nefrectoma NAP 14 (78%) 1 1 1 NC 8 1 1 3 2

Los pacientes fueron evaluados mediante la Escala ndice de Severidad del Vrtigo y el ndice de Discapacidad Vestibular (DHI). El cuestionario DHI est formado por 25 preguntas que abarcan tres dominios, definidos por los autores como emocional, funcional y fsico. A cada pregunta el paciente responde S, No o A veces. Se obtiene el valor total (DHIt) de la suma de todas las respuestas al adjudicar a cada una de ellas un valor numrico: S = 4, A veces = 2, No = 0. Las subescalas emocional (DHIe) y funcional (DHIf ) estn constituidas cada una por 9 preguntas que van precedidas por la letra E y F respectivamente, mientras que la subescala fsica (DHIfs) est constituida por 7 preguntas que van precedidas por las letras FS. La puntuacin mxima en cada una de estas subescalas es en la DHIe y DHIf 36 y en la DHIfs 28. En este informe preliminar reportaremos solo los resultados generales de inventario de discapacidad vestibular, en el reporte definitivo con mayor nmero de pacientes se realizar adems un anlisis de las diferentes subescalas. Considerando como xito de tratamiento la disminucin del ndice de severidad del vertigo entre la semana 0-8, y del inventario de discapacidad vestibular en un 50%.

Tabla N 2 Sin diagnstico secundario Rinitis Ansiedad Hipoacusia izquierda HTA Raquitismo hipofosfalnico Dislipidemia

Diagnstico secundario NAP NC 14 (78%) 1 1 1 1 1 2 1 2

Tabla N 3: Datos Demogrficos

NC VDDS Sexo (F/M) Edad Peso Talla IMC PAS PAD PULSO NAP 10.5 1.2 14/3 44.65 13.6 64.44 11 1.6 0.1 25.1 3.21 114.38 11.5 80.0 8.2 74.13 7.5 P 10.92 3.35 14/4 46.0 14.21 71.38 16.8 1.62 0.1 27.0 4.8 118.9 11.32 80.3 10.6 77.1 7.9 0.699 0.775 0.153 0.525 0.168 0.243 0.930 0.269

Tabla N 4: ndice de Severidad del Vrtigo

Nimodipina AP ndice Severidad Redujeron50% % descenso P intragrupo Nimodipina convencional ndice severidad Redujeron50% % descenso % P intragrupo P entregrupos % 50% Chi cuadrado (correccin Yates) 0.75 12.59 10.4 9.46 8.1 4/16 (25%) -10% 0.003 0.97 3.87 5.1 10/15 (67%) 63.7% 0.004 0.38 0.29 0.8 13/14 (93%) 92.26% 0.005 0.09 0 13.75 11.3 14 d 9.34 9.8 6/16 (38%) 7.26% 0.035 4 Semanas 5.58 5.4 8/15 (53%) 40.79% 0.001 8 Semanas 1.01 1.1 12/13 (92%) 81.94 30.5 0.002

Los sntomas al inicio fueron ms severos en el grupo NC y en menos pacientes en el grupo NAP, persistieron los sntomas asociados al final de las 8 semanas de tratamiento. Efectos adversos: En el grupo NAP, dos pacientes presentaron efectos adversos, un caso de somnolencia y otro de elevacin discreta de la presin arterial. En el grupo de NC tres pacientes presentaron efectos adversos, un caso de somnolencia con lipotmia, un caso de cefalea acompaada con alergia y un paciente que present taquicardia, ninguno de estos efectos determin la suspensin del tratamiento. No se presentaron alteraciones de laboratorio en el grupo que recibi nimodipina AP, se present una elevacin discreta de la transaminasas en un paciente del grupo de nimodipina convencional.
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Discusin Se ha sugerido a la nimodipina como una alternativa lgica para ser utilizada en el tratamiento del vrtigo de origen perifrico, en particular, en la enfermedad de Menire y el vrtigo asociado a migraa. Autores como Lassen (1996) en un estudio piloto para la profilaxis del Sndrome de Menire demostr la eficacia de la nimodipina9,10. Virtualmente no existe una monoterapia para el tratamiento del vrtigo, debido a que la misma debe cumplir con tres objetivos diferentes: tratar la etiologa subyacente (si es posible), promover la adaptacin y compensacin a travs de la estabilizacin de la funcin vestibular perifrica y central, y tratar las distonas del sistema nervioso autnomo. La nimodipina tiene accin vasodilatadora (etiologas vasculares), sedante vestibular y anticolinrgica moderada, por lo cual en muchos casos de vrtigo de origen perifrico descompensado y parcialmente compensado tiene un potencial rol en la teraputica etiolgica, funcional y neurovegetativa. El paciente con vrtigo es un paciente muy ansioso y que por lo general ha recibido diversos tratamientos mdicos sin un seguimiento adecuado, y en los cuales al realizar la encuesta del ndice de discapacidad vestibular se nos muestra lo importante que es para el paciente que se le pregunte por tpicos que lo ataen en su ser emocional, y como influye el vrtigo en su cotidianidad, al profundizar en el interrogatorio todos los pacientes revelan situaciones de stress importantes, lo cual nos hace pensar que estn implicados en la fisiopatologa los mismos transmisores qumicos. En el presente estudio pudimos observar una mejora de mas del 50% en la severidad del vrtigo en ambos grupos, solo un paciente de cada grupo no haba descendido el ndice al final de las 8 semanas de tratamiento. Se produjo tambin una mejora de los sntomas asociados como prdida de la audicin, tinitus y sensacin de odo lleno. En una revisin realizada para valuar la efectividad de las intervenciones que procuran ayudar a los pacientes a la toma correcta de la medicacin, en pacientes hipertensos, se incluyeron estudios sobre pacientes adultos con un diagnstico de hipertensin arterial en el contexto de la comunidad y evaluaron las intervenciones que procuraban aumentar el

