Farmacologa oftalmolgica.

Glucocorticoides
Dr. Alfredo J. Cspedes Valcrcel1 1 Especialista de I Grado en Farmacologa. Instructor. RESUMEN: Se realiza una revisin bibliogrfica de la farmacologa de los glucocorticoides de origen natural y sus anlogos sintticos haciendo nfasis en aquellos aspectos esenciales que ms pueden interesar desde el punto de vista oftalmolgico. Se abarcan con especial inters las reacciones adversas que aparecen tanto con el empleo tpico como sistmico de estos frmacos as como un conjunto de normas y principios para su empleo, que permiten disminuir su frecuencia de aparicin. Descriptores DeCS: GLUCOCORTICOIDES/farmacologa; GLUCOCORTICOIDES/uso teraputico; OFTALMOPATIAS/quimioterapia. Generalidades Los glucocorticoides suprarrenales y sus anlogos sintticos son derivados de un hidrocarburo fundamental, el Alopregnano (10-13 dimetil, 17-etil, ciclopentanoperhidrofenantreno). Sus caractersticas fisicoqumicas son: sustancias slidas, cristalinas y liposolubles. Las de origen natural son segregadas en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal, donde no existe un almacenamiento de cantidades importantes desde el punto de vista fisiolgico por lo que su biosntesis a partir del colesterol equivale a su secrecin. El cortisol es el glucocorticoide ms importante en el hombre, que sintetiza cantidades entre 20 y 30 mg diarios. La secrecin es regulada por un mecanismo de retroalimentacin negativa con participacin del hipotlamo, la hipfisis y la glndula suprarrenal e interviene la ACTH como hormona reguladora (eje hipotlamo-hipofisiariosuprarrenal).1,3 Efectos farmacolgicos Los efectos de los glucocorticoides son numerosos y de amplio alcance; influyen sobre el metabolismo, equilibrio hidromineral, funciones de sistemas, rganos, tejidos y clulas, as como en los mecanismos hemostticos, lo que los hace absolutamente necesarios para el mantenimiento de la vida. El conjunto de acciones de los glucocorticoides se clasifica en 2 tipos fundamentales: los glucocorticoides representados por la capacidad de almacenar glucgeno heptico y los mineralocorticoides re-presentados por la capacidad de retener sodio y agua; estos ltimos generalmente no son deseados, por lo que los glucocorticoides sintticos la tienen nula o limitada. Las potencias basadas en la determinacin del depsito de glucgeno y el efecto antiinflamatorio, que es sin duda la principal causa de la extensa y eficaz utilizacin de estos frmacos en la teraputica, coinciden estrechamente entre s. Mecanismo de accin

Los glucocorticoides actan controlando la sntesis de protenas. En los tejidos diana interactan con una protena receptora situada en el citoplasma denominada receptor glucocorticoide o citoslico, al que se fijan con elevada afinidad y forman un complejo receptor - esteroide. Como consecuencia de la fijacin ocurren modificaciones de este complejo, como lo indica el incremento de la constante de sedimentacin y de la afinidad por sitios receptores de la cromatina nuclear, lo que provoca un proceso de traslocacin hacia el ncleo donde se fija a la cromatina y regula la transcripcin de genes especficos que codifican la sntesis de algunas enzimas. En la mayora de los ejemplos conocidos, la transcripcin est incrementada; sin embargo, los glucocorticoides tambin reducen la transcripcin de algunos genes, por ejemplo el que codifica la sntesis de ACTH.2,3 Usos en oftalmologa Los glucocorticoides son empleados frecuentemente en la clnica para tratar numerosas afecciones: sustitucin en un hipocorticalismo; supresin de inflamaciones locales o sistmicas; inhibicin de reacciones alrgicas; remisin de leucemias, nefropatas, anemias hemolticas y conectivopatas de base; inmunolgicas; prevencin de rechazo a trasplantes; quimioterapia de procesos malignos y aplicaciones diagnsticas. En afecciones oftalmolgicas tienen un uso amplio, principalmente para suprimir padecimientos inflamatorios y alrgicos de las estructuras oculares: uvetis aguda, conjuntivitis alrgica, coroiditis, blefaritis y neuritis ptica; y para reducir la inflamacin postraumtica despus de operaciones oftlmicas. Si se utilizan de forma adecuada a menudo permiten conservar la visin pero desafortunadamente tienen un margen teraputico estrecho que los hace poco seguros en su utilizacin. La dosificacin de los glucocorticoides vara ampliamente segn la condicin que debe ser tratada y ajustada en cada paciente; una dosis dada de un corticosteroide puede ser fisiolgica o farmacolgica, en dependencia del ambiente y actividades del organismo; por ejemplo, en condiciones favorables, una dosis pequea de un glucocorticoide en un individuo con hipocorticalismo lo mantiene en un estado satisfactorio. En condiciones adversas se requiere una dosis mayor para lograr su supervivencia. Cuando esta misma dosis elevada se administra repetidas veces en condiciones ptimas induce hipercortisismo, es decir, signos de exceso de corticosteroide.3,4 La administracin de glucocorticoides para afecciones oftlmicas se realiza por va tpica, sistmica o combinando ambas. Con frecuencia, pacientes con enfermedades de los ojos reciben glucocorticoides para el tratamiento de procesos patolgicos concomitantes. El empleo tpico se realiza para tratar afecciones del ojo externo y segmento anterior pues despus de su instilacin en el saco conjuntival alcanzan concentraciones teraputicas en el humor acuoso. En enfermedades del segmento posterior es necesaria la administracin sist-mica. Se recomienda el uso de esteroides de baja potencia, duracin intermedia de efecto y escasa actividad mineralocorticoide para la va oral o parenteral. En la aplicacin local se prefieren esteroides potentes aunque en nios pequeos deben utilizarse los de menor potencia. El empleo de esteroides, tanto por va tpica como sistmica puede provocar una serie de trastornos oculares y generales que deben ser conocidos. 2,4,6