0.702

0.71

0.499

Tabla N 5: ndice de Discapacidad Vestibular

Nimodipina AP ndice Redujeron 50% % P intra Nimodipina convencional ndice % 50 % P intra P entre % 50% Chi cuadrado (correccin Yates) 39.6 19 25.6 18.6 3/10 (30%) 35.4% 0.024 0.48 0.68 11.75 10 7/9 (78%) 70.3% 0.003 0.22 0.624 0.33 0.8 6/6 (100%) 100% 0.01 0.24 0.684 0 56.5 23 14 d 32.17 4/13 (31%) 43% 0.000 4 Semanas 20.55 20 10/13 (77%) 63.61% 0.07 8 Semanas 11.5 24 12/13 (92%) 6% 0.08

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Al final del estudio solo un paciente de cada grupo no haba logrado descender la severidad de sus vrtigos en un 50%
Tabla N 6: Evolucin de los otros Sntomas
NAP 0 Prdida audicin Tinitus Odo lleno 4 Semanas 6/18 (33%)* 11/18 (61%)* 5/18* (28%) 8 Semanas 1/17 6% 4/17 24% 0/17 0% 0 0/15 0%* 1/15 7%* 0/15 0% NC 4 Semanas 10/17 (59%) 14/17 (82%) 7/17 (41%) 8 Semanas 1/15 7% 6/15 40% 0/15 0% 1/14 7% 3/14 21% 0/14 0%

*Prueba Chi cuadrado, diferencia estadsticamente significativa frente al mismo perodo de NC.

cumplimiento de la medicacin para la disminucin de la presin arterial. Se evaluaron el cumplimiento de la medicacin y los cambios en la presin arterial11. Para muchas intervenciones fue difcil formular cualquier conclusin real debido a los defectos de los estudios incluidos. Sin embargo, la reduccin del nmero de dosis diarias parece ser eficaz; para aumentar el cumplimiento de la medicacin debe probarse como una estrategia de primera lnea. El hecho de poder administrar la nimodipina una sola vez al da en lugar de tres veces al da, redunda en mejor cumplimiento del tratamiento y mayor comodidad en el mismo. Referencias
1. Bartual Pastor, J. Prez, Fernndez N. El sistema vestibular y sus alteraciones Tomo 1: Fundamentos y semiologa. Barcelona: Masson SA,1998 Ahnoff M; Persson B. Review Chromatography of Calcium Channel Blockers. Journal of Chromatography. 1990; 531: 181-213. Guidance for Industry. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products. General Considerations. Centro for Drug Evaluation and Research. October 2000. Estudio farmacocintico en voluntarios sanos nimodipina 30 mg TID vs. Nimodipina AP. Datos de Archivo Laboratorios Leti S.A.V. Venezuela. ESTA Hernndez Hernndez R.; Coll T.; Rachitzcki P., et al. Comparison of two nimodipine formulation in healthy volunteers. J. Human Hypertension. 2002. Supp. 1. 16:S142-S144. Jakobsen P.; Mikkelsen E.O.; Laursen J.; Jensen F. Determination of nimodipine by gas chromatography using electron-capture detection; external factors influencing nimodipine concentration during intravenous administration. Journal of Chromatography. 1986. 374:383-387. Kumana C.; Kou M.; Yu Y. L.; Fong K.Y.; Chang C.M.; Mck W.; Lauder J. Investigation of nimodipine pharmacokinetics in Chinese patients with acute subarachnoid hemorrhage. Eur J. Clin Pharmacol. 1993; 45:363-366. Langley M. and Sorkin E. Nimodipine. A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetics Properties and Therapeutic Potential in Cerebrovascular Disease. Drugs. 1989; 37:669-699. Lassen LF, Hirsch BE, Kamerer DB. Use of nimodipine in the medical treatment of Mnieres disease: Clinical experience. Am J. Otol. 1996; 17:577-80.

2.

3.

4.

5.

6.

47

7.

8.

9.

10. Pianese, C.; Hidalgo L.; Gonzlez R.; et al. New Approaches to the Management of Peripheral Vertigo: Efficacy and Safety of Two Calcium Antagonists in a 12-week, Multinational, DoubleBlind Study. Otology & Neurotology. 2002; 23(3): 357-363. 11. Schroeder K, Fahey T, Ebrahim S. Intervenciones para mejorar el cumplimiento del tratamiento en pacientes con hipertensin arterial en mbitos ambulatorios. Biblioteca Cochrane Plus, nmero 3, 2008.