ADMINISTRACIN TPICA El uso local de glucocorticoides puede resultar til en el tratamiento del componente inflamatorio en afecciones superficiales del ojo aunque en infecciones como conjuntivitis bacteriana, virsica o fngica puede mejorar la sintomatologa al reducir la inflamacin pero enmascarar la progresin de la enfermedad y provocar la prdida de la visin. En la queratitis dendrtica (herpes simple ocular) estn absolutamente contraindicados, pues permiten que la infeccin avance sin dolor dentro del epitelio y estroma, lo que puede conducir a la formacin permanente de cicatrices corneales e incluso a la perforacin; asimismo, incrementan el riesgo de aparicin de infeccin recurrente. En pacientes portadores de lentes de contacto pueden facilitar la aparicin de sepsis. No deben emplearse esteroides tpicos en el tratamiento de las laceraciones y abrasiones mecnicas del ojo, ya que retardan la curacin y estimulan el desarrollo y la diseminacin de las infecciones.2,4-6 Se recomienda el uso ocular de un esteroide tpico slo cuando sea indispensable y bajo la supervisin de un oftalmlogo; en tratamientos que se prolonguen por ms de 3 semanas hay que realizar un seguimiento ms es-tricto del paciente.5,6 Una prescripcin tpica de administracin local consiste en el uso de fosfato sdico de dexametasona al 0,1 % (solucin oftlmica), 2 gotas en el saco conjuntival cada 4 horas durante el da, y ungento de fosfato de dexametasona al 0,05 % (oftlmico) al acostarse durante 5 a 7 das (perodo que prev potenciales secuelas por uso prolongado). ADMINISTRACIN SISTMICA Existen algunas normas y principios teraputicos para el control clnico de los pacientes que reciben esteroides:2,4,5,7,8 1. La administracin de glucocorticoides no es profilctica ni curativa, sino slo sintomtica mediante el efecto antiinflamatorio de estos productos. 2. Para cualquier enfermedad, la dosis adecuada para lograr un efecto teraputico debe ser determinada de forma emprica e individualizada para cada paciente y reevaluada peridicamente a medida que vara el estadio y la actividad de la enfermedad. 3. En casos urgentes se deben utilizar dosificaciones altas y aplicacin intravenosa. Una dosis nica elevada, carece de efectos nocivos y en tratamientos cortos, los efectos secundarios son escasos, excepto si las dosis son extremadamente elevadas. 4. La incidencia de efectos indeseables aumenta en la medida en que la dosis supera la terapia de reposicin y se prolonga la duracin del tratamiento. 5. La interrupcin brusca de la terapia prolongada con dosis elevada de corticosteroides est asociada a un alto riesgo de insuficiencia suprarrenal o de recurrencia de la enfermedad que pueden poner en peligro la vida del paciente por lo que las dosis se reducirn progresivamente a lo largo de varias semanas y en condiciones que permitan la observacin frecuente y precisa del paciente con la

evaluacin constante de los peligros relativos a la terapia y la enfermedad de que se trate. 6. Un paciente tratado crnicamente con esteroides y que se encuentra en situaciones de estrs (por ejemplo; intervencin quirrgica o sepsis grave) debe recibir un aumento de la dosis de mantenimiento. 7. En los procesos crnicos la dosificacin ser la menor posible (con intentos repetidos de reduccin) sin sobrepasar la dosis umbral Cushing, con el fin de evitar reacciones adversas graves y a veces irreversibles. 8. La administracin de dosis nicas en das alternos (1,5 a 2 veces la dosis diaria) y en horario de la maana (los esteroides de accin prolongada no son adecuados para el esquema de dosificacin intermitente) disminuye la aparicin de efectos indeseables por lo que de-ben aplicarse estos esquemas tera-puticos siempre que sea posible. Las inflamaciones del segmento posterior se deben tratar por va sistmica. Se recomienda la administracin oral de 15 a 30 mg diarios de prednisona o su equivalente hasta lograr una mejora clnica del paciente y reducir las dosis hasta 7,5 a 10 mg diarios. Sin embargo, la administracin de 60 mg diarios de prednisona oral no es til para tratar la neuritis ptica, aunque un esquema teraputico con metilprednisolona administrada por la va intravenosa a una dosis de 250 mg cada 6 horas, durante 3 das continuando con 60 mg diarios de prednisona en dosis fraccionada y por 11 das, es eficaz. EFECTOS INDESEABLES Con el uso teraputico de los glu-cocorticoides se han observado 2 categoras esenciales de efectos txicos: los que resultan de la suspensin del frmaco y los causados por el uso continuado de dosis elevada:1,9 1. Insuficiencia suprarrenal aguda: ocurre como consecuencia de la suspensin brusca luego de una terapia prolongada. La supresin corticosuprarrenal puede producirse tambin con la aplicacin del medicamento en el saco conjuntival. 2. Seudotumor cerebral con papiledema: en el contexto de un cuadro de hipertensin intracraneal benigna. 3. Sndrome de Cushing: aparece especialmente en terapias con altas dosis y tratamientos prolongados (ms de 4 semanas). 4. Efecto inmunosupresor: tanto de la inmunidad celular como humoral, lo que predispone y favorece la aparicin de sepsis de todo tipo: bacteriana, por hongos y virus (adems estimulan la replicacin viral). 5. Disminuye la cicatrizacin: lo que se ha asociado a riesgo de hemorragias y perforaciones de lceras ppticas; tambin es un problema particularmente serio al nivel de la crnea ocular donde actan: disminuyendo la capacidad mitgena del epitelio, la proliferacin y activacin metablica de los fibroblastos y la angiognesis, lo que puede provocar el reblandecimiento y la destruccin corneal. Los glucocorticoides afectan los sistemas enzimticos de los fibroblastos que son los encargados de mantener el trofismo corneal a base de sintetizar colgeno y destruir el viejo (por medio de colagenasas); tras el uso de esteroides, los fibroblastos pueden llegar a sintetizar solamente colagenasas.

6. La lcera corneal puede aparecer con mayor frecuencia en aquellos tratamientos que se prolongan por ms de una semana. 7. Glaucoma cortisnico: glaucoma de ngulo abierto que aparece por el uso prolongado de glucocorticoides por va tpica o sistmica aunque es ms frecuente en la primera. Son particularmente susceptibles los pacientes glaucomatosos, sus familiares de primera lnea, los que reciben altas dosis y tratamiento prolongado. En la administracin local influyen adems las condiciones del epitelio corneal (presencia de dao o inflamacin) y el medicamento empleado (se recomienda el uso de clobetasona y fluorometalona pues aumentan en menor medida la presin intraocular que otros corticosteroides de uso tpico). Los pacientes que reciben glucocorticoides por va sistmica por un perodo mayor a 3 semanas deben ser supervisados por un oftalmlogo peridicamente; en muchos casos, a enfermos que re-ciben terapia esteroidea para aler-gia y colagenosis no se les realiza exmenes de presin intraocular, ni campo visual por sus mdicos de asistencia, por lo que en muchas ocasiones los daos no son detectados hasta que son graves e irreversibles. Se ha informado que el uso de dexametasona al 0,1 %: una gota 3 veces al da por 4 semanas provoca un aumento promedio de 10 mm Hg en aproximadamente el 30 % de los pacientes y de 16 mm Hg en el 5 %. El glaucoma constituye una contraindicacin absoluta para el uso de glucocortiroides. Cuando aparece en el transcurso de un tratamiento, por lo regular, la presin vuelve a la normalidad en cuanto se suspende, pero cualquier prdida visual que se origine es de carcter permanente. 8. Cataratas subcapsulares posteriores: son bilaterales, ms frecuentes con la administracin sistmica y aparecen con mayor frecuencia despus del ao de tratamiento con dosis por encima del umbral Cushing. Black et al en 1960 realizaron el primer estudio controlado sobre la accin cataratognica de los glucocorticoides. El 39 % de los pacientes que recibieron terapia prolongada con cortisona, prednisona o dexametasona para artritis reumatoidea desarrollaron cataratas subcapsulares. Una correlacin positiva se encontr entre formacin de cataratas, dosis y duracin de la terapia. No se observaron cataratas en pacientes que recibieron bajas dosis durante un ao o ms, o altas dosis en un tiempo menor a un ao. Se ha informado la aparicin de cataratas en el 20 % de los pacientes tratados durante un ao y 42 % entre 1 y 3 aos con un incremento hasta casi el 60 % despus de los 4 aos. En tratamientos con dosis menores de 10 mg diarios de prednisona se observa en el 11 % de los pacientes, en el 30 % de los que reciben de 10 a 15 mg y 80 % con dosis mayores de 15 mg. Los nios y los pacientes con artritis reumatoidea son especialmente susceptibles a esta complicain. Las cataratas inducidas por glucocorticoides pueden ser distinguidas clnicamente de las causadas por diabetes y trauma pero no de las provocadas por enfermedad intraocular y radiaciones ionizantes. 9. Otros efectos indeseables son: efecto diabetgeno, efecto cetablico, trastornos del metabolismo grueso, osteoporosis, alteraciones hemticas, hipertensin arterial, trastornos del equilibrio hidromineral, miopatas, fragilidad capilar, atrofia de la piel, trastornos del crecimiento y alteraciones psquicas. Conclusiones

El uso de glucocorticoides es til para suprimir padecimientos inflamatorios y alrgicos de los ojos pero la aplicacin sistmica y local puede agravar los procesos infecciosos, retardar la cicatrizacin y favorecer la aparicin de lceras corneales as como la predisposicin a glaucoma y cataratas subcapsulares. Existen medidas teraputicas para reducir los riesgos del uso de glucocorticoides como son: el ajuste de las dosis de forma individual para cada paciente, la retirada paulatina y gradual, la administracin matinal de dosis nica, en das alternos. El empleo tpico de un esteroide se har slo cuando sea indispensable y bajo supervisin de personal especia-lizado. SUMMARY: A bibliographical review of the pharmacology of the glucocorticoids of natural origin and their synthetic analogues is carried out, making emphasis on those esential aspects that may be interest from the opthalmological point of view. The adverse reactions resulting from the topical and sytemic use of these drugs, as well as a set of norms and principles for their utilization that allow to reduce their frequency of appearance are approached with special interest. Subject headings: GLUCOCORTICOIDS/pharmacology; GLUCOCORTICOIDS/therapeutic use; EYE DISEASES/drug therapy. Referencias bibliogrficas 1. Velazco A. Compendio de farmacologa aplicada y teraputica clnica. Barcelona: Sandoz 1992:410-8. 2. Hayne R. Hormona adrenocorticortrfica, esteroides corticosuprarrenales y sus anlogos sintticos, inhibidores de la sntesis y acciones de las hormonas corticosuprarrenales. En: Goodman y Gilman, eds. Las bases farmacolgicas de la terputica. 8. ed. Mxico, DF: Editorial Mdica Panamericana, 1991:1385-414. 3. Flores J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacologa humana. Navarra: EUNSA, 1991:711-24. 4. Schaffer A, Braun J, Renz U. Tratado de medicina interna: gua diagnstica y teraputica. Barcelona: Grass-Latios, 1994:573- -4. 5. Laporte JR, Costa J, Arnau JM. Gua farmacolgica para la asistencia primaria. 6. Ministerio de Sanidad y Consumo, 1987:91- -190. 7. Cmo evitar los daos oculares causados por corticosteroides de uso tpico [editorial]. Drug Ther Bull (ed esp) 1987;25(8): 14-7. 8. Laporte JR. Formulari terapeutic de L'Hospital General Vall d'Hebron. Barcelona: PG Boniquet, 1988:181-6. 9. Problemas que ocasiona la supresin de corticosteroides [editorial] Drug Ther bull (ed esp) 1987;25(19):7-10. 10. Potts AM. Toxic responses of the eye. En: Casarett and Doull's, eds. Toxicology. The basic science of poisons. 4. ed. New York: Pergamon, 1991: 521-62. Recibido: 25 de febrero de 1997. Aprobado: 8 de mayo de 1997.

Dr. Alfredo J Cspedes Valcrcel. Instituto Superior de Medicina Militar "Dr. Luis Daz Soto". Avenida Monumental, Habana del Este, CP 11700, Ciudad de La Habana, Cuba.
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